人類疾病的動(dòng)物模型(2)(20141209)

1、人類疾病的人類疾病的動(dòng)物模型動(dòng)物模型 Animal Models Representing Human Diseases第一節(jié)第一節(jié) 人類疾病動(dòng)物模型的概述人類疾病動(dòng)物模型的概述一一、概、概念念 人類疾病的動(dòng)物模型人類疾病的動(dòng)物模型(animal models of (animal models of human diseases)human diseases)：指：指醫(yī)學(xué)研究中建立的具有醫(yī)學(xué)研究中建立的具有人類疾病人類疾病模擬表現(xiàn)模擬表現(xiàn)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)象和相關(guān)材料的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)象和相關(guān)材料借助動(dòng)物復(fù)制出類似人類借助動(dòng)物復(fù)制出類似人類的疾病的疾病及某些生命現(xiàn)及某些生命現(xiàn)象的模型進(jìn)行研究象的模型進(jìn)行

2、研究將研究結(jié)果推論到人類，闡明生命將研究結(jié)果推論到人類，闡明生命的奧秘；認(rèn)的奧秘；認(rèn)識(shí)識(shí)人類疾病的發(fā)生和發(fā)展規(guī)律，以人類疾病的發(fā)生和發(fā)展規(guī)律，以有效防治之有效防治之 二、分類二、分類 ( (一一) )按產(chǎn)生原因分類按產(chǎn)生原因分類 自發(fā)性、誘發(fā)性、抗疾病、生物醫(yī)學(xué)動(dòng)物模型自發(fā)性、誘發(fā)性、抗疾病、生物醫(yī)學(xué)動(dòng)物模型 1 1自發(fā)性疾病動(dòng)物模型自發(fā)性疾病動(dòng)物模型(spontaneous animal (spontaneous animal models)models)： 指指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物未經(jīng)任何有意的人工處理，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物未經(jīng)任何有意的人工處理，在自然情況下動(dòng)物自然發(fā)生的疾病，或由于基因突變?cè)谧匀磺闆r下動(dòng)物自然

3、發(fā)生的疾病，或由于基因突變的異常表現(xiàn)通過遺傳育種保留下來的動(dòng)物模型的異常表現(xiàn)通過遺傳育種保留下來的動(dòng)物模型自發(fā)性疾病動(dòng)物模型以自發(fā)性疾病動(dòng)物模型以遺傳病遺傳病和和腫瘤腫瘤居多居多例如例如: :自發(fā)性自發(fā)性高血壓大鼠，中國地高血壓大鼠，中國地鼠自鼠自發(fā)性真性糖尿病，裸發(fā)性真性糖尿病，裸鼠、小鼠和大鼠各種自發(fā)腫瘤，鼠、小鼠和大鼠各種自發(fā)腫瘤，肥胖癥小鼠肥胖癥小鼠，腦中風(fēng)，腦中風(fēng)大鼠大鼠 優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：減少：減少了人為因素，更接近自然的人類疾病了人為因素，更接近自然的人類疾病 缺點(diǎn)：疾病種類有限，飼養(yǎng)條件要求高，自然發(fā)病率缺點(diǎn)：疾病種類有限，飼養(yǎng)條件要求高，自然發(fā)病率低，發(fā)病周期長，不可能大量應(yīng)用，如山

4、羊家族性甲低，發(fā)病周期長，不可能大量應(yīng)用，如山羊家族性甲狀腺腫、牛免疫缺狀腺腫、牛免疫缺陷病毒陷病毒(BIV)(BIV)所致者所致者2 2誘發(fā)性疾病動(dòng)物模型誘發(fā)性疾病動(dòng)物模型(experimental artificial (experimental artificial or induced animal models) or induced animal models) 指使指使用物理、化學(xué)、生用物理、化學(xué)、生物等致病手段，人為地造成動(dòng)物組織、器官或全身形物等致病手段，人為地造成動(dòng)物組織、器官或全身形成類似人類疾病的動(dòng)物模型，又稱為成類似人類疾病的動(dòng)物模型，又稱為實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物模

5、型，即人工地誘發(fā)出特定的疾病，以供即人工地誘發(fā)出特定的疾病，以供研究研究bacteria,viruses; carcinogenic chemicals, oncogenic viruses, rays優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：可短：可短期內(nèi)復(fù)制出期內(nèi)復(fù)制出大量的疾病大量的疾病動(dòng)物模型動(dòng)物模型，能，能嚴(yán)格嚴(yán)格控制各種條件控制各種條件，適，適合研究目的合研究目的，醫(yī)，醫(yī)學(xué)研學(xué)研究中常究中常用用缺點(diǎn)缺點(diǎn)：其和：其和自然產(chǎn)生的疾病模型在某些方面存自然產(chǎn)生的疾病模型在某些方面存在差異；在差異；有有些人類疾病不能用人工方法誘發(fā)些人類疾病不能用人工方法誘發(fā)出來出來(1)(1)物理因素誘發(fā)動(dòng)物疾病模型物理因素誘發(fā)動(dòng)物疾病模

