全省GMP認證現(xiàn)場檢查情況分析

1、全省gmp認證現(xiàn)場檢查情況分析浙江省藥品認證中心自從2003年5月份省級gmp認證開展止2005年5月30日， 省藥品認證中心共組織了 122個檢查組對218家企業(yè)共計422條制劑 生產(chǎn)線、334個原料藥品種進行了 gmp認證現(xiàn)場檢查。其中杭州43 家，溫州7家，寧波26家，臺州40家，衢州9家，麗水8家，金華31家, 紹興32家，嘉興8家，湖州11家，舟山3家。認證企業(yè)涉及已有劑型 通過認證的企業(yè)、首次申請認證的企業(yè)和期滿后復(fù)認證企業(yè)；大部分 企業(yè)是多劑型、多品種認證，小部分企業(yè)是單劑型或單品種認證；還 有一部分企業(yè)是在原已認證的生產(chǎn)車間內(nèi)增加新劑型或新品種?，F(xiàn)將 認證中發(fā)現(xiàn)的主要問題分析如

2、下：一、現(xiàn)場檢查缺陷項目統(tǒng)計情況統(tǒng)計218次現(xiàn)場檢查的企業(yè)情況，其中一次性通過企業(yè)210家, 一次通過率96%;限期整改企業(yè)7家；現(xiàn)場重新核實企業(yè)1家。合計 發(fā)現(xiàn)缺陷項目2716項，平均每家12. 5條缺陷項目。統(tǒng)計缺陷項目 出現(xiàn)頻率25次以上的項目如下：表一、缺陷項目出現(xiàn)的頻次統(tǒng)計表(共218個企業(yè))檢査條款條款內(nèi)容出現(xiàn)頻次占檢查企業(yè)的比率(%)6001驗證文件內(nèi)容是否完整17781.26501文件制定是否符合規(guī)定17379.47503質(zhì)管部對實驗室的管理職責15872.50701生產(chǎn)人員的規(guī)范培訓(xùn)和考核146676801批生產(chǎn)記錄的填寫及復(fù)核9141.77601供應(yīng)商的審查及評估8237.

3、62601倉儲條件及取樣是否符合要求6630.38401口檢記錄是否符合規(guī)定6027.53801物料的管理制度6027.53701生產(chǎn)和檢驗設(shè)備記錄與管理5625. 73501生產(chǎn)和檢驗設(shè)備校驗的相關(guān)問題5525.21602壓差裝置的安裝及讀數(shù)是否符合規(guī)定5424.87502質(zhì)管部的取樣和留樣職責5324.37510穩(wěn)定性考察4520.61504空氣凈化系統(tǒng)的維護保養(yǎng)及記錄4219.37009操作間及容器是否有狀態(tài)標志3817.46701物料平衡是否符合要求37175203潔凈工作服的清洗37174902設(shè)備清洗37174903容器清洗3616.51001廠房是否有防蟲及其他動物措施3616.

4、53601生產(chǎn)設(shè)備是否有明顯的狀態(tài)標志3315. 13401純化水是否有防污染措施3315. 18301企業(yè)是否按書而規(guī)程定期自檢3013.87301牛產(chǎn)完成后是否清場并完整記錄3013.80801生產(chǎn)環(huán)境是否整潔無污染及布局合理3013.87403是否適應(yīng)要求的檢驗場所、儀器和設(shè)備2611.91103潔凈區(qū)內(nèi)清潔工具使用及存放是否合理2611.90604藥品檢驗人員是否經(jīng)相應(yīng)培訓(xùn)2611.92701稱暈室或備料室是否符合要求2511.51801潔凈室內(nèi)水池及地漏的設(shè)置是否合理2511.5二、列為整改企業(yè)進行現(xiàn)場復(fù)查的嚴重缺陷出現(xiàn)情況1、激素類藥品與其它藥品共用空氣凈化系統(tǒng)未進行有效驗證。2、

