抗癲癇藥物的合理聯(lián)合應(yīng)用

1、編輯課件1抗癲癇藥物的合理聯(lián)合應(yīng)用抗癲癇藥物的合理聯(lián)合應(yīng)用編輯課件2早期的多藥合用 理論基礎(chǔ)：直覺性的理念小量的兩種藥物會比大 劑量的一種藥物更有效且毒性更低 實(shí)際情況：當(dāng)時(shí)的所有AEDs都有相當(dāng)大的CNS毒性作用；沒有針對不同發(fā)作類型的選藥標(biāo)準(zhǔn)；沒有個(gè)體化的最佳劑量 方法：多藥合用或多種藥物特定劑量的組合 ：編輯課件3多藥合用的問題 長期毒性作用的疊加 不良的藥物相互作用 難以評估單藥的藥效 沒有證據(jù)表明多藥效果優(yōu)于單藥編輯課件4單藥治療的優(yōu)點(diǎn)u血藥濃度監(jiān)測的臨床應(yīng)用血藥濃度監(jiān)測的臨床應(yīng)用u大部分新診斷患者可通過單藥完全控制發(fā)作大部分新診斷患者可通過單藥完全控制發(fā)作u藥物不良反應(yīng)減少藥物不良

2、反應(yīng)減少 u沒有藥物間不良的相互作用沒有藥物間不良的相互作用u病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)減輕病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)減輕u在血藥濃度監(jiān)測下部分慢性癲癇患者的多藥在血藥濃度監(jiān)測下部分慢性癲癇患者的多藥治療轉(zhuǎn)為單藥后發(fā)作控制，智能改善治療轉(zhuǎn)為單藥后發(fā)作控制，智能改善編輯課件5所有癲癇病人均單藥治療？u 40%-60% 40%-60%新診斷患者第一種新診斷患者第一種AEDsAEDs有效有效u 13% 13%的患者用第二種藥物后不再發(fā)作的患者用第二種藥物后不再發(fā)作u 2%-3% 2%-3%的患者用第三種單藥后不再發(fā)作的患者用第三種單藥后不再發(fā)作u 20%-40% 20%-40%的患者經(jīng)三種單藥治療仍不能控制的患者經(jīng)三種單藥治療

3、仍不能控制編輯課件6聯(lián)合治療實(shí)踐的可行性 A藥治療 A+B藥治療新診斷患者 發(fā)作不能控制 B+A治療 重新發(fā)作 不再發(fā)作（A+B治療） 減去A藥 發(fā)作控制 不再發(fā)作（繼續(xù)B藥治療） 編輯課件7DPH與CBZ治療新診斷伴或不伴繼發(fā)性全身發(fā)作的部分性癲癇的觀察 DPH (100) (100) CBZ ( (100 )100 ) 第一年 無發(fā)作無發(fā)作46 仍發(fā)作仍發(fā)作34 34 仍發(fā)作仍發(fā)作33 33 無發(fā)作無發(fā)作4747 33 33 3434 第二年 無發(fā)作無發(fā)作15 15 仍發(fā)作仍發(fā)作18 18 仍發(fā)作仍發(fā)作18 18 無發(fā)作無發(fā)作1616 DPH+CBZ 36DPH+CBZ 36 第三年 無發(fā)

4、作無發(fā)作8 8 仍發(fā)作仍發(fā)作28 28 編輯課件8新型AEDs的優(yōu)勢新型AEDs添加治療使部分難治性癲癇發(fā)作控制u較傳統(tǒng)AEDs不良反應(yīng)少，耐受性更好u較少的藥物相互作用u抗癇譜廣u新的作用機(jī)制u為合理的聯(lián)合應(yīng)用提供了藥理學(xué)基礎(chǔ)和實(shí)踐的可行性編輯課件9聯(lián)合治療需要思考的問題u理想的結(jié)果理想的結(jié)果療效療效 單藥，毒性單藥，毒性單藥單藥u協(xié)同作用的可能性：不同作用機(jī)制的聯(lián)合作用協(xié)同作用的可能性：不同作用機(jī)制的聯(lián)合作用 避免不良藥代動力學(xué)相互作用避免不良藥代動力學(xué)相互作用 避免劑量相關(guān)的毒性反應(yīng)避免劑量相關(guān)的毒性反應(yīng) 避免特異質(zhì)反應(yīng)及長期不良反應(yīng)避免特異質(zhì)反應(yīng)及長期不良反應(yīng)編輯課件10劑量相關(guān)不良反

