流行病學實驗研究

1、流行病學實驗研究流行病學實驗研究第一部分 理論回顧概念、特征研究對象實驗組對照組有效無效有效無效前詹性研究干預措施隨機化分組分類 臨床試驗(clinical trial)：其研究對象是病人，以個體為單位進行隨機化實驗分組的實驗方法。 現(xiàn)場試驗(field trial)：是以現(xiàn)場中尚未患病的人作為研究對象，并隨機化分組，接受處理或某種預防措施的基本單位是個人。 社區(qū)試驗(community trial) ：是以現(xiàn)場尚未患所研究的疾病的人群作為整體進行實驗觀察，接受干預的基本單位是整個社區(qū)，或其某一人群的各個亞人群。 實驗設計 包括研究目的、現(xiàn)場選擇、對象選擇、樣本量估計及隨機、對照、盲法觀察等。

2、 要注意的問題是：選擇的研究對象要有代表性；計算樣本量大小時，應考慮失訪對結局及檢驗差異的影響，對失訪率預先做出估計，用加大樣本量給以補救；觀察期限不要過長，否則可能因人員流動、生活習慣的改變、社會環(huán)境的變化等因素給終點評估造成困難。醫(yī)德問題 臨床試驗要注意醫(yī)德問題，現(xiàn)場試驗更應注意。因為干預試驗涉及面廣、人數(shù)多，研究者必須以對研究對象的健康有利為最高原則，必須有充分的理由相信所采取的干預措施對人們無害才能用于試驗研究。 實驗效果的主要評價指標 評價治療措施效果的主要指標：有效率%100治療的總例數(shù)治療有效例數(shù) 治愈率%100治療人數(shù)治愈人數(shù) n年生存率%100年的病例數(shù)隨訪滿年存活的病例數(shù)n

3、n實驗效果的主要評價指標 評價預防措施效果的主要指標： 保護率= 效果指數(shù)= %100對照組發(fā)病率實驗組發(fā)病率對照組發(fā)病率實驗組發(fā)病率對照組發(fā)病率小結 流行病學實驗研究方法常?？梢宰鳛橐幌盗袡z驗假設的最終手段而據(jù)以做出肯定性結論。也就是說，足夠大的，隨機的以及周密設計、實施和分析的實驗研究，或者可以提供一個明確的陽性結果，或者可以提供一個可靠的無效的結局，因而可以對研究結論提供最強的、最直接的流行病學證據(jù)。 第二部分 實驗內容 單元1 流行病學實驗研究設計評價 乙型肝炎(hb)疫苗預防兒童早期hbsag攜帶狀態(tài)的效果：某地方性流行地區(qū)的一次對照實驗。 一、基礎研究 某地乙型肝炎病毒(hbv)感

4、染呈地方性流行，12%的獻血人員hbsag陽性，90%居民至少一項hbv標志陽性。流行病學調查表明，hb和原發(fā)性肝細胞癌(phc)明顯相關，男性phc年發(fā)病率為30/10萬75/10萬。 在實施hb疫苗免疫計劃前，曾對該地某農(nóng)村地區(qū)兒童和孕婦的hbv感染流行率進行調查?，F(xiàn)況研究表明，兒童感染hbv的危險性很高?？v向研究表明，30%新生兒具有從母體被動獲得的抗-hbs，當這種被動免疫消失時，hbsag流行率急劇上升，但在出生612月仍有3%嬰兒具有抗-hbs，2歲時17%的兒童hbsag陽性。在67歲時80%兒童至少一項hbv標志陽性，在13歲時兒童hbv感染率與成人相同(13%hbsag陽性，