6、型 指常見的物理指常見的物理因素因素( (如機(jī)械損傷、放射線損傷、氣壓、手術(shù)如機(jī)械損傷、放射線損傷、氣壓、手術(shù)等等) )，使用物理方法復(fù)制的動(dòng)物模型，使用物理方法復(fù)制的動(dòng)物模型 比較直觀、簡便，常用比較直觀、簡便，常用外科手術(shù)外科手術(shù)大鼠肺水腫大鼠肺水腫, ,大鼠急性肝功能衰竭大鼠急性肝功能衰竭放射線損傷放射線損傷萎縮性胃炎萎縮性胃炎, ,大、小鼠和犬的放射病大、小鼠和犬的放射病機(jī)械損傷機(jī)械損傷骨折骨折(2)化學(xué)因素誘發(fā)動(dòng)物疾病模型化學(xué)因素誘發(fā)動(dòng)物疾病模型 指化學(xué)指化學(xué)因素如因素如化學(xué)藥致癌、化學(xué)毒物中毒、強(qiáng)酸強(qiáng)堿燒傷、化學(xué)藥致癌、化學(xué)毒物中毒、強(qiáng)酸強(qiáng)堿燒傷、某種有機(jī)成分的增加或減少導(dǎo)致營養(yǎng)性

7、疾病等某種有機(jī)成分的增加或減少導(dǎo)致營養(yǎng)性疾病等例如，用例如，用羥基乙胺復(fù)制大鼠急性十二指腸羥基乙胺復(fù)制大鼠急性十二指腸潰瘍、潰瘍、用用D-D-氨基半乳糖復(fù)制大鼠肝氨基半乳糖復(fù)制大鼠肝硬化，硬化，用缺碘飼料復(fù)用缺碘飼料復(fù)制大制大鼠缺碘性甲狀鼠缺碘性甲狀腺腫，腺腫，用膽固醇鹽、甲基硫氧用膽固醇鹽、甲基硫氧嘧啶及動(dòng)嘧啶及動(dòng)物油物油復(fù)制雞、兔、大復(fù)制雞、兔、大鼠動(dòng)鼠動(dòng)脈粥樣硬脈粥樣硬化癥化癥 劑量：不同品種的動(dòng)物對(duì)化學(xué)藥物耐受量不同劑量：不同品種的動(dòng)物對(duì)化學(xué)藥物耐受量不同 性質(zhì)性質(zhì)：某些：某些化學(xué)化學(xué)藥物的活性代謝物易藥物的活性代謝物易造成許多造成許多組織、器官損傷組織、器官損傷 預(yù)實(shí)驗(yàn)預(yù)實(shí)驗(yàn)(3)生

8、物因素誘發(fā)動(dòng)物疾病模型生物因素誘發(fā)動(dòng)物疾病模型 主要用于傳染病、寄生蟲病、微生物學(xué)和免疫主要用于傳染病、寄生蟲病、微生物學(xué)和免疫學(xué)等模型復(fù)制學(xué)等模型復(fù)制 生生物因物因素常見細(xì)素常見細(xì)菌、病毒、寄生蟲、菌、病毒、寄生蟲、生物毒素生物毒素 在人類疾病中，由生物因在人類疾病中，由生物因素引起的素引起的人畜共患病人畜共患病(傳染性或非傳染性傳染性或非傳染性)占很占很大比大比例例 例如，以柯薩奇病毒例如，以柯薩奇病毒(B組組)復(fù)制復(fù)制小鼠、大鼠、豬等心小鼠、大鼠、豬等心肌炎；肌炎；以福氏以福氏型痢疾桿菌或志賀桿菌復(fù)制猴的細(xì)菌性型痢疾桿菌或志賀桿菌復(fù)制猴的細(xì)菌性痢疾；痢疾；以以錐蟲病原體感染小鼠，復(fù)制錐錐

