高同型半胱氨酸致動脈粥樣硬化的機干預研究課件

1、高同型半胱氨酸致動脈粥樣硬化的高同型半胱氨酸致動脈粥樣硬化的機制及干預研究機制及干預研究浙江大學紹興醫(yī)院浙江大學紹興醫(yī)院紹興市人民醫(yī)院紹興市人民醫(yī)院郭航遠郭航遠 池菊芳池菊芳 唐偉良唐偉良 許富康許富康 劉龍斌劉龍斌 呂海濤呂海濤 邢楊波邢楊波 季季 政政 彭彭 放放 楊楊 彪彪 裘宇芳裘宇芳 袁袁 敏敏 何益平何益平研究背景研究背景mdgs: chronic diseases are not on the agenda. the lancet, 2005;1512 -14.動脈粥樣硬化性疾病是全球死亡的首要病因動脈粥樣硬化性疾病是全球死亡的首要病因300萬萬研究背景研究背景高同型半胱氨酸血癥

2、是導致高同型半胱氨酸血癥是導致as的重要獨立危險因素的重要獨立危險因素同型半胱氨酸同型半胱氨酸（hcyhcy）5umol/l5umol/l冠心病風險冠心病風險男性男性 60%60%女性女性 80%80%總膽固醇總膽固醇20mg/dl20mg/dl clark r, et al, n engl j med. 1991; 324:1149-1155.boushey cj, et al. jama. 1995; 274:1049-57.研究背景研究背景問題問題1： 國人高同型半胱氨酸血癥與冠心病發(fā)病存在何國人高同型半胱氨酸血癥與冠心病發(fā)病存在何種聯(lián)系？如何有效降低高同型半胱氨酸血癥所帶種聯(lián)系？如何有

3、效降低高同型半胱氨酸血癥所帶來的冠心病發(fā)病風險？來的冠心病發(fā)病風險？研究背景研究背景mmps參與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展參與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展mmps/timps失衡失衡內(nèi)皮功能受損內(nèi)皮功能受損平滑肌細胞增殖、遷移平滑肌細胞增殖、遷移炎癥因子、氧化損傷炎癥因子、氧化損傷mmpmmpmmp研究背景研究背景問題問題2： mmps（尤其是（尤其是mmp-2、-9）如何參與動脈粥）如何參與動脈粥樣硬化的形成？其作用是否受高同型半胱氨酸等樣硬化的形成？其作用是否受高同型半胱氨酸等影響，如何有效抑制影響，如何有效抑制mmps的異常改變？的異常改變？研究背景研究背景適量飲用紅葡萄酒有助于改善動脈粥樣硬化適

4、量飲用紅葡萄酒有助于改善動脈粥樣硬化研究背景研究背景黃酒也具有心血管保護作用黃酒也具有心血管保護作用n 抗氧化n 降低總膽固醇n 免疫炎癥因子調(diào)節(jié)但與紅葡萄酒的心血管保護作用的研究相比，相關研究還遠遠落后研究背景研究背景問題問題3： 黃黃酒是否也具有與紅酒類似的抗動脈粥樣硬酒是否也具有與紅酒類似的抗動脈粥樣硬化作用？其對心血管系統(tǒng)的具體保護作用及機制化作用？其對心血管系統(tǒng)的具體保護作用及機制又如何又如何？總體思路與研究目的總體思路與研究目的致病因素致病因素發(fā)病機制發(fā)病機制預防干預預防干預同型半胱氨酸同型半胱氨酸mmp-2黃酒黃酒探索高同型半胱氨酸血癥與冠探索高同型半胱氨酸血癥與冠心病發(fā)病、冠心