5、91%既往或近期hbv感染)。因此，在該地感染發(fā)生于生命的最早期。 二、實驗設計 n區(qū)離d市160公里，交通方便。該區(qū)為一農(nóng)業(yè)區(qū)，人流動較少，醫(yī)療衛(wèi)生機構健全，服務質量較高。按隨機分配的原則進行分組，其中16個村莊接種hb疫苗，18個村莊接種安慰劑，見（實習指導）圖7-1。 hb疫苗免疫計劃的目的在于降低兒童攜帶狀態(tài)的發(fā)生率，該地所有從出生至2歲兒童均列為接種對象。 根據(jù)流行病學資料，計算樣本大小。證明疫苗保護率為90%，把握度為0.9，=0.01(單側),算得需90名既往未曾暴露hbv者隨訪12個月。由于34%1-24個月齡的兒童至少已有一項hbv標志，且失訪率為50%，因此，本研究所需兒童

6、數(shù)為273名或以上。問題1： 在本實驗前，對該地居民hbv感染情況進行基礎研究有無必要？ 有必要，原因： 本研究是對乙肝疫苗預防兒童早期 hbsag 攜帶狀態(tài)的效果進行評價的一項現(xiàn)場實驗。應選擇預期兒童早期感染乙肝病毒較高的地區(qū)進行，因而需要對現(xiàn)場進行必要的基礎研究。 問題2： 本實驗選擇實驗現(xiàn)場及對象是否合適？合適： 參照現(xiàn)場及對象的選擇原則。問題3： 本研究關于樣本大小的計算方法是否正確？不正確，因為： 對照組發(fā)病率=17%，預期疫苗保護率=90%，可以算得疫苗組發(fā)病率= 1.7%。又=0.01（單側），=0.1，計算得出兩組各需92人。 由于34%的1-24個月的兒童至少有一項hbv標志

7、陽性，且失訪率為50%， 所以兩組各需：n=92/（1-50%）x（1-34%）=279人。問題4：研究人群的特征見下表，你對疫苗組和對照組的可比性資料是否滿意？對照組（n=267) 疫苗組(n=335)人數(shù)百分數(shù)（%）人數(shù)百分數(shù)（%）性別男13650.915747.5女13149.117652.5月齡1-1214654.720059.713-2412145.313540.3不滿意，因為： 應對兩組的性別構成、月齡進行統(tǒng)計學檢驗，看有無差別，分別按表一和表二進行卡方檢驗。 同時應對兩組的hbv構成進行比較。 表一 性別比較性別對照組疫苗組合計男136159295女131176307合計2673

8、35602=0.72，p0.05，差別無統(tǒng)計學意義。表二 月齡比較月齡對照組疫苗組合計1-1214620034613-24121135256合計267335602=1.53，p0.05，差別無統(tǒng)計學意義。問題5： 追蹤12個月后，疫苗組和對照組hbv事件比較見表7-2，7-3。你認為還有哪些重要結果需要分析：表7-2 最初血清學陰性兒童追蹤12個月后hbv事件比較對照組(n=195)疫苗組(n=238)hbsag(+)144hbsag(-)和抗-hbc(+)63抗-hbs(+)7222hbv(-)1689表7-3 最初血清學陽性兒童在注射疫苗追蹤12個月 后hbsag攜帶率比較最初血清學狀況對

9、照組（n=72）疫苗組（n=97）人數(shù) hbsag人數(shù) 人數(shù) hbsag人數(shù)單項抗-hbc(+)469470抗-hbs(+)120240hbsag(+)14112614對最初血清學陰性者還需分析：（1）疫苗組的抗體陽轉率(93.3%)。（2）疫苗組和對照組感染率分別2.94%、13.9%，=17.6，p0.05。（3）兩組中hbsag(+)、hbsab(+)和抗hbc (+)所占比例是否有統(tǒng)計學差別。（4）計算保護率(78.8%)和效果指數(shù)(4.7)。疫苗組和對照組感染率的比較對照組疫苗組合計感染27734未感染168231399合計195238433比較兩組中hbsag(+)所占比例是否有統(tǒng)