5、應(yīng) 與藥物負(fù)荷相關(guān)uDerkersDerkers等人認(rèn)為多藥治療的療效和毒性總是與藥等人認(rèn)為多藥治療的療效和毒性總是與藥物的負(fù)荷更相關(guān)，而與藥物的數(shù)目無關(guān)物的負(fù)荷更相關(guān)，而與藥物的數(shù)目無關(guān)u藥物負(fù)荷藥物負(fù)荷處方用量和固定用量的比率處方用量和固定用量的比率u固定用量由固定用量由WHOWHO藥物小組規(guī)定，指對成人適應(yīng)癥的藥物小組規(guī)定，指對成人適應(yīng)癥的每天平均用量：每天平均用量： CBZ-1000mg/d VPA-1500mg/d CBZ-1000mg/d VPA-1500mg/d 某患者每日服用某患者每日服用CBZ 600mg,CBZ 600mg,其其CBZCBZ藥物負(fù)荷為藥物負(fù)荷為0.60.6

6、編輯課件11聯(lián)合用藥時(shí)的藥物負(fù)荷u 成人成人CBZCBZ單藥治療（單藥治療（400mg/d400mg/d）藥物負(fù)荷）藥物負(fù)荷=0.4=0.4u成人口服成人口服CBZ 200mg/dCBZ 200mg/d（藥物負(fù)荷（藥物負(fù)荷=0.2=0.2）+VPA VPA 300mg/d(300mg/d(藥物負(fù)荷藥物負(fù)荷=0.2) =0.2) 藥物總負(fù)荷藥物總負(fù)荷=0.4=0.4uAEDsAEDs藥物負(fù)荷相等時(shí)單藥治療與聯(lián)合用藥的毒性藥物負(fù)荷相等時(shí)單藥治療與聯(lián)合用藥的毒性作用無差異作用無差異編輯課件12聯(lián)合用藥時(shí)AEDsAEDs的特異質(zhì)反應(yīng)及長期不良反應(yīng)的特異質(zhì)反應(yīng)及長期不良反應(yīng) AEDs AEDs 的特異質(zhì)

7、反應(yīng)及長期不良反應(yīng)與藥物負(fù)荷無關(guān)的特異質(zhì)反應(yīng)及長期不良反應(yīng)與藥物負(fù)荷無關(guān) LTG + VPA LTG + VPA 皮疹發(fā)生率皮疹發(fā)生率 VPA + LTG VPA + LTG 胎兒畸形率單用胎兒畸形率單用LTGLTG編輯課件13AEDs之間不良相互作用u傳統(tǒng)的傳統(tǒng)的AEDsAEDs之間以及與其它藥物合用時(shí)通過肝臟之間以及與其它藥物合用時(shí)通過肝臟P P450450酶發(fā)酶發(fā)生相互作用生相互作用uPB PBM DPH CBZ PB PBM DPH CBZ 誘導(dǎo)誘導(dǎo)P P450450加速藥物的代謝加速藥物的代謝uVPAVPA肝酶抑制作用，減慢其它肝酶抑制作用，減慢其它AEDsAEDs的清除（的清除（P

8、B LTGPB LTG）u新型新型AEDsAEDs很少影響肝酶活性很少影響肝酶活性uGBP PGB GBP PGB 在尿中原形排出，沒有藥物相互作用在尿中原形排出，沒有藥物相互作用uLEVLEV可被酶誘導(dǎo)藥物輕度降低血濃度可被酶誘導(dǎo)藥物輕度降低血濃度uOXCOXC可降低可降低LTG TPM LEVLTG TPM LEV血濃度，提高血濃度，提高DPHDPH的血濃度的血濃度uTPMTPM輕度抑制輕度抑制DPHDPH代謝，使代謝，使DPHDPH血濃度升高血濃度升高編輯課件14什么時(shí)候開始聯(lián)合治療治療開始治療開始一種單藥失敗后一種單藥失敗后一種以上單藥失敗后一種以上單藥失敗后編輯課件15開始治療即聯(lián)合

9、用藥uDeckerDecker等人隨機(jī)選取等人隨機(jī)選取130130例未治療的成人部分性發(fā)例未治療的成人部分性發(fā)作患者，采用雙盲方式分成兩組作患者，采用雙盲方式分成兩組u一組一組CBZCBZ單藥治療單藥治療400mg/d400mg/d，藥物負(fù)荷，藥物負(fù)荷=0.4=0.4u另一組另一組 CBZ 200mg/d CBZ 200mg/d（藥物負(fù)荷（藥物負(fù)荷=0.2=0.2）+ +VPA VPA 300mg/d(300mg/d(藥物負(fù)荷藥物負(fù)荷=0.2) =0.2) 總藥物負(fù)荷總藥物負(fù)荷=0.4=0.4u觀察觀察1212個(gè)月個(gè)月編輯課件16結(jié)果u療效方面無明顯差異療效方面無明顯差異u神經(jīng)毒性、神經(jīng)毒性、