5、工藝驗證未按制劑劑型和原料藥品種進行完整的驗證，工藝重大變更后未做重新驗證。3、個別產(chǎn)品未做成品全檢就出廠。4、藥品說明書未經(jīng)批準就任意更改。5、精神藥品未按規(guī)定驗收、儲存、保管。6、個別企業(yè)人員素質(zhì)差，gmp意識差，質(zhì)量管理系統(tǒng)未完全建 立，管理較混亂。%1. 高頻一般缺陷項目情況分析以下是高頻出現(xiàn)的缺陷項目，一定程度上反映了企業(yè)普遍存在的 一些主要問題：（一）驗證文件的完整性6001項是出現(xiàn)頻次最高的缺陷項目。81. 2%的企業(yè)有這項缺陷。 這說明驗證是企業(yè)最大的一個薄弱環(huán)節(jié)。驗證是一項系統(tǒng)工程，需要 各部門的專家通力合作才能完成。從檢查員的缺陷項目記錄表所反映 的事例分析，目前企業(yè)驗證存

6、在的主要問題如下：1、無專職驗證機構(gòu)，組織管理不到位，日常的驗證管理工作無 專人負責；2、無驗證主計劃，驗證管理缺少系統(tǒng)性和計劃性；3、驗證文件不完整：驗證文件無系統(tǒng)的編號，追溯性差；驗證 方案、記錄和報告沒有作為一個整體進行歸檔；原始記錄和原始資料 未以文件形式歸檔；驗證數(shù)據(jù)沒有進行匯總評介；無偏差漏項記錄與 調(diào)查；無再驗證的規(guī)定；無驗證相關(guān)人員的培訓(xùn)記錄。4、驗證內(nèi)容不夠完整：如空氣凈化系統(tǒng)驗證無企業(yè)詳細的環(huán)境 監(jiān)控記錄，沒有確定合適的警戒限和行動限，無詳細的空調(diào)系統(tǒng)pid 圖；高效過濾器沒有檢漏，初中效過濾器的初阻尼未確認;工藝用水系 統(tǒng)驗證無材質(zhì)報告，無系統(tǒng)pid圖和取樣點圖；無貯槽、

7、分配管道的 清洗消毒驗證，對各功能段的性能確認不完整；生產(chǎn)工藝改變時未及 時進行評價和再驗證，中藥制劑對前處理及提取工序未做驗證，原料 藥未對所有認證品種做驗證；設(shè)備清洗驗證未對所有品種進行分析評 價，新增品種未做驗證和評價，殘留量標準確定不合理，檢測方法的 選擇不合理，檢測方法未經(jīng)驗證，回收率試驗未做。（二）文件的可操作性6501項出現(xiàn)頻次達173次，79. 4%的企業(yè)有這項缺陷。文件的 質(zhì)量反映一個企業(yè)的管理水平，目前國內(nèi)企業(yè)的gmp水平尚在一個初 級階段，因此文件方面的缺陷較多。從檢查員的缺陷項目記錄表所反 映的事例分析，目前企業(yè)存在的主要問題如下：文件可操作性較差，流程描述與實際不符，

8、缺乏異常情況下處理 流程。文件制定前沒有事先充分征求管理人員和使用者意見。文件發(fā)放控制體系不嚴密，隨意變更，未定期進行文件修訂，文 檔管理混亂，缺乏有效的培訓(xùn)，文件管理未納入自檢主要內(nèi)容。（三）質(zhì)量部對實驗室的管理7503項出現(xiàn)頻次達158次,72.5%的企業(yè)有這項缺陷。qc實驗室 管理是認證企業(yè)的一個主要薄弱環(huán)節(jié)，從檢查員的缺陷項目記錄表所 反映的事例分析，目前企業(yè)存在的主要問題如下：k產(chǎn)品的內(nèi)控質(zhì)量標準問題未在關(guān)鍵項目、易降解的項目的指標上與國家標準拉開適當?shù)牟?距（含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、熔點、水分等）。國家標準是最低標 準，是藥品在整個有效期內(nèi)所必須符合的標準。而內(nèi)控質(zhì)量標準是針 對近

