病理生理學(xué)缺血再灌注損傷(完整)

1、缺血再灌注賴傷(Ischemia-reperfusion injury)患者：男，58歲，上午8時，起床后感到胸悶，30min后突感 心胸前區(qū)劇烈絞痛，9時入急診病房。體查：血壓75/50mmHg,意識淡漠，心率65次/min,律齊。 心電圖示III度房室傳導(dǎo)阻滯。冠狀動脈造影：右冠狀動脈上段85%狹窄，中段78%狹窄。入院治療：立即給予阿托品、多巴胺' 低分子右旋糖軒等進(jìn)行擴(kuò)冠治療。上午10時靜脈點滴尿激酶。10.30分患者出現(xiàn)陣發(fā)性心室顫動（室顫），立即給予除顫，到下 午13時反復(fù)發(fā)生室性心動過速' 室顫，共計6次。到下 午16時，經(jīng)給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素后心 律

2、轉(zhuǎn)為竇性，血壓平穩(wěn)，意識清楚。本章內(nèi)容概述缺血再灌注損傷的原因和條件缺血再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制枠缺血再灌注損傷時機(jī)體的功能、代謝變化缺血-再灌注損傷防治的病理生理基礎(chǔ)第_節(jié)概述(Introduction)第一節(jié)概述在缺血的基礎(chǔ)上恢復(fù)血流后, 組織損傷反而加重，甚至發(fā)生不可逆 損傷的現(xiàn)象稱為缺血-再灌注損傷 (ischemia-reperfusion injury, IRI)oiiir做欽就從這簡卑的觀彖卄黯 1955年，Sewell結(jié)扎狗冠狀動脈后，如突然解除結(jié)扎，恢復(fù)血流，動物室顫而死亡。 1966年，Jennings第一次提出心肌再灌注損傷的概念，證實再灌注會引起心肌超微結(jié)構(gòu)輻水腫、組織mF

3、結(jié)構(gòu)依內(nèi)磷酸鈣顆粒形成1967年，Bulkley和Hutchins發(fā)現(xiàn)冠脈搭 橋血管再通后的病人發(fā)生心肌細(xì)胞反常 性壞死 1968年，Ames率先報道腦缺血一再灌注損以后陸續(xù)有其它器官缺血-再灌注損傷報道: 1972年,Flore研究腎缺血-再灌注損傷 1978年,Modify報道了肺再灌注綜合征VIE 1981年，Greenberg等證實貓小腸缺血3小時后再 灌注時，粘膜損傷更嚴(yán)重WIE以上說明再灌注損傷幾乎可在每一種組織器官發(fā)生第二節(jié)缺血一再注損傷發(fā)生的原因和條件缺血-再灌注損傷原因組織器官缺血后血流恢復(fù)：如休克治療 一些新的醫(yī)療技術(shù)：冠脈搭橋、PTCA、 溶栓療法等血管再通術(shù)后體外循環(huán)下

4、心臟外科手術(shù)心臟停搏后的心、肺、腦復(fù)蘇其他 如斷肢再植，器官移植大隱靜赫橋乳內(nèi)動橋脈撓動脈橋狹窄僮置冠脈搭橋(CABG)PTCA影響因素1、缺血時間的長短過短-功能恢復(fù)缺血時間太長或太 過長壞死丿短均不易發(fā)生IRI大鼠在體缺血再灌注缺血 時間 (min)再灌注 時間 (min)n心率 不齊 (%)室速(%)室顫 (%)死亡率(%)2、側(cè)支循環(huán)容易形成側(cè)支循環(huán)者，不易發(fā)生再灌注損傷。3、需氧程度對氧需求高者，容易發(fā)生再灌注損傷，如心、腦等。再灌注的條件IB缺血一再冬E2注損傷的現(xiàn)象min)鈣反常氧反常pH反常(calcium paradox X oxygen paradox )( pH para