10、 神經(jīng)心理評價(jià)神經(jīng)心理評價(jià) 、全身毒性無差異、全身毒性無差異u因不良反應(yīng)退出者聯(lián)合治療組更少（因不良反應(yīng)退出者聯(lián)合治療組更少（14%VS22%14%VS22%）u該結(jié)果似乎提示以藥物負(fù)荷為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療可該結(jié)果似乎提示以藥物負(fù)荷為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療可降低降低AEDsAEDs劑量相關(guān)的副作用劑量相關(guān)的副作用編輯課件17一種單藥治療失敗后的聯(lián)合治療u約約50%50%左右的新診斷癲癇患者單藥治療后發(fā)作左右的新診斷癲癇患者單藥治療后發(fā)作不能控制不能控制u單藥治療失敗后單藥治療失敗后23%-67%23%-67%的醫(yī)生轉(zhuǎn)為多藥治療的醫(yī)生轉(zhuǎn)為多藥治療u在美國對在美國對4343位癲癇專家的調(diào)查結(jié)果，在第一種位癲癇

11、專家的調(diào)查結(jié)果，在第一種單藥治療失敗后單藥治療失敗后 對特發(fā)性全面性癲癇對特發(fā)性全面性癲癇100%100%的醫(yī)生選擇第二種單藥治的醫(yī)生選擇第二種單藥治療療 對癥狀性部分性癲癇對癥狀性部分性癲癇98%98%的醫(yī)生選擇第二種單藥治療的醫(yī)生選擇第二種單藥治療編輯課件18一種藥物失敗后聯(lián)合治療一種藥物失敗后聯(lián)合治療 為了解決單藥治療失敗后是聯(lián)合治療還是單藥治療為了解決單藥治療失敗后是聯(lián)合治療還是單藥治療的問題，的問題，BeghiBeghi等人對等人對157157例部分性發(fā)作伴或不伴例部分性發(fā)作伴或不伴繼發(fā)全面性發(fā)作的病人進(jìn)行了一項(xiàng)繼發(fā)全面性發(fā)作的病人進(jìn)行了一項(xiàng)1212個(gè)月、多中個(gè)月、多中心、隨機(jī)對照研

12、究。心、隨機(jī)對照研究。 結(jié)果兩組結(jié)果兩組1212月的保留率月的保留率 ：添加：添加31% VS 31% VS 替換替換38%38% 無發(fā)作率無發(fā)作率 ：添加：添加16% VS 16% VS 替換替換14%14% 不良反應(yīng)發(fā)生率及因此而退出率不良反應(yīng)發(fā)生率及因此而退出率: :添加添加37%37%和和6%6% 替換替換51%51%和和11%11%編輯課件19一種藥治療失敗后聯(lián)合用藥一種藥治療失敗后聯(lián)合用藥 在在GlasgowGlasgow數(shù)據(jù)庫里有一種沒有顯著意義的趨勢數(shù)據(jù)庫里有一種沒有顯著意義的趨勢，即第一種，即第一種AEDAED治療失敗后，添加治療比換用另治療失敗后，添加治療比換用另一種單藥更

13、好一種單藥更好 無發(fā)作比率：添加無發(fā)作比率：添加26% 26% 替換替換17%17% 嚴(yán)重不良反應(yīng)：添加嚴(yán)重不良反應(yīng)：添加12% 12% 替換替換26%26% 編輯課件20兩種單藥治療失敗后聯(lián)合用藥兩種單藥治療失敗后聯(lián)合用藥u兩種單藥治療失敗后采用第三種單藥治療成功率兩種單藥治療失敗后采用第三種單藥治療成功率在在1%-3%1%-3%u50% 50% 的英國癲癇專家在第二種單藥治療失敗后的英國癲癇專家在第二種單藥治療失敗后采用第三種單藥治療。采用第三種單藥治療。編輯課件21哪些藥物聯(lián)合更好? 目前可用于部分性發(fā)作的目前可用于部分性發(fā)作的AEDsAEDs至少至少1515種，理論上種，理論上有有10