9、期剛生產(chǎn)的產(chǎn)品的，所以為了確保產(chǎn)品在整個有效期內(nèi)符合國家 標準，內(nèi)控質(zhì)量標準應(yīng)高于國家標準。國家標準未能控制的項目（如在生產(chǎn)工藝中所用的一、二類有機 溶劑），在內(nèi)控標準中未給予增定。已頒布的國家標準往往是在數(shù)家 上報的各自的試行標準的基礎(chǔ)上綜合制定的標準，由于不同的廠家的 產(chǎn)品工藝不同，各自使用的有機溶劑不同，故在國家標準中往往無法 統(tǒng)一殘留有機溶劑的測定種類，而暫不定入。但若在工藝中使用到一、 二類有機溶劑，則必須在內(nèi)控標準中給予控制。2、檢驗的原始記錄問題檢驗記錄中缺重要的實驗儀器、環(huán)境、相關(guān)試劑等條件。如缺儀 器名稱和編號、儀器的主要參數(shù)，對照品的批號、含量和來源，滴定 液的名稱和濃度及

10、校正值；實驗時間、溫濕度等。缺重要的原始圖譜和儀器打印的原始數(shù)據(jù)。記錄不規(guī)范，數(shù)據(jù)不原始。如缺應(yīng)有的恒重數(shù)據(jù)、空白數(shù)據(jù)；關(guān) 鍵數(shù)據(jù)的涂改未蓋校正章；記錄照抄標準，實驗操作和實驗的現(xiàn)象未 進行記錄描述等。計算公式和實驗數(shù)據(jù)的處理有誤。如未進行校正值的校正、稀釋 倍數(shù)未帶入公式；對兩分平行操作的數(shù)據(jù)取其平均值進行計算，忽略 了平行誤差；數(shù)據(jù)的修約不符合規(guī)定等。3、實驗室設(shè)備、儀器、試液、標準滴定液、對照品、毒劇品、 菌種、培養(yǎng)基的管理問題個別企業(yè)所用的儀器設(shè)備與主要產(chǎn)品檢驗測試工作不匹配。如： 藥品的定量測定中稱取樣品量小于30mg時，未使用十萬分之一的天 平；hplc的測定方法中要控制柱溫的無柱

11、溫箱；在400nm波長前測 定吸收值或200nm- 400nm波長處掃描測定樣品，缺紫外一一可見光 分光光度計；hplc檢驗中用到示差、熒光檢測法時缺相應(yīng)的檢測器; 采用氧瓶燃燒法時缺正規(guī)的石英y白金絲氧瓶燃燒瓶；檢測灼熾殘渣 時缺鉗金堆埸。必須進行自校的儀器未進行自校測試。如紫外分光光度法的吸收 度的準確度的校正、溶出儀水楊酸校正片的校驗、ph計標準緩沖液 的校對。未能理解設(shè)備、儀器的計量校驗的用途和目的。進行儀器分 析測定時，未進行校正值的校正，如熔點測定時未將測定結(jié)果進行對 所用的溫度計校正值的校正。試液標簽不規(guī)范。如按藥典配制的試液，名稱未采用藥典所規(guī)定 的名稱；溶液劑與固體劑名稱混亂

12、；溶液劑不按藥典配制時未能在名 稱上標明濃度；試液標簽上的名稱與瓶內(nèi)的溶液不符。裝試液的容器不符合規(guī)定。如堿性溶液未放置于聚氟乙烯的瓶 內(nèi)，或內(nèi)壁涂蠟使用橡皮塞的玻瓶；避光保存的試液應(yīng)置于棕色瓶或 外部包黑紙的玻瓶內(nèi)；不能用塑料瓶裝用有機試劑配制的溶液等。試 液容器的密封性差如使用廣口瓶、不密封的非磨口塞瓶等。按藥典的要求需臨用新配制的試液未及時配制。臨用新配是指當 天使用當天配制。臨用新配的常用試液有：二氨基奈試液、甲醛硫酸 試液、亞鐵氟化鉀試液、亞硫酸氫鈉試液、亞硫酸鈉試液、亞硝基鐵 氧化鈉試液、品紅亞硫酸試液、鐵氧化鉀試液、氫氧化鎖試液、氟化 鈉試液、酒石酸氫鈉試液、硫化鈉試液、硫酸亞鐵