5、dox )提示:氧、鈣和pH可能參與缺血-再灌注損傷的發(fā)生和發(fā)展鈣反常(calcium paradox):以無鈣溶液 灌流離體大鼠心臟2tnin后再以含鈣溶液 灌注時，心肌電信號異常、心臟功能、 代謝和形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生異常變化，這種 現(xiàn)象稱為鈣反常。氧反常(oxygen paradox):預(yù)先用低 氧溶液灌注組織器官或在缺氧條件下 培養(yǎng)細(xì)胞一定時間后，再恢復(fù)正常氧 供應(yīng)，組織及細(xì)胞的損傷不僅未能恢 復(fù)，反而更趨嚴(yán)重，稱為氧反常。pH反常(pH paradox):再灌注時 迅速糾正缺血組織的酸中毒， 反而加重細(xì)胞損傷，稱為pH反常。氧反常(oxygen paradox)2注/缺氧培養(yǎng)一復(fù)氧損傷加重鈣

6、反常(calcium paradox) 無鈣液灌注一含鈣液一心肌損傷加重pH反常(pH paradox)注時糾酸第三節(jié)缺血-再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制白細(xì)胞的作用一、自由基的損傷作用自由基(free radical)是指在 外層電子軌道含有單個不配對電子 的原子、原子團(tuán)或分子?；瘜W(xué)性質(zhì)活潑 氧化性強(qiáng) 半衰期短（一）自由基的種類1. 氧自由基(oxygen free radical, OFR)2. 脂性自由基(lipid free radical)3. 其他(others) Cl- , CHy ，NO等1.氧自由基以氧為中心的自由基稱為氧自由基， 如超氧陰離子（o；）、務(wù)自由基（0H）。98%4e+4

7、H+ 細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)e+H+-H20e+2H+ e+H+ SOD ' H2°2 k 0H#H20Haber-Weiss 反應(yīng)(without Fe3+)+ H2©2O2 + OH- + OHSLOWPenton型 HaberWeis$反應(yīng)I+ H2©2o2 + oh- + OH*FAST2. 脂性自由基(lipid free radical)L-（烷自由基）多價不飽和脂肪酸L00-（烷過氧自由基）3氮中心自由基：NO、0N00-L精氨酸 一呼_ L-肌氨酸+ NONO + O； 0N00-0N00一7 N02* + 0H + H+h2o活性氧 (rea

8、ctive oxygen species, ROS ) 指化學(xué)性質(zhì)活潑的含氧代謝物。 molJt157單線態(tài)氧（1。2）丄 單線態(tài) 單線齧J- -I- 三線態(tài)汎易軌遊電子排布及相對帕金a cou否gQ單線態(tài)氧：是一種激發(fā)態(tài)氧，其氧分子兩個外層電子軌道中的電子發(fā)生反向自旋改變，使外層軌道兩個電子自旋方向相反，氧分子的反應(yīng)能 力大大增加。這種氧分子在紫外光譜中呈現(xiàn)一 種單線，故稱單線態(tài)氧。（二）活性氧的清除Q 2H2O2_ 2H2O+O2 02還原o； q、脂質(zhì)自由基非酶性抗氧化物清除102, 抑制脂質(zhì)過氧化維生素E 維生素A協(xié)助維持維生素E的活性狀態(tài)H2O2 + 2GSHGSHpXf 2H2O

9、+ GSSG活性氧 (reactive oxygen species, ROS ) 指化學(xué)性質(zhì)活潑的含氧代謝物。（三）自由基生成增多的機(jī)制1-黃嗥吟氧化酶途徑2中性粒細(xì)胞途徑線粒體途徑 4兒茶酚胺自身氧化途徑ATPXOCa2+依賴性蛋白水解酶OH尿酸 + o;+h2o2黃瞟吟+ 0； +h9o黃嚓吟氧化酶X0 (10%)1.黃嗥吟氧化酶途徑ADPAMP腺嚓吟核昔黃嚓吟脫氫酶XD (90%)次黃瞟吟再灌注期補(bǔ)體 趨化物 質(zhì)a, C5a中性粒細(xì)胞聚集，耗氧中性粒細(xì)胞 的呼嘆爆發(fā) (respiratory burst)III氧經(jīng)NADPH氧化酶 和NADH氧化酶催 化生成上量氧石 由基NADH. .

