慢性腎病患者合并頑固性高血壓的治療策略

1、慢性腎病患者合并頑固性高血壓的治療策略高血壓(hypertension, htn)冃前己成為世界范圍內(nèi)引起心血管事件最重要的可改變因素 之一，其危害日趨嚴(yán)重。從1994年一2()04年的1()年期間，美國htn的發(fā)病率(>18歲人 群)從24.4%增至28.9%o其中僅35%的htn患者血壓(blood pressure, bp)控制在140/90 mm hg (1 mmhg二0.133 3 kpa)以下。我國現(xiàn)有htn人群也己達(dá)2億，其治療率好，控制 率仍很低。htn患者若給予至少三種降壓藥物，包括一種利尿劑，bp仍不能低于140/90 mm hg,這些患者被定義為頑固性htn患者。腎

2、臟對鈉的調(diào)節(jié)和飲食中鈉的攝入在htn和頑固性htn的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。傳統(tǒng) 上認(rèn)為，腎排泄障礙致早期血容量擴(kuò)張，然后發(fā)生htn0在正常狀態(tài)下，飲食小鈉的攝入 增加可致腎灌注壓升高，并通過壓力調(diào)節(jié)機(jī)制，增加鈉排泄維持正常容最。在血管擴(kuò)張功能 受損時，刊導(dǎo)致htn。因此，在慢性腎病(chronic kidney disease, ckd)患者中限鹽和減 少容量是治療其并發(fā)htn的重耍措施。htn在ckd !'尤為常見，約占其85%。ckd患者h(yuǎn)tn的控制對于抑制腎功能衰竭和 心血管病的進(jìn)展非常重要。目前的指南推薦這一人群的目標(biāo)bp為130/80 mmhg。但是，不 足20%的ckd患者達(dá)

3、到這一冃標(biāo)。因此，對于未控制達(dá)標(biāo)的頑固性htn患者，新型的降 壓藥物的開發(fā)無疑會擴(kuò)大我們的治療窗，提高降壓療效。內(nèi)皮素牯抗劑町能成為控制頑固性 htn的新方法。1腎臟中內(nèi)皮素的生物學(xué)作用內(nèi)皮素是一種含21種氨基酸的肽類物質(zhì)，合成時為大分子激素前體，然后即被分解。冃 前認(rèn)識其有三種同分異構(gòu)體：內(nèi)皮素-1、內(nèi)皮素-2和內(nèi)皮素-3。這些同分界構(gòu)體可在不同 部位表達(dá)，兩個受體介導(dǎo)其效應(yīng)，內(nèi)皮素a (eta)和內(nèi)皮素b (etb)o內(nèi)皮素-1是人類 目前已知最強(qiáng)的內(nèi)皮源性血管收縮劑，主要在人類的血管內(nèi)合成。eta與etb相比，與內(nèi) 皮素1的親和性更高(內(nèi)皮素1>內(nèi)皮素3), etb選擇性則不強(qiáng)(內(nèi)

4、皮素1二內(nèi)皮素3)。內(nèi) 皮素1與eta和etb結(jié)合并持續(xù)數(shù)小時。腎臟多種細(xì)胞均對分泌內(nèi)皮素1,并影響其多種 主要功能，包括維持血管張力、液體和離子運轉(zhuǎn)。1=1前，對于內(nèi)皮素的生物學(xué)機(jī)制并不完全知曉，但已逐漸認(rèn)識其調(diào)節(jié)bp和維持正常腎功 能中的作用。在腎血管中，它主要由內(nèi)皮細(xì)胞分泌作用于eta受體調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞。 這可增強(qiáng)血管收縮和鈉潴爾，導(dǎo)致bp升高。etb主要存在于內(nèi)皮細(xì)胞，當(dāng)被激活后，弓|起 一氧化氮釋放，利鈉和利尿，從而降低bp。這些作用已通過在健康人群中給予選擇性內(nèi)皮素拮抗劑獲得證實。選擇性eta扌吉抗劑可 引起血管擴(kuò)張，這主要與一氧化氮合成增加冇關(guān)。選擇性etb拮抗劑導(dǎo)致血管收縮

