03LAMA+LABA在慢阻肺穩(wěn)定期的臨床應(yīng)用進(jìn)展0727

1、LAMA+LABA在慢阻肺穩(wěn)定期的臨床應(yīng)用進(jìn)展1上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院周新近期目標(biāo)減輕癥狀降低風(fēng)險緩解癥狀改善健康狀況改善運動能力預(yù)防疾病進(jìn)展降低死亡率預(yù)防和治療急性加重遠(yuǎn)期目標(biāo)穩(wěn)定期慢阻肺管理的目標(biāo)2慢阻肺藥物治療的總體觀點1藥物治療可以減輕癥狀，減少急性加重頻率和嚴(yán)重程度，改善健康狀況，增加運動耐量3慢阻肺患者應(yīng)進(jìn)行個體化的藥物治療，根據(jù)病情嚴(yán)重程度、藥物適應(yīng)證和治療反應(yīng)來選擇藥物2至今為止，沒有一種治療藥物可以延緩肺功能的長期下降3慢阻肺穩(wěn)定期藥物治療患者推薦首選備選其他可選ASAMA或 SABALAMA或LABA或SABA+SAMA茶堿B LAMA或 LABALAMA+LABAS

2、ABA+/SAMA茶堿CLAMA或 ICS+LABALAMA+LABA或 LAMA+PDE4抑制劑或 LABA+PDE4抑制劑SABA+/SAMA茶堿DLAMA和/或 ICS+LABA ICS+LABA+LAMA或 ICS+LABA+PDE4抑制劑或 LAMA+LABA或 LAMA+PDE4抑制劑羧甲司坦N-已酰半胱氨酸SABA+/SAMA茶堿2016 GOLD4主要內(nèi)容5一 LAMA+LABA聯(lián)用的理論基礎(chǔ)二 LAMA+LABA聯(lián)用的臨床研究三 LAMA+LABA臨床使用建議一 LAMA+LABA聯(lián)用的理論基礎(chǔ)6藥理機(jī)制：LAMA+LABA協(xié)同增效 兩種藥物相互作用機(jī)制可能基于以下： 交感神

3、經(jīng)和副交感神經(jīng)的支氣管擴(kuò)張作用旁路相互獨立 2受體與M膽堿受體在大小氣道中的分布不同 兩種受體之間存在相互作用：阻斷M膽堿受體可能增強(qiáng)2受體的活化PulmonaryPharmacology&Therapeutics23(2010)257-2672受體2受體支氣管擴(kuò)張支氣管擴(kuò)張膜外膜內(nèi)7PulmonaryPharmacology&Therapeutics23(2010)257-267LAMA vs. LABA受體分布不同，作用機(jī)制和強(qiáng)度各不相同2受體激動劑抗膽堿能藥物受體分布2受體在呼吸系統(tǒng)中的分布十分廣泛，不僅在氣道平滑肌中存在，還在氣道上皮、血管及內(nèi)皮、肺泡II型細(xì)胞、肺組織

4、內(nèi)膽堿神經(jīng)、感覺神經(jīng)等均有分布。人類M受體，尤其是M3受體在大氣道分布較多。作用機(jī)制激活2受體后，可松弛氣道平滑肌，增強(qiáng)纖毛運動，增加粘液細(xì)胞分泌，減少乙酰膽堿釋放，抑制炎癥介質(zhì)釋放等多重效應(yīng)。M受體分為M1，M2，M3三種受體： 阻斷M1受體時，具有較弱的氣道松弛作用 阻斷M2受體時，使膽堿能神經(jīng)節(jié)纖維釋放乙酰膽堿增加，氣道收縮加劇 阻斷M3受體時，抑制膽堿能神經(jīng)節(jié)纖維釋放乙酰膽堿，使平滑肌松弛噻托溴銨選擇性作用于M3受體。作用強(qiáng)度有效擴(kuò)張各級氣道，并具有多重作用。主要松弛大氣道。8臨床研究：LAMA+LABA相加作用（噻托溴銨+茚達(dá)特羅）Renard et al. Respiratory

