多囊卵巢綜合征診治進(jìn)展

1、多囊卵巢綜合征診治進(jìn)展PCOS病因 遺傳因素：候選基因研究涉及胰島素作用相關(guān)基因、高雄激素相關(guān)基因和慢性炎癥因子等（以上眾多基因均處于研究階段，尚未確認(rèn)與PCOS有肯定關(guān)系的基因） 環(huán)境因素：宮內(nèi)高雄激素、抗癲癇藥物、地域、營(yíng)養(yǎng)和生活方式等 確切病因不清，可能是遺傳基因與環(huán)境相互作用的結(jié)果。流行病學(xué) 發(fā)病年齡：青春期及生育年齡婦女 占生育年齡婦女的510%，濟(jì)南市、煙臺(tái)市育齡婦女患病率分別為6.46%和7.2%。 占無排卵性不孕30%60%，有報(bào)道達(dá)75%。PCOS特點(diǎn) 臨床特點(diǎn)：高發(fā)性、全身性、終身性； 病理生理特點(diǎn)：高雄激素、胰島素抵抗等； 發(fā)病機(jī)制：復(fù)雜性、異質(zhì)性； 據(jù)紅房子醫(yī)院PCOS

2、數(shù)據(jù)庫(kù)資料顯示醫(yī)院PCOS患者中稀發(fā)/無排卵是常見表型，約占95.5%。2003年鹿特丹會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn) 1、稀發(fā)排卵或無排卵 2、高雄激素的臨床表現(xiàn)和/或生物化學(xué)征象 3、卵巢多囊改變，超聲提示卵巢體積10ml，和/或同一個(gè)切面上直徑29mm的卵泡數(shù)12個(gè)。 以上三項(xiàng)中具備二項(xiàng)即可診斷 排除其他高雄疾病如先天性腎上腺皮質(zhì)增生、柯興氏綜合征、分泌雄激素的腫瘤等 強(qiáng)調(diào)排除其他病因?yàn)镻COS診斷標(biāo)準(zhǔn)的一項(xiàng)內(nèi)容。多囊卵巢綜合征的臨床表現(xiàn) 排卵異常：月經(jīng)異常、不育 雄激素增多：多毛、痤瘡 代謝綜合征：肥胖、糖尿病、高血壓、高血脂稀發(fā)排卵或無排卵 初潮兩年未建立規(guī)律月經(jīng)：閉經(jīng)（停經(jīng)時(shí)間超過3個(gè)以往月經(jīng)

3、周期或月經(jīng)周期6個(gè)月）；月經(jīng)稀發(fā)（35天及每年 3個(gè)月不排卵者）（WHO II類無排卵） 月經(jīng)規(guī)律不能作為判斷有排卵的證據(jù) BBT B超監(jiān)測(cè)排卵、月經(jīng)后半期孕酮測(cè)定明確是否有排卵 FSH和E2水平正常，排除低促性腺激素性性腺功能減退和卵巢早衰高雄激素的臨床表現(xiàn)：多毛、痤瘡 高雄激素性痤瘡：復(fù)發(fā)性痤瘡，常位于額、雙頰、鼻及下頜部位 高雄激素性多毛：上唇、下頜、乳暈周圍、下腹正中線等部位出現(xiàn)粗硬毛發(fā)高雄激素血癥 總睪酮：高于實(shí)驗(yàn)室參考正常值 游離睪酮指數(shù)（FAI）=總睪酮/SHBG濃度100，高于實(shí)驗(yàn)室參考正常值 游離睪酮：高于實(shí)驗(yàn)室參考正常值PCOS卵巢測(cè)量方法（多囊卵巢） 陰道超聲較準(zhǔn)確 早卵

4、泡期（月經(jīng)規(guī)律者）或無優(yōu)勢(shì)卵泡時(shí)超聲檢查 卵巢體積計(jì)算：0.5長(zhǎng)寬厚（ml） 卵泡數(shù)目測(cè)量應(yīng)包括橫面與縱面掃描 卵泡直徑10mm：橫徑與縱徑的平均數(shù)PCOS的合并癥肥胖與中心性肥胖肥胖與中心性肥胖 胰島素抵抗 代謝綜合征肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn) 亞洲成人根據(jù)BMI對(duì)體重的分類分類BMI（kg/m2） 相關(guān)疾病的危險(xiǎn)性體重過低18.5低正常范圍18.5-22.9平均水平超重23肥胖前期23-24.9增加I度肥胖25-29.9中度增加II度肥胖30重度增加中心性肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn) 腰臀圍比（腰圍/臀圍）WHR表示中心性肥胖的切點(diǎn)：男性0.9女性 0.8 腰圍表示中心性肥胖的切點(diǎn) 中國(guó)肥胖問題工作組：男性85cm