5、病危險因素的心病發(fā)病、冠心病危險因素的關系，及葉酸的干預價值關系，及葉酸的干預價值探索同型半胱氨酸經(jīng)探索同型半胱氨酸經(jīng)mmp-2參參與動脈粥樣硬化發(fā)病的機制與動脈粥樣硬化發(fā)病的機制探索適量黃酒對動脈粥樣硬化探索適量黃酒對動脈粥樣硬化的干預作用和機制的干預作用和機制動動脈脈粥粥樣樣硬硬化化研究周期研究周期20012001年年20132013年年歷時歷時1212年整年整研究對象研究對象1 1、臨床研究對象：、臨床研究對象：2001年年6月至月至2003年年6月之間在本院住院行冠狀動脈造影的患者（月之間在本院住院行冠狀動脈造影的患者（126例）例）2 2、基礎研究對象：、基礎研究對象： c57bl/

6、6遺傳背景的雄性遺傳背景的雄性ldl受體基因敲除小鼠（受體基因敲除小鼠（ldlr-/-小鼠）；小鼠）； sd大鼠胸腹主動脈來源的血管平滑肌細胞（大鼠胸腹主動脈來源的血管平滑肌細胞（vsmc）；）； sd大鼠胸腹主動脈來源的血管內(nèi)皮細胞（大鼠胸腹主動脈來源的血管內(nèi)皮細胞（ec）。）。（一）致病因素（一）致病因素冠心病冠心?。?8）亞冠心病亞冠心病（37）正常正常（31）單支病變單支病變(27)冠冠脈脈造造影影患患者者(126)雙支病變雙支病變(20)三支病變?nèi)Р∽?11)高危組高危組(37)低危組低危組(31)對照組對照組(10)高高hcyhcy正常正常補充葉酸補充葉酸8周周hcy葉酸葉酸研究

7、結(jié)果（一）研究結(jié)果（一）冠心病、亞冠心病組冠心病、亞冠心病組hcy高于對照組，而葉酸、高于對照組，而葉酸、vitb12低于對照組，且冠心病組的變化較亞冠心病組更明顯。低于對照組，且冠心病組的變化較亞冠心病組更明顯。 研究結(jié)果（一）研究結(jié)果（一）hcy與冠脈病變程度、與冠脈病變程度、危險因素呈正相關。危險因素呈正相關。葉酸、葉酸、vit b12與上述與上述因素呈負相關。因素呈負相關。 研究結(jié)果（一）研究結(jié)果（一）葉酸補充治療后，冠葉酸補充治療后，冠心病、亞冠心病患者心病、亞冠心病患者hcy及葉酸水平顯著及葉酸水平顯著改善。改善。研究小結(jié)（一）研究小結(jié)（一）1、冠心病、亞冠心病患者血漿同型半胱氨酸

8、水平明顯升、冠心病、亞冠心病患者血漿同型半胱氨酸水平明顯升高，是冠心病的危險因素之一。高，是冠心病的危險因素之一。2、同型半胱氨酸水平與冠脈病變程度、冠心病危險因素、同型半胱氨酸水平與冠脈病變程度、冠心病危險因素呈正相關。呈正相關。3、葉酸干預可降低同型半胱氨酸水平，可作為冠心病高、葉酸干預可降低同型半胱氨酸水平，可作為冠心病高危人群的預防用藥。危人群的預防用藥。（二）發(fā)病機制（二）發(fā)病機制ldlr-/-小鼠小鼠vsmc標飼組標飼組蛋氨酸組蛋氨酸組高脂高脂+蛋氨酸蛋氨酸hcy經(jīng)經(jīng)mmp-2參與參與as發(fā)病的機制研究發(fā)病的機制研究脂脂+蛋蛋+肝素肝素脂脂+蛋蛋+他汀他汀血清血清tc、tg、ox-