5、Research 2011, 12:54 加大單藥LABA劑量并不能進(jìn)一步改善FEV1，而聯(lián)用LAMA或LABA，無論是當(dāng)天或是7天之后都更加有效 不同患者對不同支氣管舒張劑反應(yīng)不同。同一患者在不同時間對同一支氣管舒張劑反應(yīng)不同 LAMA/LABA對支氣管平滑肌有協(xié)同作用Thorax 2010;65:1086-10919Renard et al. Respiratory Research 2011, 12:54新增加兩個LAMA+LABA聯(lián)合制劑（同一吸入裝置）：奧達(dá)特羅/噻托溴銨（ 5mcg/5mcg ,24 hours 和福莫特羅/阿地溴銨LAMA聯(lián)合LABA，證實比單用對FEV1有更大的

6、影響，比沙美特羅氟替卡松對肺功能更好改善。 聯(lián)合使用作用機(jī)制和作用時間不同的支氣管舒張劑，具有協(xié)同作用，可提高療效，降低不良反應(yīng)。協(xié)同作用提高療效新增藥物GOLD2016關(guān)于LAMA+LABA的論述10二 LAMA+LABA聯(lián)用的臨床研究臨床研究LAMA/LABA vs LAMA vs LABAAdv Ther (2015) 32:52353612Adv Ther (2015) 32:523536臨床研究 LAMA/LABA vs LAMA vs LABA LAMA/LABA聯(lián)用，對于GOLD2級或GOLD3、4級的慢阻肺患者，F(xiàn)EV1改善均顯著優(yōu)于LAMA或LABA單用。13Adv Ther

7、 (2015) 32:523536臨床研究 LAMA/LABA vs LAMA LAMA/LABA（噻托溴銨/福莫特羅）較單用LAMA改善深吸氣量作用更強(qiáng)，作用時間持續(xù)約24小時。 LAMA/LABA每日一次，與每日兩次作用相當(dāng)。14Prim Care Respir J 2012; 21(1): 101-108蕪地溴銨/維蘭特羅：第三階段研究15Donohue et al. Respir Res 2014;15:78OPTIMO研究GOLD2016更新治療策略中，新增加引用一篇發(fā)表于2014年Respir Med上的文獻(xiàn)（OPTIMO研究）16OPTIMO研究設(shè)計和結(jié)論方法：這是一項真實世界研

8、究。914例接受支氣管舒張劑和ICS維持治療、FEV150% 且急性加重次數(shù)2次/年的慢阻肺患者，隨訪6個月。其中59%患者繼續(xù)ICS治療；而41%患者撤除ICS，繼續(xù)接受兩種長效支氣管舒張劑規(guī)律治療觀察指標(biāo)：研究開始和6個月觀察期結(jié)束時，評估FEV1、CAT和急性加重發(fā)生情況結(jié)果：兩組患者在基線和隨訪6個月時的FEV1、CAT和急性加重發(fā)生情況相似結(jié)論：在急性加重低度風(fēng)險的慢阻肺患者中，撤除ICS而繼續(xù)保留兩種長效支氣管舒張劑（LAMA+LABA）維持治療是安全的（27%患者撤激素后繼續(xù)使用LAMA+LABA）17研究人數(shù)：103386例研究性質(zhì)：回顧性病例對照研究患者特征： 年齡大于55歲

9、COPD患者，1990年至2005年使用ICS治療，至少使用一種呼吸系統(tǒng)藥物如2受體激動劑，茶堿，異丙托溴銨或噻托溴銨和ICS，服藥1年以上且1年內(nèi)曾發(fā)生肺炎或至少在兩個不同日期內(nèi)發(fā)生肺炎Samy Suissa,et al.Cheat, 2015; 148(5): 1177 - 1183ICS撤退與肺炎發(fā)生風(fēng)險率的研究18ICS撤退后肺炎發(fā)生風(fēng)險下降37%嚴(yán)重肺炎發(fā)生風(fēng)險下降37%，與ICS的停用相關(guān)（RR=0.63，95% CI，0.60-0.66）19肺炎發(fā)生風(fēng)險降低迅速，從第一個月的20%到第四個月的50%Samy Suissa,et al.Cheat, 2015; 148(5): 11