5、，女性80cm WHR受腰圍及臀圍影響，還與體型及身高有關(guān)，WHO（1998）認(rèn)為腰圍較WHR更適合于測(cè)量中心性肥胖與PCOS相關(guān)的幾個(gè)概念 肥胖與中心性肥胖胰島素抵抗胰島素抵抗 代謝綜合征胰島素抵抗 概念：胰島素效應(yīng)器官或部位對(duì)其生理作用不敏感的一種病理生理狀態(tài) 患者對(duì)胰島素作用不敏感，不僅限于糖代謝范圍，同時(shí)存在脂代謝紊亂及血管病變傾向，影響女性生育年齡患者的生殖功能 肥胖尤其是男性肥胖是胰島素抵抗最常見的危險(xiǎn)因素胰島素抵抗的測(cè)定方法實(shí)驗(yàn)測(cè)定意義高胰島素鉗夾實(shí)驗(yàn)M/I（平均血糖利用率/平均血胰島素利用率）實(shí)驗(yàn)復(fù)雜，不作常規(guī)檢查胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型 空腹胰島素（uU/ml）空腹血糖（mmol

6、/L）/22.5用于人群統(tǒng)計(jì)學(xué)檢查量化胰島素敏感指數(shù)1/log空腹胰島素（uU/ml）+log空腹血糖（mg/dl）用于人群統(tǒng)計(jì)學(xué)調(diào)查空腹胰島素各醫(yī)院以本院檢測(cè)設(shè)備和當(dāng)?shù)厝巳簽闃?biāo)準(zhǔn)，制定本院正常參考值與測(cè)量方法有關(guān)與PCOS相關(guān)的幾個(gè)概念 肥胖與中心性肥胖 胰島素抵抗代謝綜合征代謝綜合征代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)-1 國(guó)際糖尿病聯(lián)盟代謝綜合征的全球共識(shí)定義（2005年，柏林） 必須條件：中心性肥胖 腰圍切點(diǎn)： 1.歐裔人：男性94cm，女性80cm 2.中國(guó)人：男性90cm，女性80cm 3.其他人種：采用種族特異性的腰圍切點(diǎn)代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)-2 另加下列四項(xiàng)中的任意兩項(xiàng)： 1.TG升高（1.7

7、mmol/L，150mg/dl），或已接受針對(duì)脂質(zhì)異常的特殊治療。 2.HDL-ch降低（男1.03mmol/L或40mg/dl，女1.29mmol/L 或已經(jīng)接受針對(duì)脂質(zhì)異常的特殊治療） 3.收縮壓130mmHg或舒張壓85mmHg ，或已經(jīng)確診為高血壓接受治療者 4.空腹血糖增高： 5.6mmol/L（100mg/dl），或已經(jīng)被確診為糖尿病。PCOS的治療的治療無生育要求的無生育要求的PCOS的治療的治療無生育要求的PCOS患者治療 目的：近期目標(biāo) 調(diào)整月經(jīng)周期，治療多毛和痤瘡，控制體重；遠(yuǎn)期目標(biāo) 預(yù)防糖尿病、保護(hù)子宮內(nèi)膜，預(yù)防子宮內(nèi)膜癌及心血管疾病1.調(diào)整生活方式，減輕體重2.口服避孕

8、藥3.孕激素4.胰島素抵抗的治療-二甲雙胍1.控制體重 減慢吃飯速度，減少主食量，鍛煉，長(zhǎng)跑，慢跑，快走，游泳等，（沒有一個(gè)減肥藥是理想的）。2.口服避孕藥 適應(yīng)癥：高雄激素血癥或高雄激素臨床表現(xiàn) 種類：各種短效避孕藥，達(dá)英-35首選 注意事項(xiàng)：該類患者屬于特殊人群，常存在糖、脂代謝紊亂，用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血糖、血脂變化 對(duì)于青春期女孩在應(yīng)用前應(yīng)做充分的知情同意 服藥前應(yīng)排除口服避孕藥的禁忌癥達(dá)英35治療 成分：2mgCPA（環(huán)丙孕酮）和35ugEE（炔雌醇） 周期性撤退性出血可改善子宮內(nèi)膜狀態(tài) 用法：自然月經(jīng)或撤退性出血的第5天服用，每日1片，連續(xù)服用21日。停藥的5天開始撤退性出血，撤退性出血