9、ldl、hcy等等主動脈粥樣斑塊面積描記主動脈粥樣斑塊面積描記斑塊內(nèi)斑塊內(nèi)mmp-2分布（免疫組化）分布（免疫組化）斑塊內(nèi)斑塊內(nèi)mmp-2表達與活性表達與活性1212周周hcyhcy+他汀他汀hcy+肝素肝素hcy+葉酸葉酸hcy+mg2+western blot 檢測檢測mmp-2蛋白表達蛋白表達mtt 檢測檢測vsmc遷移活動遷移活動hcy+紅霉素紅霉素zymography 檢測檢測mmp-2活性活性研究結(jié)果（二）研究結(jié)果（二）-動物實驗動物實驗瑞舒伐他汀、肝素可有效降低血脂水平，但對瑞舒伐他汀、肝素可有效降低血脂水平，但對hcy水平的水平的干預作用無統(tǒng)計學差異。干預作用無統(tǒng)計學差異。 研

10、究結(jié)果（二）研究結(jié)果（二）-動物實驗動物實驗瑞舒伐他汀、肝素可顯著抑制動脈粥樣斑塊的形成，且他瑞舒伐他汀、肝素可顯著抑制動脈粥樣斑塊的形成，且他汀的抑制較肝素更明顯。汀的抑制較肝素更明顯。 研究結(jié)果（二）研究結(jié)果（二）-動物實驗動物實驗mmp-2免疫組化證實，免疫組化證實，瑞舒伐他汀、肝素可瑞舒伐他汀、肝素可顯著抑制粥樣斑塊內(nèi)顯著抑制粥樣斑塊內(nèi)mmp-2表達，且他汀表達，且他汀的作用較肝素更明顯。的作用較肝素更明顯。研究結(jié)果（二）研究結(jié)果（二）-動物實驗動物實驗粥樣斑塊內(nèi)粥樣斑塊內(nèi)mmp-2的活性同樣被顯著抑制。的活性同樣被顯著抑制。 研究結(jié)果（二）研究結(jié)果（二）-細胞實驗細胞實驗hcy可呈濃

11、度相關可呈濃度相關地促進地促進mmp-2表達表達與活化。與活化。 研究結(jié)果（二）研究結(jié)果（二）-細胞實驗細胞實驗瑞舒伐他汀、肝素可呈濃度相關地抑制瑞舒伐他汀、肝素可呈濃度相關地抑制hcy誘導下誘導下mmp-2的表達與活化。的表達與活化。 研究結(jié)果（二）研究結(jié)果（二）-細胞實驗細胞實驗hcy可呈濃度相關地促進可呈濃度相關地促進vsmc遷移（遷移（3-8），而瑞舒伐他），而瑞舒伐他汀可有效抑制這一活動（汀可有效抑制這一活動（9-14）。）。 研究結(jié)果（二）研究結(jié)果（二）-細胞實驗細胞實驗葉酸、葉酸、mg2+、紅霉素等可呈、紅霉素等可呈濃度濃度相關地抑制相關地抑制hcy誘導下誘導下mmp-2的表達和

12、活化。的表達和活化。葉酸葉酸 mg2+ 紅霉素紅霉素研究結(jié)果（二）研究結(jié)果（二）-細胞實驗細胞實驗葉酸、葉酸、mg2+、紅霉素等可呈、紅霉素等可呈時間時間相關地抑制相關地抑制hcy誘導下誘導下mmp-2的表達和活化。的表達和活化。葉酸葉酸 mg2+ 紅霉素紅霉素研究小結(jié)（二）研究小結(jié)（二）1、ldlr-/-小鼠動脈粥樣斑塊內(nèi)的小鼠動脈粥樣斑塊內(nèi)的mmp-2出現(xiàn)過度表達和活化，而參出現(xiàn)過度表達和活化，而參與了動脈粥樣斑塊的發(fā)展。與了動脈粥樣斑塊的發(fā)展。2、在、在hcy等刺激下，等刺激下，vsmc過度表達和活化過度表達和活化mmp-2，并出現(xiàn)過度遷移，并出現(xiàn)過度遷移，而瑞舒伐他汀、肝素、葉酸、鎂離