10、計學差別對照組疫苗組合計hbsag（+）14418（-）181234415合計195238433=8.13，p0.05，差別有統(tǒng)計學意義。對最初血清學陽性者還需分析：實驗前后兩組hbsag攜帶率有無差別（見表一和表二）。表一 實驗前疫苗組和對照組hbsag 攜帶率的比較：=1.240.05，差別無統(tǒng)計學意義。對照組疫苗組合計hbsag(+)(-)1426405871129合計7297169 表二 實驗后疫苗組和對照組hbsag攜帶率的比較： =4.583.84，p0.05，差別有統(tǒng)計學意義。對照組疫苗組合計hbsag(+)(-)2014345283135合計7297169問題六： 你認為本實驗

11、結果可以得出哪些結論？可得出以下結論：最初血清學陰性的兒童注射疫苗后可有效降低感染乙肝病毒的機會。最初血清學陽性的兒童注射乙肝疫苗后可提高hbv標志的轉陰率。單元2 預防接種效果評價一、疫苗效果評價 包括免疫學和流行病學效果評價，評價方法一般采用嚴格的現(xiàn)場實驗。課題二： 為了評價流感減毒活疫苗的預防效果，對某一集體單位206人鼻腔噴霧疫苗，194人給預某藥物預防作對照，在同一觀察期內兩組的發(fā)病情況如下表所示。問題1：兩組發(fā)病率是否有差異？問題2：計算流感疫苗的效果指數(shù)和保護率。觀察人數(shù)發(fā)病數(shù) 效果指數(shù) 保護率疫苗噴霧組2065藥物與房組19433課題三：為考核卡介苗的接種效果，某學者對當?shù)?9

12、81至1994年04歲兒童卡介苗的接種、陽轉及發(fā)病情況進行了統(tǒng)計，結果如（實習指導）表7-6和圖7-2。問題：1、你準備采用何種方法對卡介苗的效果作出評價。2、從上述資料，請對卡介苗的接種率、陽轉率及發(fā)病規(guī)律進行分析，并解釋可能的原因。 參考答案：1.采取發(fā)病時間趨勢法分析。2.從資料看出， 隨著卡介苗接種率的提高，抗 體陽轉率上升， 兒童結核性腦膜炎的發(fā)病率曾逐年下降趨勢，除1987年、1990年有小的波動，圖7-2這種關系更為直觀。發(fā)病率下降可能主要與接種疫苗有密切關系。 此外，還可能與當?shù)蒯t(yī)療水平不斷提高、 人們衛(wèi)生保健意識不斷增強等有關。課題四： 某單位為評價百日咳菌苗的效果，選140

13、3名6個月至6歲嬰幼兒注射百日咳菌苗，另1605名同齡嬰幼兒作為對照。從某年元月初開始隨訪，以后每月初隨訪1次共11次（11月初為最后一天）。在觀察期間有部分適齡嬰幼兒先后加入觀察期，也有部分因各種原因退出觀察，其間隨訪記錄資料見表7-7所列。表表7-7 百日咳菌苗現(xiàn)場試驗隨訪結果百日咳菌苗現(xiàn)場試驗隨訪結果時間時間(月份月份)月內新加入觀察人數(shù)月內新加入觀察人數(shù)月內退出觀察人數(shù)月內退出觀察人數(shù)月內百日咳發(fā)病人數(shù)月內百日咳發(fā)病人數(shù)試驗組試驗組對照組對照組試驗組試驗組對照組對照組試驗組試驗組對照組對照組179663038419245261141221360198213244518193723351

14、0142540735618172957823713127383320811177473540986467404214103381969114115774合計合計2531981612155937233有人用下列公式計算兩組百日咳發(fā)病率：試驗組發(fā)病率=試驗組中百日咳發(fā)病人數(shù)/(1403+253-試驗組中退出的觀察人數(shù)) x 100%對照組發(fā)病率=對照組中百日咳發(fā)病人數(shù)/(1605+198-對照組中退出的觀察人數(shù)) x 100%問題：1、你認為這樣計算和不合理？2、如何正確計算，并加以比較。3、對百日咳疫苗的現(xiàn)場實際效果作出估計。參考答案：1.不合理。 因為觀察期間人口變動較大，應以暴露人年數(shù)計算發(fā)