14、5105個(gè)兩種個(gè)兩種AEDsAEDs聯(lián)合的可能性聯(lián)合的可能性 目前已有大量的兩種藥物聯(lián)合治療的動物試驗(yàn)?zāi)壳耙延写罅康膬煞N藥物聯(lián)合治療的動物試驗(yàn) 病人身上的兩種藥物聯(lián)合的對照試驗(yàn)資料缺乏病人身上的兩種藥物聯(lián)合的對照試驗(yàn)資料缺乏編輯課件22LTG與VPA聯(lián)合是較好的選擇 有隨機(jī)的對照研究資料表明有隨機(jī)的對照研究資料表明VPAVPA與與LTGLTG在治療部在治療部分繼發(fā)全面性發(fā)作方面有協(xié)同作用分繼發(fā)全面性發(fā)作方面有協(xié)同作用 BrodieBrodie和和YuenYuen觀察觀察345345名服用單藥（名服用單藥（VPA DPH VPA DPH CBZCBZ）治療無效加服）治療無效加服LTGLTG的病人

15、的病人 盡管盡管LTGLTG的血藥濃度相同，但原服用的血藥濃度相同，但原服用VPAVPA組的病組的病人添加治療的療效明顯高于人添加治療的療效明顯高于DPHDPH及及CBZCBZ組組 Pisani Pisani 等對等對2020例先后添加例先后添加VPAVPA及及LTGLTG療效不佳的療效不佳的1313人，給予人，給予VPA LTGVPA LTG聯(lián)合治療，盡管藥物劑量和聯(lián)合治療，盡管藥物劑量和血藥濃度較單藥治療時(shí)低，但仍有血藥濃度較單藥治療時(shí)低，但仍有4 4人發(fā)作減少人發(fā)作減少60%60%編輯課件23根據(jù)AEDs作用機(jī)理的聯(lián)合不同作用機(jī)制的互補(bǔ)不同作用機(jī)制的互補(bǔ) u 作用于離子通道的藥物作用于離

16、子通道的藥物+ +作用于神經(jīng)遞質(zhì)的藥物作用于神經(jīng)遞質(zhì)的藥物 LTG+VPA DPH+PBLTG+VPA DPH+PBu LEVLEV與所有與所有AEDsAEDs聯(lián)合聯(lián)合編輯課件24對于一種以上發(fā)作類型時(shí) 選擇廣譜選擇廣譜AEDsAEDs（VPA LTG LEV TPMVPA LTG LEV TPM）聯(lián)合）聯(lián)合較窄譜較窄譜AEDsAEDs（OXC PGBOXC PGB等等）合適）合適 當(dāng)已服用一種酶誘導(dǎo)作用的當(dāng)已服用一種酶誘導(dǎo)作用的AEDsAEDs(CBZ DPH (CBZ DPH PBPB) )時(shí)，添加受其影響小的藥物（時(shí)，添加受其影響小的藥物（TPM LEV TPM LEV PGBPGB等等

17、）編輯課件25避免藥代動力學(xué)相互影響的藥物聯(lián)合 PB+VPAPB+VPA CBZ+LTGCBZ+LTG 避免作用機(jī)理相同的藥物聯(lián)合避免作用機(jī)理相同的藥物聯(lián)合 CBZ/OXC +LTG CBZ/OXC +LTG 可增加中樞神經(jīng)毒性，因同作用可增加中樞神經(jīng)毒性，因同作用于電壓依賴性于電壓依賴性NaNa+ +通道通道編輯課件26兩種藥物聯(lián)合治療無效時(shí)兩種藥物聯(lián)合治療無效時(shí) 可嘗試添加小劑量具有不同藥理作用的第三種藥可嘗試添加小劑量具有不同藥理作用的第三種藥或適量減少前兩種或適量減少前兩種AEDsAEDs的負(fù)荷再加第三種的負(fù)荷再加第三種AEDsAEDs。 三線藥物（硫加賓三線藥物（硫加賓 氯巴占氯巴占

18、 乙酰唑胺）可試用乙酰唑胺）可試用 吡拉西坦用于添加治療難治性肌陣攣癲癇。吡拉西坦用于添加治療難治性肌陣攣癲癇。編輯課件27根據(jù)AEDs作用機(jī)理聯(lián)合用藥存在的問題 雖然目前的研究資料表明根據(jù)雖然目前的研究資料表明根據(jù)AEDsAEDs作用機(jī)理選擇作用機(jī)理選擇兩種兩種AEDsAEDs的聯(lián)合是有益的，且根據(jù)的聯(lián)合是有益的，且根據(jù)AEDsAEDs的作用機(jī)的作用機(jī)制將制將AEDsAEDs分類也很容易，但仍有許多問題有待解分類也很容易，但仍有許多問題有待解決。決。u目前對癲癇發(fā)生和傳播的機(jī)制還有待進(jìn)一步了解目前對癲癇發(fā)生和傳播的機(jī)制還有待進(jìn)一步了解uAEDsAEDs在人體如何調(diào)整上述病理生理過程也不十分在