5、。內(nèi)皮 素在腎小管水、電解質(zhì)轉(zhuǎn)運過程中也發(fā)揮重要作用。通過eta和teb發(fā)揮其效應(yīng)。eta介 導(dǎo)腎血管收縮，誘發(fā)htno etb促進(jìn)水鈉排泄，eta還可促進(jìn)牛?長，etb抑制牛長和炎癥 反應(yīng)。但很難評估內(nèi)皮素及其受體拮抗劑在腎臟的凈效應(yīng)。2內(nèi)皮素受體拮抗劑與高血壓內(nèi)皮素受體拮抗劑(endothelin receptor antagonists, eras)已證實對f治療中度htn冇 效。-*種選擇性eta tn抗劑 arusentan,已表明對屮度htn患者降低舒張壓有效。在 一項392例患者的隨機(jī)對照試驗中，中度htn定義為舒張壓在100-109 mm hgz間，6 周治療jti, daru

6、sentan與安慰劑和比，收縮壓和舒張壓均產(chǎn)生劑量相關(guān)的降低(平均舒張壓 的差異：10 mg, 3.7 mm hg； 30 mg, 7.47 mm hg； 100 mg, &3 mm hg； pvo.ool)。 整個研究過程心率無影響。但是，darusentan治療組劑量相關(guān)的不良反應(yīng)明顯增多(100 mg 組為49%、安慰劑組為30%, pvo.001)，主要是臉潮紅和外周水腫。這項研究僅針對2級 htn患者，并非頑固性htn或ckd合并htn的患者。值得注意的是，在另一項針對選擇性eta拮抗劑的重要研究中，atrascntan除降低bp外, 還可改善糖代謝和脂代謝。一項持續(xù)6個力的

7、隨機(jī)安慰劑對照研究觀察了 72例中度htn 的患者，合并多重血管危險因素和非阻塞性冠狀動脈病變，結(jié)果顯示atrasentan與安慰劑相 比，平均主動脈壓力分別降低12 mm hg和1 mm hg (p<0.001 )o atrasentan治療組還進(jìn)一步 降低糖化血紅蛋口(p=0.041)和三酰h油(p二0.04x)。這項研究中所觀察到的atrasentan不 良反應(yīng)很輕微，最常見的是惡心、頭痛和水腫。英對代謝指標(biāo)的冇益效應(yīng)表明選擇性eta 拈抗劑可用于治療代謝綜合征和并存多重危險因素的患者。但1=1前仍無針對1級和2級htn 患者的長期隨診研究。盡管有許多方法用于治療輕屮度htn,但頑

8、固性htn的治療手段仍不多，針對頑|古|性 htn的對照試驗也非常冇限。eras最大的研究是針對頑固性htn的患者，即最近一項應(yīng) 用darusentan (選擇性eta扌占抗劑)的隨機(jī)對照試驗。這項硏究表明eras能夠有效地治 療并發(fā)頑固性htn的高?；颊摺＿@項安慰劑対照、多中心研究共入選了 379例未控制的頑 固性htn患者(至少應(yīng)用3種降壓藥物，其中一種為利尿劑)，結(jié)果顯示經(jīng)過14周的治療, eras呈現(xiàn)劑量相關(guān)的收縮壓和舒張壓降低效與預(yù)期一致，服用darusentan的患者較安 慰劑組水腫的發(fā)生率更高(27% vsl4%),其中70%的患者經(jīng)利尿劑治療后獲得改善。3慢性腎病患者內(nèi)皮素受體