13、子、紅霉素的干預可減弱而瑞舒伐他汀、肝素、葉酸、鎂離子、紅霉素的干預可減弱mmp-2的的表達和活化，且瑞舒伐他汀能抑制表達和活化，且瑞舒伐他汀能抑制vsmc的遷移。的遷移。綜上：綜上：hcy刺激下，刺激下，mmp-2出現(xiàn)過度表達和活化，進而促進細胞外基出現(xiàn)過度表達和活化，進而促進細胞外基質(zhì)降解和細胞遷移，是質(zhì)降解和細胞遷移，是hcy經(jīng)經(jīng)mmp-2參與動脈粥樣硬化發(fā)病的重要機參與動脈粥樣硬化發(fā)病的重要機制之一制之一, 而瑞舒伐他汀、肝素、葉酸、鎂離子、紅霉素的干預可明顯改而瑞舒伐他汀、肝素、葉酸、鎂離子、紅霉素的干預可明顯改善上述情況。善上述情況。（三）預防干預（三）預防干預ldlr-/-小鼠小

14、鼠ec對照組對照組黃酒組黃酒組紅酒組紅酒組適量黃酒抑制動脈粥樣硬化的作用及機制研究適量黃酒抑制動脈粥樣硬化的作用及機制研究酒精組酒精組血清血清tc、tg、hdl-c、hcy主動脈粥樣斑塊面積描記主動脈粥樣斑塊面積描記mmp-2、-9、timp-2（免疫組化）（免疫組化）mmp-2、-9表達、活性表達、活性western blot 檢測檢測mmp-2蛋白表達蛋白表達rt-pcr 檢測檢測mmp-2 mrna表達表達zymography 檢測檢測mmp-2活性活性1212周周對照組對照組黃酒組黃酒組紅酒組紅酒組酒精組酒精組vsmcwestern blot 檢測檢測mmp-2蛋白表達蛋白表達zymo

15、graphy 檢測檢測mmp-2活性活性對照組對照組黃酒組黃酒組hcy組組研究結(jié)果（三）研究結(jié)果（三）-動物實驗動物實驗黃酒可以顯著降低小鼠血漿黃酒可以顯著降低小鼠血漿hcy水平。水平。研究結(jié)果（三）研究結(jié)果（三）-動物實驗動物實驗黃酒、紅酒的干預均可明顯抑制小鼠主動脈粥樣斑塊的形黃酒、紅酒的干預均可明顯抑制小鼠主動脈粥樣斑塊的形成。成。研究結(jié)果（三）研究結(jié)果（三）-動物實驗動物實驗1）黃酒能顯著減小粥樣斑塊的）黃酒能顯著減小粥樣斑塊的面積，且效果與紅酒相似（圖面積，且效果與紅酒相似（圖3.2 a-d）；）；2）mmp-2表達主要位于粥樣斑表達主要位于粥樣斑塊纖維帽下和潰瘍處，動脈內(nèi)皮塊纖維帽

16、下和潰瘍處，動脈內(nèi)皮處也有少量表達，而黃酒、紅酒處也有少量表達，而黃酒、紅酒顯著減少了顯著減少了mmp-2表達（圖表達（圖3.2 e-i）；）；3）mmp-9表達量弱于表達量弱于mmp-2，黃酒、紅酒的干預減少黃酒、紅酒的干預減少mmp-9表表達（圖達（圖3.2 j-m）；）；4）各組間）各組間timp-2表達與分布無表達與分布無顯著差異（圖顯著差異（圖3.2 n-q）。）。研究結(jié)果（三）研究結(jié)果（三）-動物實驗動物實驗黃酒、紅酒可顯著抑制動脈內(nèi)黃酒、紅酒可顯著抑制動脈內(nèi)mmp-2、mmp-9的表達，且的表達，且mmp-9的總體表達弱于的總體表達弱于mmp-2，而，而timp-2無明顯改變。無