15、病率。2. 根據(jù)壽命表法計算根據(jù)壽命表法計算月初觀察人數(shù)月初觀察人數(shù)，月內觀察人月數(shù)月內觀察人月數(shù)，月內期月內期望發(fā)病數(shù)望發(fā)病數(shù)。月份月份月初觀察人數(shù)月初觀察人數(shù)月內觀察人月數(shù)月內觀察人月數(shù)月內發(fā)病數(shù)月內發(fā)病數(shù)月內期望發(fā)病數(shù)月內期望發(fā)病數(shù)試驗組試驗組對照組對照組試驗組試驗組對照組對照組試驗組試驗組對照組對照組試驗組試驗組對照組對照組1140316051425.51609.541916.8192144816141464.01596.022119.3213148015781504.51565.032423.1244152915521521.01526.023332.9335151315001502

16、.01469.573535.8356149114391481.51407.582324.2237147213761440.51330.532021.7208140912851375.01237.054044.5409134111891111.0983.021415.81410881777472.5431.0144.4411648535.548.0合計合計13333.013203.037233238.5233其中：月初觀察人數(shù)=上月初觀察人數(shù)+上月內新加入人數(shù)-上月內退出人數(shù)-上月內發(fā)病人數(shù)月內觀察人月數(shù)=月初觀察人數(shù)+(月內加入人數(shù)-月內退出人數(shù)-月內發(fā)病人數(shù))/2月內期望發(fā)病人數(shù)=各組月內觀

17、察人月數(shù) x (對照組的發(fā)病數(shù)/對照組的人月數(shù))人年發(fā)病率=實際發(fā)病數(shù)/暴露人年數(shù)暴露人年數(shù)=人月數(shù)/12試驗組：1111.1人年，對照組：1100.3人年。計算人年發(fā)病率：試驗組：(37/1111.1)x100%=3.33%。對照組：(233/1100.3)x100%=21.18%。比較兩組發(fā)病率的差別，可參照上表結果 ，用 卡方擬合檢驗。 =（a-t）/t =(37-238.5)/238.5+(233-233)/233 =170.73a：實際發(fā)病數(shù)。t：期望發(fā)病數(shù)=各月內期望發(fā)病數(shù)。3.實際效果為： 1-（兩組實際發(fā)病數(shù)/ 兩組期望發(fā)病數(shù)） =1-（37+233）/（239+233） =4

18、2.8%. 二、疫苗接種成本效益分析 成本效益分析就是通過對成本和效益兩方面分別進行計算和相互比較，從整個社會角度來考慮某項預防接種計劃的收益。 常用的指標和計算方法如下： 凈效益=(年直接效益+年間接效益)-年成本投資 效益成本比（bcr)=總效益/總成本 直接bcr=直接效益/總成本課題五： 某學者選擇乙型肝炎高、中、低流行區(qū)對接種乙肝疫苗達到一定保護率水平所需的成本和效益進行分析，結果見表7-8、7-9。 表7-8 不同地區(qū)乙肝疫苗接種前后hbsag陽性發(fā)生情況地區(qū)觀察人口數(shù)免疫前hbsag陽性率（%）免疫后hbsag陽性率（%）hbsag陽性減少數(shù)占觀察人口百分比高流行區(qū)7766618.03.1中流行區(qū)112000 10.22.2低流行區(qū)118519 7.61.5表7-9 不同地區(qū)乙肝疫苗預防接種的效益地區(qū)總成本 直接效益間接效益 凈效益 bcr直接bcr高流行區(qū)18286683中流行區(qū)223451571低流行區(qū)425621852問題1：計算接種乙肝疫苗后不同流行區(qū)hbsag陽性減少數(shù)及占觀察人口百分比。問題2：計算不同流行區(qū)乙肝疫苗接種的凈效益、效益成本比（bcr)和直接bcr，并簡述其意義。參考答案：1. 不同流行地區(qū)陽性減少數(shù)及占觀察人口百分比。地區(qū)hbsag陽性減少數(shù)占觀察人口百分比(%)高流行區(qū)1157214.9中流行區(qū)8