13、試液、氯試液、碘 化鉀試液、澳化氤試液、氯化亞錫試液、堿性三硝基苯酚試液、軟酸 試液、淀粉試液。試液的配制有誤。如氫氧化鈉試液系列均未用煮沸后冷卻的蒸錮 水配制，醇制氫氧化鉀試液未用無醛醇配制，配制高氯酸標準滴定液 未使用藥典規(guī)定的無水乙酸。試劑、試液的儲藏條件不當。如檢查重金屬的硫代乙酰胺試液未 置于冰箱中保存；澳液未水封液面；強酸、強氧化液體試劑無合適的 防護、保護措施，如放置在有沙土保護、可相應(yīng)固定的器具內(nèi)，并置 于試劑架底層。標化用基準試劑的處理不當。如標化前未進行干燥恒重；或干燥 恒重的方法有誤。如硫酸、鹽酸的標準滴定液使用的無水碳酸鈉，藥 典規(guī)定在2 7 0 - 3 0 0

14、76;c干燥恒重，卻使用了最高允許溫度為2 5 0的烘箱。標準滴定液標化操作不正確。如硫代硫酸鈉標準滴定液的儲備液 貯存時間不到就進行標化；edta標準滴定液標化中使用的氧化鋅未 經(jīng)800°c灼熾失重至恒重。標準滴定液儲藏不正確。如未放置于涼.暗處；容器的密封性差, 未使用小口徑的棕色磨口瓶，特別是一些易揮發(fā)的溶液，如碘、鹽酸、 澳、等標準滴定液；未按藥典要求對一些應(yīng)有防潮防二氧化碳的標準 滴定液進行防護，如高氯酸標準滴定液的防潮裝置、氫氧化鈉標準滴 定液的防二氧化碳的裝置。對照品未按說明書要求儲藏，菌種的傳代不正確。培養(yǎng)基的儲藏 條件不符合要求。4、穩(wěn)定性考察中的問題穩(wěn)定性考察留樣

15、數(shù)量不足；穩(wěn)定性考察的環(huán)境條件不符合要求； 穩(wěn)定性考察的項目不足，未按藥典的穩(wěn)定性指導(dǎo)原則進行。（四）人員培訓(xùn)0701項出現(xiàn)頻次達146次。67%的企業(yè)有這項缺陷。人員培訓(xùn)不 到位是企業(yè)實施gmp較差的一個主要原因。尤其是中高級管理人員的 gmp意識直接關(guān)系著企業(yè)的gmp實施水平。目前，很多企業(yè)的gmp培 訓(xùn)尚停留在形式上，沒有真正達到培訓(xùn)的目的。主要問題有：專業(yè)或 gmp培訓(xùn)不到位；培訓(xùn)檔案中查不到相應(yīng)文件的編號；培訓(xùn)沒有針對 性。（五）批生產(chǎn)記錄的填寫和復(fù)核6801項出現(xiàn)頻次達91次。41.7%的企業(yè)有這項缺陷。批生產(chǎn)記 錄是最重要的記錄文件。造成這項缺陷的原因主要是記錄的設(shè)計不夠 合理，

16、記錄人員的培訓(xùn)不到位。好的批生產(chǎn)記錄意味著好的生產(chǎn)管理 水平和良好的可追溯性。記錄必須完整、及時和正確。（六）供應(yīng)商的審計7601項出現(xiàn)頻次達82次。37. 6%的企業(yè)有這項缺陷。目前，企 業(yè)對供應(yīng)商的審計尚處于初級階段。有些企業(yè)對供應(yīng)商的審計只有簡 單的資質(zhì)審查，根本沒有質(zhì)量體系的考核。（七）倉庫條件2601項出現(xiàn)頻次達66次。30. 3%的企業(yè)有這項缺陷。倉庫主要 問題是溫濕度的控制和監(jiān)測不符合要求。特殊性質(zhì)的物料的貯存管理 不符合規(guī)定。（八）自檢記錄8401項出現(xiàn)頻次達60次。27.5%的企業(yè)有這項缺陷。自檢是自我 完善和提高的過程。目前企業(yè)的自檢工作大多還只是一種形式，沒有 真正達到自檢的目的。%1. 建議gmp認證檢查只是監(jiān)督檢查的一種形式，為了保證藥品的安全性 和有效性，關(guān)鍵是建立和完善日常監(jiān)督管理體制。各級藥監(jiān)部門要高 度重視認證企業(yè)的跟蹤檢查。企業(yè)（或車間）第一次認證時，主要著 眼于硬件改造，由于生產(chǎn)時間不長，現(xiàn)場檢查時暴露的問題不明顯