9、蟲病原體感染小鼠，復(fù)制錐蟲病；蟲病；以鉤端螺旋體感染豚以鉤端螺旋體感染豚鼠，復(fù)鼠，復(fù)制鉤制鉤端螺旋端螺旋體所致肺體所致肺出血?jiǎng)游锬Ｐ统鲅獎(jiǎng)游锬Ｐ虲oxsachievirus為單股正鏈為單股正鏈小小RNARNA病毒病毒 椎蟲椎蟲椎蟲病病鉤端螺旋體鉤端螺旋體鉤體是唯一鉤體是唯一可用人工培可用人工培養(yǎng)基培養(yǎng)的養(yǎng)基培養(yǎng)的螺旋體螺旋體恢復(fù)期并恢復(fù)期并發(fā)癥之一發(fā)癥之一: : 眼葡萄膜眼葡萄膜炎炎(4)(4)復(fù)合因素誘發(fā)動(dòng)物疾病模型復(fù)合因素誘發(fā)動(dòng)物疾病模型 有些疾病模有些疾病模型必型必須使用多須使用多種因種因素誘導(dǎo)才能復(fù)制成功素誘導(dǎo)才能復(fù)制成功 成模時(shí)間較長，成模時(shí)間較長，方方法較法較繁瑣，但與人類疾病比較

10、相似繁瑣，但與人類疾病比較相似如復(fù)制大鼠或豚鼠慢性支氣管炎動(dòng)物模型可使用細(xì)菌加如復(fù)制大鼠或豚鼠慢性支氣管炎動(dòng)物模型可使用細(xì)菌加寒寒冷，或冷，或香煙加寒冷香煙加寒冷，或細(xì)，或細(xì)菌加菌加SOSO2 2等等方法方法以四氯化碳以四氯化碳(40%(40%棉子油溶液棉子油溶液) )、膽固醇、乙醇、膽固醇、乙醇等復(fù)合因等復(fù)合因素復(fù)素復(fù)制大制大鼠肝硬化鼠肝硬化自發(fā)與誘發(fā)的疾病動(dòng)物模型自發(fā)與誘發(fā)的疾病動(dòng)物模型 有很多疾病可用不同的方式獲得有很多疾病可用不同的方式獲得 一些自發(fā)性一些自發(fā)性腫瘤模型，也可用各種腫瘤模型，也可用各種致癌劑誘發(fā)，致癌劑誘發(fā)，但發(fā)但發(fā)病機(jī)制和疾病的內(nèi)在特病機(jī)制和疾病的內(nèi)在特征各有特征各有

11、特點(diǎn)點(diǎn)，如自發(fā)性腫瘤和，如自發(fā)性腫瘤和誘發(fā)性腫瘤誘發(fā)性腫瘤對(duì)藥物的敏感對(duì)藥物的敏感性明顯不性明顯不同同3 3抗疾病的動(dòng)物模型抗疾病的動(dòng)物模型(negative animal models) (negative animal models) 指指特定的疾病不會(huì)在某種動(dòng)物身上發(fā)生特定的疾病不會(huì)在某種動(dòng)物身上發(fā)生，可藉，可藉以以探討為何這種動(dòng)物對(duì)該疾病有探討為何這種動(dòng)物對(duì)該疾病有天然的抵抗力天然的抵抗力例如，哺例如，哺乳動(dòng)物易感染血吸蟲病，而洞庭湖流域乳動(dòng)物易感染血吸蟲病，而洞庭湖流域的東方田鼠卻不感染血吸蟲病的東方田鼠卻不感染血吸蟲病，故可，故可用于血吸蟲用于血吸蟲感染和抗血吸蟲病的研究感染和抗血

12、吸蟲病的研究個(gè)兒大個(gè)兒大, ,跑得慢跑得慢, ,喜喜甜味甜味對(duì)良田莊稼危害大對(duì)良田莊稼危害大滅鼠滅鼠東方田鼠不感染血東方田鼠不感染血吸蟲病吸蟲病血吸蟲尾蚴血吸蟲尾蚴 40倍倍4.4.生物醫(yī)學(xué)生物醫(yī)學(xué)動(dòng)物模型動(dòng)物模型(biomedical animal (biomedical animal models)models)：指：指利用動(dòng)物利用動(dòng)物生物學(xué)特性來提供人生物學(xué)特性來提供人類類疾疾病相似表現(xiàn)病相似表現(xiàn)的疾病模型的疾病模型例如，沙例如，沙鼠缺乏完整的腦底動(dòng)脈環(huán)，左右大腦供鼠缺乏完整的腦底動(dòng)脈環(huán)，左右大腦供血相對(duì)獨(dú)立，是研究中風(fēng)的理想動(dòng)物模型血相對(duì)獨(dú)立，是研究中風(fēng)的理想動(dòng)物模型鹿的正常紅細(xì)胞是鐮