19、人體如何調(diào)整上述病理生理過程也不十分清楚清楚u某些某些AEDsAEDs還存在某些未被人們認(rèn)識的作用機(jī)制還存在某些未被人們認(rèn)識的作用機(jī)制編輯課件28AEDs應(yīng)用的總體策略u藥物治療的總體目標(biāo)是既要控制發(fā)作，又沒有不藥物治療的總體目標(biāo)是既要控制發(fā)作，又沒有不能忍受的不良反應(yīng)及長期用藥的后遺癥能忍受的不良反應(yīng)及長期用藥的后遺癥u理想的理想的AEDsAEDs既要符合發(fā)作類型，又要符合癲癇綜既要符合發(fā)作類型，又要符合癲癇綜合癥以及患者的年齡、性別、體重、精神病史、合癥以及患者的年齡、性別、體重、精神病史、并存疾病、相伴的藥物治療和生活習(xí)慣并存疾病、相伴的藥物治療和生活習(xí)慣u如果藥物有很好的耐受性，為了完

20、全控制發(fā)作，如果藥物有很好的耐受性，為了完全控制發(fā)作，可以增加到最大耐受劑量可以增加到最大耐受劑量u如果發(fā)作不能控制，有效范圍內(nèi)最低劑量即產(chǎn)生如果發(fā)作不能控制，有效范圍內(nèi)最低劑量即產(chǎn)生明顯的副作用或發(fā)生特異質(zhì)反應(yīng)，可考慮換藥明顯的副作用或發(fā)生特異質(zhì)反應(yīng)，可考慮換藥編輯課件29AEDs應(yīng)用的總體策略 如果發(fā)作不能達(dá)到完全控制，可以添加另一種藥如果發(fā)作不能達(dá)到完全控制，可以添加另一種藥物治療物治療 添加治療后發(fā)作完全控制，沒有明顯的不良反應(yīng)添加治療后發(fā)作完全控制，沒有明顯的不良反應(yīng)，可以聯(lián)合治療，可以聯(lián)合治療 兩種兩種AEDsAEDs單藥治療失敗后，可以考慮聯(lián)合用藥，單藥治療失敗后，可以考慮聯(lián)合用

21、藥，因?yàn)榈谌N單藥治療的成功率很小因?yàn)榈谌N單藥治療的成功率很小編輯課件30AEDs應(yīng)用的總體策略 在開始治療前有頻繁的發(fā)作，可能提示腦內(nèi)存在在開始治療前有頻繁的發(fā)作，可能提示腦內(nèi)存在病理灶，如皮質(zhì)發(fā)育不良或海馬萎縮病理灶，如皮質(zhì)發(fā)育不良或海馬萎縮 在兩種在兩種AEDsAEDs 單藥治療或單藥治療后聯(lián)合用藥發(fā)作單藥治療或單藥治療后聯(lián)合用藥發(fā)作仍不能控制時(shí)，應(yīng)及早考慮外科手術(shù)治療，尤其仍不能控制時(shí)，應(yīng)及早考慮外科手術(shù)治療，尤其是有大腦結(jié)構(gòu)異常的患者（如顳葉內(nèi)側(cè)硬化）手是有大腦結(jié)構(gòu)異常的患者（如顳葉內(nèi)側(cè)硬化）手術(shù)是有效的術(shù)是有效的編輯課件31早期開展聯(lián)合治療早期開展聯(lián)合治療u 有一些因素可能提示這