10、 NADH氧化酶時?。篘ADPbf ®2 NADPH氧龍就f °22.中性粒細(xì)胞途徑 u d o J0 u3 線獨體逾徑細(xì)胞色素 缺氧一 ATP |線耘體Ca?+氧化酶II功能抑制細(xì)胞內(nèi)氧分壓氧單電子還原i含Mn的SOD |-氧自由基98%4e+4H+ 細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)9； "+I e- e+zn十e+H+ e+H+°2 1%-2%°2 SOD ' H2°2 tQH 'NO'h2oONOO-3. 兒茶酚胺自身氧化途徑缺血，缺氧激活交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)兒茶酚胺11單胺氧化酶 氧自由基i（四）自由基的損傷作用M&

11、amp;MDRAMCSMITOCHOMORIAENZYMESCHROMOSOMES1.膜脂質(zhì)過氧化作用增強(qiáng)(1)破壞膜的正常結(jié)構(gòu)'幣廠轡譽(yù)L不飽和脂肪酸/ 過利化肘肪酸1蛋白質(zhì)弋佚調(diào) 膜通透性膜液態(tài)性 I 流動性 cB內(nèi)流i從氧化的脂肪 酸釋出的 丙 二瞌 MDA間接抑制膜蛋白功能脂質(zhì)之間交聯(lián) 鈣泵、鈉泵 Na2*Ca2+交換蛋白I胞內(nèi)汕、Ca2+I鈣超載、細(xì)胞腫脹(3)促進(jìn)自由基及其它生物活性物質(zhì)生成過氧化物白三烯(4)減少ATP生成2 蛋白質(zhì)功能抑制（蛋白質(zhì)變性 蛋白質(zhì)（酶）交聯(lián)例:肌纖維蛋白對Ca2+反應(yīng)性一心肌收縮力 肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運蛋白受損鈣調(diào)節(jié)異常%*気基酸氧化妥勺質(zhì)餐匂質(zhì)交聯(lián)

12、二硫交朕4&質(zhì)妥自質(zhì)交朕脂質(zhì)脂質(zhì)交聯(lián)7=購肪酸氧化從氧化的脂肪釀釋出的丙二瞇MDA3核酸及染色體破壞80%由0H 所致cw xmL/sosone第三節(jié)缺血-再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制白細(xì)胞的作用vocROCCa2+e：結(jié)合于質(zhì)膜 糖被的Ca2+Ca2.10-3M線粒體巴受體通道肌象網(wǎng)Ca2+i： 10-7MNa+Ca?+泵Ca2+Na+-Ca2+ 交換蛋白細(xì)胞內(nèi)C&2+的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)二、細(xì)胞鈣超載引起再灌注損傷各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象稱為鈣超載（calciumoverload）。 鈣反常(calcium paradox): 1966年 Z

13、i mme r man和Hu 1 s mann發(fā)現(xiàn)用無鈣的“生理鹽水溶液”灌流大鼠離體心臟, 短時間內(nèi)即發(fā)生肌膜損傷，隨后恢復(fù) 正常含鈣的生理溶液，心臟發(fā)生更為 嚴(yán)重的結(jié)構(gòu)和功能改變。(一)細(xì)胞鈣超載的機(jī)制1、Na+-Ca2+交換異常(1) 細(xì)胞內(nèi)高Na+對Na+-Ca2+交換蛋白的直接激活(2) 細(xì)胞內(nèi)高H+對Na+-C0交換蛋白的間接激活(3) 蛋白激酶C (PKC)活化對Na+-Ca2+交換蛋白的間接激活2、生物膜損傷(1) 細(xì)胞膜損傷(2) 肌漿網(wǎng)膜損傷(3 )線粒體膜損傷voc2 細(xì)胞內(nèi)高屮Na+1 細(xì)胞內(nèi)高Na+3 兒茶酚胺增加衣 Ca1* 不鈣調(diào)蚩白Ca釈3肩白PLCDAG2 肌