9、拮抗劑的應(yīng)用臨床及臨床前期針對內(nèi)皮素系統(tǒng)的試驗表明，內(nèi)皮素在ckd的病理生理學(xué)發(fā)展過程屮發(fā) 揮作用，導(dǎo)致htn和腎小球硬化。因此，eras逆轉(zhuǎn)腎小球硬化和蛋白尿的潛在療效等已 被進(jìn)行了研究。研究表明內(nèi)皮素水平為htn患者腎功能惡化及糖尿病腎病患者白蛋白尿水 平有關(guān)。臨床試驗證實內(nèi)皮素描抗劑在腎病患者治療和逆轉(zhuǎn)蛋白尿的效應(yīng)。eras抗蛋口尿療效最人的研究是avosentan対肌肝加倍、晚期腎病和糖尿病腎病死亡影 響的試驗(ascend),其入選了 1 395例34級ckd患者平均腎小球濾過率為1560 mg/ (min?1.73m2),并存糖尿病腎病和蛋白尿，后者定義為尿蛋白排泄率為0.25.6

10、 mg/mioo 所有患者均接受預(yù)防糖尿病進(jìn)展的一線治療(血管緊張素轉(zhuǎn)換陸抑制劑或血管緊張素受體拮 抗劑)。結(jié)果表明在這些高?；颊咧衋vosentan治療36個月"j使蛋白尿減少5()%。但是， 這項試驗由于水腫發(fā)生率增加而被提前終止。ascend試驗研究人員后來又進(jìn)行了一項硏究。這是一項隨機(jī)安慰劑對照硏究，其入選 t 286例糖尿病腎病和蛋匚i尿患者，結(jié)果顯示12周治療后avosentan治療組與安慰劑組相 比尿蛋白排泄率降低呈明顯的劑量依賴性(一6.3%29.9% vs 35%, pvo.001)。蛋白尿減 少與bp改變無關(guān)，表明抗蛋白尿效應(yīng)獨立于bp與內(nèi)皮素抑制相關(guān)。這項研究同

11、樣表明 avosentan治療組患者與安慰劑組相比，水腫發(fā)生率增加。這種獨立于bp z外的與內(nèi)皮素拮抗相關(guān)的降蛋白尿效應(yīng)也已在其它eta選擇性拮抗劑 屮得到證實。一項隨機(jī)安慰劑對照研究，應(yīng)用選擇性eta拮抗劑(bq-123),其入選了 22 例穩(wěn)定的非糖丿求病但存在蛋口尿ckd的患者。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，治療組具有顯 著非bp依賴性降蛋白尿效應(yīng)。這項研究同時顯示其獨立于bp z外的動脈僵硬度改善作用， 即與安慰劑組相比,eta拮抗劑治療組脈搏波速度顯著降低(-9+11) % vs (-3±1) %, p<0.001) o在非糖丿求病ckd人群屮降低蛋白尿和改善動脈僵硬度的

12、研究結(jié)果表明，內(nèi)皮 素拮抗劑不僅對糖尿病患者，而且對各種類型的ckd均有效。4內(nèi)皮素受體拮抗劑的不良反應(yīng)盡管早期的一些研究顯示內(nèi)皮索受體抑制劑對于治療高bp有益，但其許多不良反應(yīng)亦值 得關(guān)注，最重要的是增加鈉潴留。同所有擴(kuò)血管藥物一樣，eras還可引起頭痛、鼻炎、而 部潮紅和暈厥等不良反應(yīng)。這些反應(yīng)并非劑量相關(guān)。eras也與肝功能化驗值升高相關(guān)。這 些反應(yīng)的程度不同era存在差異，一般來講，劑量較人時更明顯。但是，這種反應(yīng)在新的 選擇性eta桔抗劑中并未發(fā)牛。由于致畸效應(yīng)，孕婦絕對禁用。值得注意的是，eras還 可導(dǎo)致劑量依賴的水鈉潴留，引起水腫，從而惡化心力衰竭的癥狀。鈉潴留的機(jī)制h前還不完全淸楚，可能與內(nèi)皮索直接作用于腎臟轉(zhuǎn)運系統(tǒng)或腎內(nèi)血流動 力學(xué)系統(tǒng)所致。5結(jié)論總z, eta受體拮抗劑是有效的血管擴(kuò)張劑，早期的研究表