22、些病人很可能預(yù)后有一些因素可能提示這些病人很可能預(yù)后很差成為難治性癲癇，因此早期即可開始很差成為難治性癲癇，因此早期即可開始聯(lián)合治療聯(lián)合治療u 提示預(yù)后很差的因素包括：特殊的癲癇綜提示預(yù)后很差的因素包括：特殊的癲癇綜合癥、有病理改變、發(fā)作頻繁、同時(shí)存在合癥、有病理改變、發(fā)作頻繁、同時(shí)存在精神疾病、以前有精神疾病、以前有FCFC史、有癲癇家族史等史、有癲癇家族史等編輯課件32利必通利必通 ( (拉莫三嗪）拉莫三嗪）與皮疹與皮疹編輯課件33目錄目錄 拉莫三嗪相關(guān)皮疹概述拉莫三嗪相關(guān)皮疹概述 皮疹的發(fā)生率皮疹的發(fā)生率 引發(fā)皮疹的危險(xiǎn)因素引發(fā)皮疹的危險(xiǎn)因素 皮疹的處理皮疹的處理編輯課件34拉莫三嗪相關(guān)

23、皮疹拉莫三嗪相關(guān)皮疹 皮疹是拉莫三嗪停藥的最常見原因之一，也是最需要關(guān)注的不良事件 拉莫三嗪引發(fā)的皮疹沒有獨(dú)特的形態(tài)，皮疹通常表現(xiàn)為斑丘疹 皮疹通常在開始拉莫三嗪治療8周內(nèi)發(fā)生，停藥后緩解。大多數(shù)皮疹是輕微的和自限性的。但是，曾罕見嚴(yán)重的、潛在威脅生命的皮疹，包括Stevens-Jonhson綜合癥（SJS）和毒性上皮壞死溶解（TEN）的報(bào)道。盡管停藥后大部分病人可以恢復(fù)，但一些患者經(jīng)歷了不可逆性瘢痕 拉莫三嗪相關(guān)皮疹機(jī)制目前尚不明確 皮疹亦可是高敏綜合征（HSS）的臨床癥狀之一利必通產(chǎn)品說明書編輯課件35SJS與與TEN Stevens Johnson綜合征（SJS） 死亡率5% 皮損總面積

24、占體表面積10% 皮損較少融合性或脫離性 中毒性表皮壞死松解癥（TEN） 死亡率估計(jì)為30% 典型癥狀：總脫離率占體表面積30% 大面積的壞死表皮Roujeau JC, et al. New Engl J Med 1995;333:1600-1607編輯課件36 絕大多數(shù)拉莫三嗪相關(guān)皮疹發(fā)生在開始用藥后2-8周 德國不良反應(yīng)注冊機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)顯示，在新服用抗癲癇藥物患者中，90%以上SJS和TEN病例發(fā)生在初始用藥后63天內(nèi) 個(gè)別皮疹病例報(bào)道發(fā)生在延長時(shí)期（如6個(gè)月） 治療時(shí)間長短不能預(yù)測初次皮疹發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)拉莫三嗪相關(guān)皮疹出現(xiàn)時(shí)間拉莫三嗪相關(guān)皮疹出現(xiàn)時(shí)間利必通產(chǎn)品說明書Mockenhaupt M,

25、et al. Neurology. 2005;64:1134-1138.編輯課件37拉莫三嗪相關(guān)皮疹出現(xiàn)時(shí)間拉莫三嗪相關(guān)皮疹出現(xiàn)時(shí)間基于拉莫三嗪II期與III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，拉莫三嗪相關(guān)皮疹及因皮疹停藥的風(fēng)險(xiǎn)率。風(fēng)險(xiǎn)率風(fēng)險(xiǎn)率Hazard Rate皮疹皮疹因皮疹停藥因皮疹停藥Messenheimer J, et al. Drug Safety 1998;18(4):281-96皮疹發(fā)生時(shí)間（天數(shù)）皮疹發(fā)生時(shí)間（天數(shù)）編輯課件38目錄目錄 拉莫三嗪相關(guān)皮疹概述拉莫三嗪相關(guān)皮疹概述 皮疹的發(fā)生率皮疹的發(fā)生率 引發(fā)皮疹的危險(xiǎn)因素引發(fā)皮疹的危險(xiǎn)因素 皮疹的處理皮疹的處理編輯課件39GSKGSK嚴(yán)重皮疹的

26、定義嚴(yán)重皮疹的定義 GSK使用一個(gè)更寬廣的定義來收集臨床試驗(yàn)中發(fā)生的嚴(yán)重皮疹 任何皮膚反應(yīng)導(dǎo)致住院治療和拉莫三嗪的停藥 任何可疑Stevens Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）病例 該定義有可能導(dǎo)致將臨床上一些非嚴(yán)重皮疹歸類為嚴(yán)重 皮疹Messenheimer JA. Can J Neurol Sci. 1998;25(suppl 4):S14-S18.編輯課件40拉莫三嗪癲癇臨床試驗(yàn)中兒童與成人皮疹發(fā)生率拉莫三嗪癲癇臨床試驗(yàn)中兒童與成人皮疹發(fā)生率利必通產(chǎn)品說明書(N=3378)(N=1081)編輯課件41不同抗癲癇藥物的皮疹發(fā)生率（不同抗癲癇藥物的皮疹發(fā)生率（1