14、漿網(wǎng)膜損傷線粒體ADP+PiADP*Pi+ Ca?-ATPflfe21 細(xì)胞膜損傷1、Na2+-Ca2+交換異常(1)細(xì)胞內(nèi)Na+ f對Na+-Ca2+交換蛋白的直接激活細(xì)胞內(nèi)片t對Na2+-Ca2+交換蛋白的間接激活A(yù)TP |4 泵活性 Na+j缺血/ 1(+) 內(nèi)鈣 D a+-Ca2+4z 酸申羞再灌注組織間隙H+ J也N+H+ 細(xì)胞內(nèi)H+仍嵩交換(3) PKC活化MNa+-Ca2+交換蛋白的間接激活2生賜膜瀕傷敷細(xì)胞內(nèi)鈣起栽(1)細(xì)胞族損傷無鈣液濮外板與梅放膜分富Ca"色確j9q酶膜璘脂陣解膜通透性由基膜力旨質(zhì)過氣化(2)肌象網(wǎng)膜及線竝體膜孤傷膜確脂陣解肌象網(wǎng)Ca?+攝取J膜脂

15、質(zhì)過氧化 線粒體ATP產(chǎn)生|鈣泵能量不足（二）細(xì)胞內(nèi)鈣超載引起缺血-再灌注損傷的機(jī)制1 促進(jìn)氧旬由基生成Ca" £2ca2+依賴性姜匂礫（XDf XO）2 加重酸中親Ca2'）激活禁些ATP酶一細(xì)胞嵩能碑酸鹽水解 釋放大量H+ 加重細(xì)胞內(nèi)酸中秦3破壞細(xì)胞（晟丿M確赭礫族確赭分鮮膜受損 花生國締酸.嫁血確脂4 線粒體功能障礙線粒體詢耗ATPCa2+4酸鈣抑制氧化 轉(zhuǎn)酸化 ATP5 激活其它酶的活性激活蠶自酶f鈿胞族和結(jié)構(gòu)妥倉的分解 敵話牧晦f染色體瀕傷第三節(jié)缺血-再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制白細(xì)胞的作用三、白細(xì)胞的作用（一）再灌注時白細(xì)胞聚集的機(jī)制1.細(xì)胞粘附分子生成增多2

16、趨化因子生成增多粘附分子指由細(xì)胞合成的，可促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞之間、 細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間粘附的一大類分子的總 稱，如整合素、選擇素、細(xì)胞間粘附分子、血 管細(xì)胞粘附分子及血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子等。功能：維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)白細(xì)胞聚集的機(jī)制Progressive ActivationSELEC'TBfSn-TTEGRBl S z粘附分子(adhesion molecule)0CaptureRoUmg>Firm' RoDhtg Adhesion transmigration趨化因子(二)白細(xì)胞介導(dǎo)缺血一再灌注損傷的機(jī)制1.微血管損傷無復(fù)流現(xiàn)象(no-reflow pheno