9、第5日重新開始用藥。3-6個(gè)月為1療程，可重復(fù)使用達(dá)英35的多環(huán)節(jié)抗高雄作用 抑制促性腺激素過多分泌（抑制卵巢和腎上腺來源的雄激素過多分泌） 增加SHBG（性激素結(jié)合球蛋白）的濃度，降低雄激素活性 抑制IGF-1（胰島素刺激因子-1）的作用 靶器官上競(jìng)爭(zhēng)雄激素受體，抑制雄激素活性3.孕激素治療 適應(yīng)癥：無明顯高雄激素臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)及無明顯胰島素抵抗的無排卵患者可單純定期孕激素治療，以恢復(fù)月經(jīng) 種類：安宮黃體酮、微粉化孕酮（琪寧）、地屈孕酮（達(dá)芙通）孕激素治療 月經(jīng)周期后半期MPA6mg/日，或琪寧200mg /日，或地屈孕酮10-20mg /日，每月10天。2-3個(gè)月撤退出血1次孕激素治

10、療 優(yōu)點(diǎn)調(diào)整月經(jīng)周期，保護(hù)子宮內(nèi)膜，預(yù)防子宮內(nèi)膜癌發(fā)生可能通過減慢GnRH-LH脈沖分泌頻率，在一定程度上降低雄激素水平適用于無高雄癥狀和代謝紊亂的患者 不足之處：降低雄激素的作用弱，不能改善高雄癥狀和代謝紊亂癥狀4.胰島素抵抗的治療-二甲雙胍 適應(yīng)癥：肥胖或有胰島素抵抗的患者 機(jī)制：增強(qiáng)周圍組織對(duì)葡萄糖的攝入、抑制肝糖產(chǎn)生并在受體后水平增強(qiáng)胰島素敏感性、減少餐后胰島素分泌，改善胰島素抵抗二甲雙胍治療 用法：250-500mg bid或tid 治療3-6個(gè)月 B類藥：藥品說明上并未將妊娠后婦女列為適應(yīng)人群，妊娠后是否繼續(xù)應(yīng)用需根據(jù)患者具體情況和內(nèi)分泌科醫(yī)生建議慎重決定。 副作用：胃腸道反應(yīng)最常

11、見，為計(jì)量依賴性，餐中服用癥狀減輕。可逐漸增加劑量，一般2-3周加至足量，嚴(yán)重的副作用是腎功能損害和乳酸性酸中毒。有生育要求的PCOS的治療有生育要求的PCOS的治療 目的：使無排卵患者排卵及獲得正常妊娠 減體重 促排卵治療一線促排卵二線促排卵三線治療減體重 肥胖導(dǎo)致：不排卵、流產(chǎn)、妊娠合并癥、肥胖使不孕癥治療效果差 減體重可改善：排卵率 控制飲食、增加運(yùn)動(dòng) 體重至少減少5%促排卵治療一線促排卵：二線促排卵：三線治療：一線促排卵：克羅米芬 用法用量：自然月經(jīng)或撤退（黃體酮20mg qd，im3天）出血的第2天（或3、4、5天）開始，50mg/日，共5天，如無排卵則每周期增加50mg/日直至15

12、0mg/日 監(jiān)測(cè)：調(diào)整用量，最小排卵劑量：加用HCG并不提高受孕機(jī)會(huì) 有效性：75-80%排卵率 用藥周期：建議6個(gè)排卵周期為宜，根據(jù)情況可達(dá)12個(gè)周期，6個(gè)周期的累積受孕率50-60%克羅米芬的副作用 弱的抗雌激素作用：影響宮頸粘液，精子不易生存與穿透，影響輸卵管蠕動(dòng)及子宮內(nèi)膜發(fā)育，不利于胚胎著床 血管舒縮的潮熱 腹部膨脹或不適、胸部疼痛、惡心和嘔吐 頭痛、視覺癥狀 偶有患者不能耐受此藥克羅米芬抵抗的定義 自然月經(jīng)或撤退出血的第5天起，50mg/日5天，一種劑量無效后于下一周期加量，每次加50mg/日，用至150mg/日5天，無排卵為克羅米芬抵抗CC抵抗定義 CC50mg/日，5天 CC10