10、77 - 1183氟替卡松相關(guān)嚴(yán)重肺炎風(fēng)險降低更多（RR=0.58，95% CI，0.54-0.61）布地奈德相關(guān)嚴(yán)重肺炎風(fēng)險降低更少（RR=0.87，95% CI，0.78-0.97）Samy Suissa,et al.Cheat, 2015; 148(5): 1177 - 1183ICS的停用與嚴(yán)重肺炎的發(fā)生風(fēng)險降低相關(guān)，尤其是氟替卡松20Samy Suissa,et al.Cheat, 2015; 148(5): 1177 - 1183LAMA+LABA較ICS/LABA肺炎發(fā)生率更低Respirology (2015) 20, 11531159LAMA/LABA肺炎發(fā)生率低于ICS/L

11、ABA21LAMA+LABA聯(lián)用的臨床依據(jù)小結(jié)多項臨床研究證實：LAMA+LABA較單一支擴(kuò)劑更好改善肺功能；在改善患者健康狀況，減少急性加重發(fā)生率以及在改善肺功能方面優(yōu)于ICS/LABA。對于低風(fēng)險慢阻肺穩(wěn)定期患者可撤除激素，繼續(xù)長期使用單一支擴(kuò)劑（LAMA或LABA)，維持療效；對于重度及以上患者（FEV150%)三藥聯(lián)合撤激素后，LAMA+LABA未增加急性加重風(fēng)險ICS的停用與嚴(yán)重肺炎的發(fā)生風(fēng)險降低相關(guān)，薈萃分析也證實LAMA+LABA較ICS/LABA肺炎發(fā)生率更低222016,5,3023茚達(dá)特羅-格隆溴銨組和沙美特羅-氟替卡松組在所有急性加重（輕、中及重度）率比比較茚達(dá)特羅-格隆

12、溴銨組1680 例患者，沙美特羅-氟替卡松組1682例患者， 研究表明在降低COPD所有急性加重的年發(fā)生率上，茚達(dá)特羅-格隆溴銨組不僅不劣于且優(yōu)于沙美特羅-氟替卡松組，降低 11% (3.59 vs. 4.03; rate ratio, 0.89; 95% confidence interval CI, 0.83 to 0.96; P = 0.003)24茚達(dá)特羅-格隆溴銨組和沙美特羅-氟替卡松組在第一次急性加重（所有程度，中重度及重度）的風(fēng)險比比較茚達(dá)特羅-格隆溴銨組第一次急性加重的發(fā)生時間優(yōu)于沙美特羅-氟替卡松組(71天 95% CI, 60 to 82 vs. 51天 95% CI, 4

13、6 to57，風(fēng)險比 0.84 95% CI, 0.78 to 0.91, 意味風(fēng)險降低16% ; P0.001).茚達(dá)特羅-格隆溴銨組年發(fā)生中重度急性加重的風(fēng)險更低(0.98 vs. 1.19; 率比, 0.83; 95% CI, 0.75 to 0.91; P0.001), 且首次中重度加重發(fā)生的間隔時間更長。(風(fēng)險比, 0.78; 95% CI, 0.70 to 0.86; P0.001), 在首次重度加重發(fā)生的間隔時間亦更長。 (風(fēng)險比, 0.81; 95% CI, 0.66to 1.00; P = 0.046).25茚達(dá)特羅-格隆溴銨組和沙美特羅-氟替卡松組安全性比較兩組不良事件和死