17、明顯改變。 注：注：c：control；e：ethanol；r：red wine；y：yellow wine。 研究結(jié)果（三）研究結(jié)果（三）-動物實驗動物實驗黃酒、紅酒可顯著抑制動脈組織內(nèi)黃酒、紅酒可顯著抑制動脈組織內(nèi)mmp-2、mmp-9的活性。的活性。 act-mmp-2 act-mmp-9 研究結(jié)果（三）研究結(jié)果（三）-細胞實驗（細胞實驗（vsmc）黃酒能顯著減少黃酒能顯著減少hcy誘導誘導下下vsmc對對mmp-2的表達的表達和活化，但三種濃度間無和活化，但三種濃度間無顯著差異。顯著差異。不同黃酒干預濃度不同黃酒干預濃度研究結(jié)果（三）研究結(jié)果（三）-細胞實驗（細胞實驗（vsmc）黃酒能

18、呈時間相關地黃酒能呈時間相關地減少減少hcy誘導下誘導下vsmc對對mmp-2的表達和活的表達和活化?；?。不同黃酒干預時間不同黃酒干預時間 研究結(jié)果（三）研究結(jié)果（三）-細胞實驗（細胞實驗（ec）hcy可呈濃度及時間相關地促進可呈濃度及時間相關地促進ec對對mmp-2蛋白表達。蛋白表達。濃度梯度濃度梯度 時間梯度時間梯度 研究結(jié)果（三）研究結(jié)果（三）-細胞實驗（細胞實驗（ec）rt-pcr進一步證實，進一步證實，hcy可呈濃度及時間相關地促進可呈濃度及時間相關地促進ec對對mmp-2 mrna的表達。的表達。濃度梯度濃度梯度 時間梯度時間梯度 研究結(jié)果（三）研究結(jié)果（三）-細胞實驗（細胞實驗（

19、ec）hcy可呈濃度及時間相關地促進可呈濃度及時間相關地促進ec對對mmp-2的活化。的活化。濃度梯度濃度梯度 時間梯度時間梯度 研究結(jié)果（三）研究結(jié)果（三）-細胞實驗（細胞實驗（ec）黃酒、紅酒可顯著抑制黃酒、紅酒可顯著抑制hcy誘導下誘導下ec對對mmp-2蛋白和蛋白和mrna的表達。的表達。wb檢測檢測mmp-2蛋白蛋白rt-pcr檢測檢測mmp-2 mrna研究結(jié)果（三）研究結(jié)果（三）-細胞實驗（細胞實驗（ec）zymography 檢測檢測mmp-2活性活性黃酒、紅酒可顯著抑黃酒、紅酒可顯著抑制制hcy誘導下誘導下mmp-2的活性。的活性。研究小結(jié)（三）研究小結(jié)（三）1、適量黃酒能顯

20、著抑制高脂喂養(yǎng)下、適量黃酒能顯著抑制高脂喂養(yǎng)下ldlr-/-小鼠粥樣斑塊的形成與發(fā)小鼠粥樣斑塊的形成與發(fā)展，且這一效應可能是通過降低血漿展，且這一效應可能是通過降低血漿hcy濃度并抑制斑塊內(nèi)濃度并抑制斑塊內(nèi)mmp-2/-9的表達和激活而實現(xiàn)的；的表達和激活而實現(xiàn)的；2、適量黃酒可以抑制、適量黃酒可以抑制hcy誘導下誘導下vsmc、ec對對mmp-2的表達和激活。的表達和激活。綜上：綜上：適量黃酒可以通過降低血漿適量黃酒可以通過降低血漿hcy以及減少以及減少hcy誘導下誘導下vsmc、ec對對mmp-2的表達和激活，進而減少動脈管壁內(nèi)的表達和激活，進而減少動脈管壁內(nèi)mmp-2的分布和活性，的分布