27、/21/2）基于3項(xiàng)臨床研究的數(shù)據(jù)分析，結(jié)果顯示，拉莫三嗪皮疹及因皮疹停藥率與苯妥英、卡馬西平相似。3項(xiàng)研究均無SJS/TEN及因皮疹住院病例出現(xiàn)。Safety review of adult clinical trial experience with lamotrigine. Drug Saf 1998;18:281-296編輯課件42不同抗癲癇藥物的皮疹發(fā)生率（不同抗癲癇藥物的皮疹發(fā)生率（2/22/2）SANAD是英國一項(xiàng)多中心、開放、隨機(jī)對照研究。1721例部分性癲癇患者，分別給予卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、或托吡酯治療。結(jié)果顯示，拉莫三嗪組皮疹發(fā)生率為3%，低于卡馬西平組

28、（7%）與奧卡西平組（6%）。Marson AG, et al. The Lancet, 2007; 369 (9566): 1000-1015.編輯課件43抗癲癇藥物相關(guān)抗癲癇藥物相關(guān)SJS/TENSJS/TEN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)值發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)值* *Mockenhaupt M, et al. Neurology. 2005;64:1134-1138.*實(shí)際的發(fā)生與每年抗癲癇藥物的市場增長有關(guān)德國皮疹登記處1998-2001數(shù)據(jù)分析顯示，90%Stevens Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）發(fā)生在開始服藥后63天。新服抗癲癇藥患者SJS/TEN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為拉莫三嗪2

29、.5/10000，苯妥英鈉8.3/10000，苯巴比妥8.1/10000，卡馬西平1.4/10000，丙戊酸鈉0.4/10000。編輯課件44嚴(yán)重皮疹發(fā)生報(bào)告與臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)比較嚴(yán)重皮疹發(fā)生報(bào)告與臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)比較*嚴(yán)重皮疹指因皮疹導(dǎo)致住院和拉莫三嗪停藥或嚴(yán)重皮疹指因皮疹導(dǎo)致住院和拉莫三嗪停藥或SJS或或TEN。嚴(yán)重皮疹嚴(yán)重皮疹 (癲癇癲癇) 0.8%SJS/TEN .03兒童發(fā)生率兒童發(fā)生率嚴(yán)重皮疹嚴(yán)重皮疹(聯(lián)合治療癲癇聯(lián)合治療癲癇): 0.3%SJS/TEN .02%成人發(fā)生率成人發(fā)生率臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫處方數(shù)據(jù)評估處方數(shù)據(jù)評估人群風(fēng)險(xiǎn)定義人群風(fēng)險(xiǎn)定義LowVery high診斷準(zhǔn)確

30、性診斷準(zhǔn)確性NoYes確診確診Serious rash*SJS and TEN診斷目標(biāo)診斷目標(biāo)GSK 拉莫三嗪臨床試驗(yàn)拉莫三嗪臨床試驗(yàn)德國皮疹登記處德國皮疹登記處1，2參數(shù)參數(shù)1Data on File. German Rash Registry 1993-2005.2Mockenhaupt M, et al. Neurology. 2005;64:1134-1138.編輯課件45目錄目錄 拉莫三嗪相關(guān)皮疹概述拉莫三嗪相關(guān)皮疹概述 皮疹的發(fā)生率皮疹的發(fā)生率 引發(fā)皮疹的危險(xiǎn)因素引發(fā)皮疹的危險(xiǎn)因素 皮疹的處理皮疹的處理編輯課件46拉莫三嗪相關(guān)皮疹的危險(xiǎn)因素拉莫三嗪相關(guān)皮疹的危險(xiǎn)因素 年齡 16 y

31、ears of ageMessenheimer JA, et al. Drug Saf. 1998;18:281-296.編輯課件48 一項(xiàng)英國多中心回顧分析，旨在評估按照廠方推薦減少拉莫三嗪起始劑量，對皮疹發(fā)生率的影響。 1050例癲癇患者分為2組并給予拉莫三嗪治療，1組給予較大起始劑量，另一組給予廠方推薦起始劑量（較小）。LTG起始劑量對皮疹影響研究（起始劑量對皮疹影響研究（1/21/2）*EIAED：肝酶誘導(dǎo)抗癲癇藥，如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥、及撲米酮 等。Wong IC, et al. Ann Pharmacother 1999;33:1037-42.編輯課件49嚴(yán)重皮疹的發(fā)生率從