14、亡無統(tǒng)計學(xué)意義差別，茚達(dá)特羅-格隆溴銨組肺炎發(fā)生率為3.2% 而沙美特羅-氟替卡松組為 4.8%(P = 0.02).262015,1027 研究性質(zhì)：薈萃分析 患者特征： 慢阻肺患者 藥物使用： LAMA+LABA或LABA+ICS 觀察指標(biāo)： 肺功能，TDI值，急性加重率，肺炎發(fā)生率，副反應(yīng)，全因死亡率，SGRQ值研究方法281、FEV1谷值：分析7項隨機(jī)臨床試驗中4648例可知，與LABA+ICS相比，LAMA+LABA升高了76mL，大于最小臨床差異值50mL；meta分析顯示具有中度異質(zhì)性（I2=68%），具有藥物差異的亞組間分析顯示其具有很強(qiáng)的異質(zhì)性（I2=87.8%），亞組內(nèi)幾乎

15、無異質(zhì)性，證明異質(zhì)性是藥物差異導(dǎo)致研究結(jié)果-meta分析292、SGRQ值：分析5項隨機(jī)對照試驗中3382例可知，與LABA+ICS相比，LAMA+LABA降低了1.54（I2=75%），但無臨床統(tǒng)計學(xué)意義研究結(jié)果-meta分析303、TDI值：分析4項隨機(jī)對照試驗中2666例可知，與LABA+ICS相比，LAMA+LABA提高了0.38（I2=49%），但無臨床統(tǒng)計學(xué)意義研究結(jié)果-meta分析314、副反應(yīng)：分析7項隨機(jī)對照試驗中4648例可知，不良反應(yīng)相近（OR=0.90，I2=0%）；分析8項隨機(jī)對照試驗中4691例可知，嚴(yán)重不良反應(yīng)相近（OR=0.84，I2=22%）；分析6項隨機(jī)對照

16、試驗中3425例可知，因不良反應(yīng)引起的中止率相近（OR=0.76，I2=0%）研究結(jié)果-meta分析325、急性加重：分析4項隨機(jī)對照試驗中2529例可知，LAMA+LABA急性加重率更低（OR=0.77）。研究結(jié)果-meta分析336、肺炎：分析4項隨機(jī)對照試驗中2666例可知，LAMA+LABA肺炎發(fā)生率更低且無異質(zhì)性（OR=0.28，I2=0%）。研究結(jié)果-meta分析347、全因死亡率：8項隨機(jī)對照試驗中只有12例死亡，分析8項隨機(jī)對照試驗中4691例可知，全因死亡率相近（OR=1.00，I2=0%）。研究結(jié)果-meta分析35與LABA+ICS相比，LAMA+LABA組FEV1谷值提

17、升了71mL，TDI值提高了0.38，急性加重率更低（OR=0.77），肺炎發(fā)生率更低（OR=0.28），副反應(yīng)發(fā)生頻率、嚴(yán)重副反應(yīng)發(fā)生頻率、副反應(yīng)引起的試驗中止，全因死亡率和SGRQ值均無顯著差異，LAMA+LABA可能是治療COPD更好的選擇。結(jié) 論36三 LAMA+LABA臨床使用建議37GOLD2016：LAMA+LABA是慢阻肺穩(wěn)定期BD組患者的可選方案38患者疾病特征肺功能分級首選方案可選方案A急性加重風(fēng)險低癥狀更少GOLD12 SABA 或SAMALAMA或LABA或 SABA+SAMAB急性加重風(fēng)險低癥狀更多GOLD12LAMA或LABALAMA+LABAC急性加重風(fēng)險高癥狀較少GOLD34LAMA或ICS/LABALAMA+LABA或 LAMA+PDE-4抑制劑或LABA+PDE-4抑制劑D急性加重風(fēng)險高癥狀較多GOLD34LAMA和或ICS/LABALAMA+LABA或 ICS/LABA+PDE-4抑制劑或 ICS/LABA+LAMA或LAMA+PDE-4抑制劑39多種LAMA/LABA復(fù)合制劑已進(jìn)入III 期臨床研究40臨床使用建議中重度慢阻肺患者單一使用支擴(kuò)劑控制不佳或欲獲得充分治