21、和活性，最終實現(xiàn)對動脈粥樣硬化病變的有效抑制。最終實現(xiàn)對動脈粥樣硬化病變的有效抑制。研究結(jié)論研究結(jié)論 高同型半胱氨酸血癥是國人冠心病發(fā)病的重要危險因素，與冠脈病變程度高同型半胱氨酸血癥是國人冠心病發(fā)病的重要危險因素，與冠脈病變程度及冠心病危險因素成正相關，而葉酸的干預可降低血漿同型半胱氨酸水平，有及冠心病危險因素成正相關，而葉酸的干預可降低血漿同型半胱氨酸水平，有助于減少動脈粥樣硬化的發(fā)生。助于減少動脈粥樣硬化的發(fā)生。 高同型半胱氨酸等危險因素刺激下，高同型半胱氨酸等危險因素刺激下，mmp-2出現(xiàn)過度表達和激活，進而促出現(xiàn)過度表達和激活，進而促進細胞外基質(zhì)降解和細胞遷移、增殖，是同型半胱氨酸經(jīng)

22、進細胞外基質(zhì)降解和細胞遷移、增殖，是同型半胱氨酸經(jīng)mmp-2參與動脈粥參與動脈粥樣硬化發(fā)病的重要機制。樣硬化發(fā)病的重要機制。 瑞舒伐他汀、適量黃酒及肝素、葉酸、紅霉素、鎂離子等干預可通過抑制瑞舒伐他汀、適量黃酒及肝素、葉酸、紅霉素、鎂離子等干預可通過抑制mmp-2而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用。而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用。 討論討論致病因素致病因素發(fā)病機制發(fā)病機制預防干預預防干預同型半胱氨酸同型半胱氨酸vsmc瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀黃酒黃酒葉酸葉酸肝素肝素mg2+動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化mmp-2ecldlr-/-小鼠小鼠研究創(chuàng)新點研究創(chuàng)新點1 1、國內(nèi)早期開展高同型半胱氨酸血癥與冠心病發(fā)病、冠心病

23、病變程度、國內(nèi)早期開展高同型半胱氨酸血癥與冠心病發(fā)病、冠心病病變程度及冠心病高危因素之間的關系研究。及冠心病高危因素之間的關系研究。2 2、國內(nèi)早期開展葉酸干預降低同型半胱氨酸血癥的研究。、國內(nèi)早期開展葉酸干預降低同型半胱氨酸血癥的研究。3 3、開展同型半胱氨酸經(jīng)、開展同型半胱氨酸經(jīng)mmpmmp參與冠心病發(fā)病的機制研究。參與冠心病發(fā)病的機制研究。4 4、開展黃酒預防冠心病的作用及機制研究。、開展黃酒預防冠心病的作用及機制研究。5 5、開展瑞舒伐他汀、肝素、葉酸、紅霉素、鎂離子等預防冠心病的機、開展瑞舒伐他汀、肝素、葉酸、紅霉素、鎂離子等預防冠心病的機制研究。制研究。研究成果研究成果共計發(fā)表論文

24、共計發(fā)表論文3434篇篇sci 14sci 14篇篇專著專著4 4部部培養(yǎng)研究生培養(yǎng)研究生8 8名名發(fā)表論文及著作發(fā)表論文及著作1. yafei shi, jufang chi, weiliang tang, fukang xu, long-bin liu, zheng ji, hai-tao lv, hang-yuan guo*. effects of rosuvastatin on the production and activation of matrix metalloproteinase-2 and migration of cultured rat vascular smooth

25、 muscle cells induced by homocysteine. j zhejiang univ-sci b (biomed & biotechnol). 2013; 14(8):696-704. 2. guo h, lv h, tang w, et al. rosuvastatin may modulate insulin signaling and inhibit atherogenesis beyond its plasma cholesterol-lowering effect in insulin-resistant mice. cardiovasc drugs

26、ther. 2012; 26(5):375-82. 3. guo h, liu l, shi y, et al. chinese yellow wine and red wine inhibit matrix metalloproteinase-2 and improve atherosclerotic plaque in ldl receptor knockout mice. cardiovasc ther. 2010; 28(3):161-8. 4. hangyuan guo, yafei shi, longbin liu, aijing sun, fukang xu, jufang ch