17、menon)恢復(fù)血液潑注后，缺血區(qū)的微血管依然得 不到充分血流灌注的現(xiàn)象稱無復(fù)流現(xiàn)象。2.細(xì)胞損傷釋放大量的敷炎楊質(zhì)，如自由基、姜旨礫、嫁礫體礫等。無復(fù)流現(xiàn)象(no-flow phenomenon)無復(fù)流現(xiàn)象示意圖B：液械入級織碉引超水帥機(jī)制小結(jié):缺血再灌注損傷第國節(jié)缺血-再潑注扌員傷時機(jī)體的功能及代謝變化、心肌缺血-再灌注賴傷1 再潑注性心律夾常自由基和鈣超載造成的心 肌損傷及再灌注后細(xì)胞內(nèi) 外離子分布紊亂 表現(xiàn)：室速、室顫2.心肌舒縮功能陣低心肌頓抑：在缺血心肌血流 恢復(fù)后一段時間內(nèi)，心肌舒 縮功能仍不能恢復(fù)正常的狀 態(tài)，稱為心肌頓抑。心肌粗抑的發(fā)生機(jī)鋼3再灌注對心肌代謝的彭響線粒體受額一

18、能量合成嵩能確酸再謹(jǐn)注一底賜沖走二化合暢4 再潑注對心肌越微結(jié)構(gòu)的彭響基底膜缺肌慮纖維結(jié)構(gòu)破壞.心內(nèi) 族下出血性梗死等。比較心肌缺血損傷和再灌注損傷缺血性損傷"再曜注性損你發(fā)病環(huán)節(jié)*缺血、缺氧住再灌注*微小血管羽早期無堵塞現(xiàn)釦微小血管堵塞、出現(xiàn)無嘶釦心肌功能Q進(jìn)行性下齡心血頓抑Q心律失執(zhí)多緩慢發(fā)知多突緞知¥較歩為室顫Q很快轉(zhuǎn)化為室顫Q-阻滯劑有效羽丹-阻滯劑有數(shù)P心電圖Q段抬高，R波増高。噩紙顋噸出現(xiàn)病理性缺二、腦缺血-再灌注損傷的變化(-)腦缺血-再灌注損傷時細(xì)胞代謝的變化多ATP. CP. Gs、糖原J乳酸門 悪 CAMPfcGMPJ空病理2性慢玻SAMPffcGMP

19、打:病理性慢波加重:興奮性神經(jīng)遞質(zhì)J抑制性神經(jīng)遞質(zhì)$（二）腦缺血-再灌注損傷時組織學(xué)變化最明顯的組織學(xué)變化是：腦水腫一f及腦細(xì)胞壞死脂質(zhì)過氧化f膜結(jié)構(gòu)破壞; 鈉泵功能障礙。三.其它器官缺血-再灌注損傷的變化腸：粘膜功能障礙與損傷：腸管cap.通透性t 間質(zhì)性水腫-上皮與絨毛分離壞死固有層破抓出血及潰瘍。< /以急性腎小管壞死最為嚴(yán)重，可導(dǎo)致急性腎功能衰竭或 腎移植失敗。表現(xiàn)：線粒體高度腫脹、變形、唔減少，排列紊亂，甚至崩解,空泡形成等。血清肌肝t t o胥帯肌：肌肉微血管和細(xì)胞損傷，自由基生成脂質(zhì)過氧第五節(jié) 防治的病理生理基礎(chǔ)迄今為止，對于缺血/再灌注損傷的研 究，絕大部分是在實驗動物身上進(jìn)行的， 然而這些實驗資料卻已經(jīng)為缺血/再灌注損 傷的臨床防治提供了重要的啟示和借鑒， 為臨床研究奠定了重要的基礎(chǔ)。目前，值 得臨床上參考的防治措施有盡量縮短臟器缺血時間、盡早恢復(fù)血流低壓、低溫、低pH、低鈉、低鈣液灌流改善缺血組織代謝清除自由基及活性氧減輕鈣超載：鈣拮抗劑Na+ / Ca2+、 Na+/H+交換抑制劑中性粒細(xì)胞抑制劑的應(yīng)用：糖皮質(zhì)激素等其它藥物：細(xì)胞保護(hù)劑擴(kuò)管穩(wěn)膜等啟動內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制：應(yīng)激蛋白表達(dá) 心 肌缺血預(yù)處理缺血預(yù)