13、0mg/日，5天 CC150mg/日，5天 無排卵，為抵抗CC抵抗患者的處理 CC抵抗的標(biāo)準(zhǔn)：150mg/天*5天，無優(yōu)勢(shì)卵泡生長(zhǎng)。 治療方案： 延長(zhǎng)CC使用時(shí)間 至10天 采用CC+MET 換用LE或LE+MET 采用II線促排卵方案（LOD或Gn）促排卵藥物的另一選擇-來曲唑（LE） LE屬于芳香化酶抑制劑，可阻斷雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，通過降低雌激素負(fù)反饋刺激下丘腦和垂體，增加內(nèi)源性Gn的釋放。 用法與CC相同，劑量為2.55mg每天。 優(yōu)點(diǎn)： 1.方便：口服 2.安全：?jiǎn)蝺?yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育 3.對(duì)內(nèi)膜無不良影響。CC vs LE:促排卵效果比較 CC:優(yōu)點(diǎn)：有效、經(jīng)濟(jì) 缺點(diǎn)：較強(qiáng)的抗雌激素效應(yīng)

14、 高排卵率、低妊娠率 LE:優(yōu)點(diǎn)：?jiǎn)温雅莅l(fā)育 無抗雌激素作用 缺點(diǎn)：對(duì)于促排卵療效缺乏大樣本數(shù)據(jù) 對(duì)胚胎發(fā)育和妊娠結(jié)局的影響尚需研究 本中心PCOS患者CCLE促排卵結(jié)局 LE組傾向于單卵泡發(fā)育：排卵率、內(nèi)膜厚度顯著高于CC組；妊娠率兩組間無差異。 回顧性研究發(fā)現(xiàn)：在行IUI治療的PCOS患者中，LE組后期應(yīng)用Gn的量更少，但兩組妊娠率和活產(chǎn)率并無顯著差異。二甲雙胍（MET）的輔助作用 限用于糖耐量異常者，增強(qiáng)胰島素敏感性，進(jìn)而改善胰島素抵抗對(duì)排卵功能的影響， 單純的MET排卵率、妊娠率和活產(chǎn)率均低于CC或CC+MET.(作用遠(yuǎn)不如CC) CC+MET排卵率優(yōu)于CC，但妊娠率和活產(chǎn)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差

15、異。（無益處）促排卵治療二線促排卵治療：1、促性腺激素2、腹腔鏡下卵巢打孔促性腺激素治療 方案 Step-up 方案 Step-down 方案 Sequential Step-up Step-down方案促性腺激素治療 起始劑量：37.5-50IU 14天 starting period（堅(jiān)持起始劑量持續(xù)的時(shí)間至少為14天） 以起始劑量的半量逐漸增加 6個(gè)月排卵周期為宜 需要密切監(jiān)測(cè)：防止多胎妊娠和OHSS（卵巢過度刺激癥） （從小劑量開始，半量逐漸增加，最高可加至150IU）腹腔鏡下卵巢手術(shù)（LOS） 可以誘導(dǎo)單卵泡排卵，避免OHSS和多胎風(fēng)險(xiǎn)。 術(shù)后無需特殊卵泡監(jiān)測(cè)，適用于客觀條件限制，無法進(jìn)行B超監(jiān)測(cè)者， 是CC抵抗患者除Gn外的另一選擇 副作用包括術(shù)后粘連和對(duì)正常卵巢組織的損傷。腹腔鏡下卵巢手術(shù)（LOS） 促排卵機(jī)制：破壞產(chǎn)生雄激素的卵巢間質(zhì)，間接調(diào)節(jié)垂體卵巢軸，血清LH濃度下降，LH及睪酮水平下降，增加妊娠機(jī)會(huì)并可能降低流產(chǎn)的危險(xiǎn)。 方法：?jiǎn)螛O電凝、激光 劑量：4-10個(gè)孔 效果：近50%恢復(fù)排卵，另50%需要加CC或促性素體外受精-胚胎移植 適應(yīng)癥：以上促排卵失敗的