27、i. rosuvastatin inhibits mmp-2 expression and limits the progression of atherosclerosis in ldlr-deficient mice. arch med res. 2009; 40(5):345-51.5. hangyuan guo, fukang xu, aijing sun, longbin liu, yafei shi. heparin inhibits the production of matrix metalloproteinase-2 and improves atherosclerosis

28、in ldl receptor-deficient mice. coron artery dis .2009; 11:24.6. guo h, lee jd, uzui h, yue h, wang p, toyoda k, geshi t, ueda t. effects of heparin on the production of homocysteine-induced extracellular matrix metalloproteinase-2 in cultured rat vascular smooth muscle cells. can j cardiol. 2007; 2

29、3(4):275-80.發(fā)表論文及著作發(fā)表論文及著作7. guo h, wang p, you b, xing y, lee jd. chinese yellow wine inhibits production of homocysteine-induced extracellular matrix metalloproteinase-2 in cultured rat vascular smooth muscle cells.clin nutr. 2007; 26(3):348-54.8. guo h, lee jd, uzui h, yue h, wang j, toyoda k, ge

30、shi t, ueda t. effects of folic acid and magnesium on the production of homocysteine-induced extracellular matrix metalloproteinase-2 in cultured rat vascular smooth muscle cells. circ j. 2006; 70(1):141-6.9. guo h, lee jd, yue h, uzui h, xing y, wang j, toyoda k, geshi t, ueda t. effect of erythrom

31、ycin on homocysteine-induced extracellular matrix metalloproteinase-2 production in cultured rat vascular smooth muscle cells.indian j med res. 2005; 121(6):764-70.10. guo h, lee jd, uzui h, toyoda k, geshi t, yue h, ueda t. effects of copper and zinc on the production of homocysteine-induced extrac

32、ellular matrix metalloproteinase-2 in cultured rat vascular smooth muscle cells.acta cardiol. 2005; 60(4):353-9.11. guo h, lee jd, ueda t, cheng j, shan j, wang j. hyperhomocysteinaemia & folic acid supplementation in patients with high risk of coronary artery disease. indian j med res. 2004; 11

33、9(1):33-7.12. guo h, lee jd, xing y, cheng j, ueda t, toyoda k, geshi t. changes of homocysteine levels and arterial endothelial function in patients with high risk of coronary artery disease after 6-month folic acid supplementation.acta cardiol. 2004; 59(5):503-6.13. guo h, lee jd, ueda t, shan j,

34、wang j. plasma homocysteine levels in patients with early coronary artery stenosis and high risk factors.jpn heart j. 2003; 44(6):865-71.發(fā)表論文及著作發(fā)表論文及著作14. j. chi, h. uzui1, h. guo, t. ueda and j.d. lee. effects of eplerenone on the activation of matrix metalloprotainase-2 stimulated by high glucose

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36、基質(zhì)金屬蛋白酶2表達的影響.2013,29(2):341-347.17. 季政，郭航遠*，池菊芳，等. 同型半胱氨酸對大鼠血管內(nèi)皮細胞mmp-2表達的影響和黃酒、紅葡萄酒的逆轉(zhuǎn)效應及機制j.西安交通大學學報（醫(yī)學版）, 2013,34(3):316-322.18. 呂海濤，郭航遠*，池菊芳，等.瑞舒伐他汀對胰島素抵抗所致動脈粥樣硬化ldlr-/-小鼠 akt、p-akt表達的影響.同濟大學學報醫(yī)學版，2012，33(1) ：37-42,58.19. 邢楊波，郭航遠*，史亞飛，等.瑞舒伐他汀對血管平滑肌細胞基質(zhì)金屬蛋白酶2表達和細胞遷移的影響.中華老年醫(yī)學雜志，2011， 30(7)：593-5

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