32、1.5%降至0%起始劑量是皮疹發(fā)生的重要影響因素按照推薦起始劑量給藥能夠顯著降低嚴(yán)重皮疹的發(fā)生率Wong IC, et al. Ann Pharmacother 1999;33:1037-42.LTG起始劑量對皮疹影響研究（起始劑量對皮疹影響研究（2/22/2）嚴(yán)重皮疹發(fā)生率編輯課件50LTG加量速度對皮疹影響研究加量速度對皮疹影響研究拉莫三嗪單藥治療最初5周內(nèi)的平均劑量與因皮疹導(dǎo)致停藥的患者比例按照說明書的推薦加量速度能夠降低因皮疹而導(dǎo)致停藥的患者比例按照目前推薦的單藥治療劑量，前五周平均劑量應(yīng)該為50mg/天因皮疹而導(dǎo)致停藥的患者（）平均劑量（mg/天）62.5 87.5 150 162.

33、5 375Drug safety 1998 Apr;18(4)編輯課件51與丙戊酸鈉聯(lián)用時(shí)，低起始劑量拉莫三嗪與丙戊酸鈉聯(lián)用時(shí)，低起始劑量拉莫三嗪顯著降低皮疹導(dǎo)致停藥率顯著降低皮疹導(dǎo)致停藥率一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)，117例丙戊酸鈉控制癲癇療效不佳患者，添加拉莫三嗪并逐漸增加劑量替代丙戊酸鈉。組1：LTG起始劑量100mg qn組2：LTG起始劑量25mg qn組3：LTG起始劑量25mg qod研究表明，與丙戊酸鈉聯(lián)用時(shí)，拉莫三嗪較低起始劑量并緩慢遞增劑量能夠有效降低皮疹發(fā)生率。Brodie M.J., Yuen A.W.C., 105 Study Group, Epilepsy Research

34、 26 (1997) 423432.編輯課件52拉莫三嗪相關(guān)皮疹的交叉過敏性拉莫三嗪相關(guān)皮疹的交叉過敏性一項(xiàng)回顧性分析，共入選988例接受拉莫三嗪治療的癲癇患者。結(jié)果顯示，有其他抗癲癇藥物皮疹史患者發(fā)生皮疹風(fēng)險(xiǎn)顯著高于無其他抗癲癇藥物皮疹史患者（13.9% vs 4.6， P0.001）?？R西平和奧卡西平相關(guān)皮疹史患者，發(fā)生LTG相關(guān)皮疹風(fēng)險(xiǎn)分別為18.8%和27.3%。Hirsch LJ et al. Epilepsia 2006;47(2):318-322. 編輯課件53目錄目錄 拉莫三嗪相關(guān)皮疹概述拉莫三嗪相關(guān)皮疹概述 皮疹的發(fā)生率皮疹的發(fā)生率 引發(fā)皮疹的危險(xiǎn)因素引發(fā)皮疹的危險(xiǎn)因素 皮

35、疹的處理皮疹的處理編輯課件54皮疹的處理皮疹的處理 提前與患者充分溝通皮疹發(fā)生的可能性，缺乏宣教可能導(dǎo)致皮疹發(fā)生后進(jìn)展為嚴(yán)重皮疹 出現(xiàn)皮疹的所有患者都應(yīng)迅速被評估并立即停用拉莫三嗪出現(xiàn)皮疹的所有患者都應(yīng)迅速被評估并立即停用拉莫三嗪 除非確診皮疹與此藥無關(guān)除非確診皮疹與此藥無關(guān) 當(dāng)患者服用拉莫三嗪時(shí)，一旦出現(xiàn)皮疹或其他過敏癥狀當(dāng)患者服用拉莫三嗪時(shí)，一旦出現(xiàn)皮疹或其他過敏癥狀（如發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大），應(yīng)立即告知醫(yī)師（如發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大），應(yīng)立即告知醫(yī)師GSK 產(chǎn)品說明書產(chǎn)品說明書編輯課件55良性皮疹的特點(diǎn)和處理方式 良性皮疹的特征 在數(shù)天內(nèi)病情到達(dá)高峰，并在服藥后10-14天內(nèi)出現(xiàn) 出疹，相互不融合，無疼痛 全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，肝功能，尿素氮，肌酐和尿常規(guī)都在正常范圍內(nèi) 在這種情況下