13、刀形的鹿的正常紅細(xì)胞是鐮刀形的，被用于鐮，被用于鐮刀形紅細(xì)刀形紅細(xì)胞貧血研究胞貧血研究但但這類動(dòng)物模型與人類疾病存在著一定的差異這類動(dòng)物模型與人類疾病存在著一定的差異( (二二) )按系統(tǒng)范圍分類按系統(tǒng)范圍分類 1 1疾病的基本病理過程動(dòng)物模型疾病的基本病理過程動(dòng)物模型(animal(animalmodels of fundamental pathologic models of fundamental pathologic processes of diseases)processes of diseases)：指：指各種疾病共同性各種疾病共同性的一些病理的一些病理變化過程變化過程模型模型

14、致病致病因素在一定條件下作用于動(dòng)物，使動(dòng)物組織、器因素在一定條件下作用于動(dòng)物，使動(dòng)物組織、器官或全身造成一定病理損傷，出官或全身造成一定病理損傷，出現(xiàn)功現(xiàn)功能、代謝和形態(tài)能、代謝和形態(tài)結(jié)構(gòu)的某些變化，其中結(jié)構(gòu)的某些變化，其中有些變有些變化是許多疾病都可能發(fā)化是許多疾病都可能發(fā)生的、共有的，不是某種疾病所特生的、共有的，不是某種疾病所特有的，有的，如發(fā)熱、缺如發(fā)熱、缺氧、水腫、休克、彌漫性血管內(nèi)凝血、電解質(zhì)紊亂、氧、水腫、休克、彌漫性血管內(nèi)凝血、電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào)等酸堿平衡失調(diào)等，稱為，稱為疾病的基本病理過程疾病的基本病理過程2 2各系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型各系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型(animal(ani

15、malmodels of models of different system diseases)different system diseases)：指：指與與人類各系統(tǒng)疾病人類各系統(tǒng)疾病相應(yīng)相應(yīng)的疾的疾病病動(dòng)物模型動(dòng)物模型, ,可分為消化、呼吸、心血管、可分為消化、呼吸、心血管、泌尿、神經(jīng)、血液與造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌、骨骼等系統(tǒng)泌尿、神經(jīng)、血液與造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌、骨骼等系統(tǒng)的動(dòng)物模型；也包括的動(dòng)物模型；也包括按科分類按科分類，如傳染病、婦科病、，如傳染病、婦科病、兒科病、皮膚科病、五官科病、外科病、寄生蟲病、兒科病、皮膚科病、五官科病、外科病、寄生蟲病、地方病、維生素缺乏病，物理損傷疾病和職業(yè)

16、病等地方病、維生素缺乏病，物理損傷疾病和職業(yè)病等動(dòng)動(dòng)物模型物模型( (三三) )按按模型種類模型種類分類：包括整體動(dòng)物，離體器官和組織，分類：包括整體動(dòng)物，離體器官和組織，細(xì)胞株，數(shù)學(xué)模型等疾病模型，也較常用細(xì)胞株，數(shù)學(xué)模型等疾病模型，也較常用( (四四) )按中醫(yī)藥體系分類按中醫(yī)藥體系分類 根據(jù)根據(jù)中醫(yī)證型中醫(yī)證型分類分類，可，可分為分為陰虛、陽虛、氣虛、陰虛、陽虛、氣虛、血虛、脾虛、腎虛、血虛、脾虛、腎虛、厥脫證動(dòng)物模型等厥脫證動(dòng)物模型等 按按中藥理論中藥理論分類分類，解，解表藥、清熱藥、瀉下藥、表藥、清熱藥、瀉下藥、祛風(fēng)濕藥、利水滲濕藥、溫里藥、止血藥、止祛風(fēng)濕藥、利水滲濕藥、溫里藥、止

17、血藥、止咳藥、化痰藥、平喘藥、安神藥、平肝息風(fēng)藥、咳藥、化痰藥、平喘藥、安神藥、平肝息風(fēng)藥、補(bǔ)益藥、理氣藥、活血補(bǔ)益藥、理氣藥、活血化瘀藥化瘀藥等動(dòng)物模型等動(dòng)物模型 中醫(yī)藥動(dòng)物模型，不論中醫(yī)藥動(dòng)物模型，不論從證或從藥分類，從證或從藥分類，每個(gè)每個(gè)證的動(dòng)物模型不止一種動(dòng)證的動(dòng)物模型不止一種動(dòng)物及一物及一種方法種方法 由于中醫(yī)藥的特殊理論體系、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和觀察由于中醫(yī)藥的特殊理論體系、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和觀察指標(biāo)指標(biāo)，十分準(zhǔn)，十分準(zhǔn)確的動(dòng)物模型并不多，有確的動(dòng)物模型并不多，有待改進(jìn)待改進(jìn)和完善和完善三、人類疾病動(dòng)物模型的意義三、人類疾病動(dòng)物模型的意義1. 1. 避免在人體進(jìn)行實(shí)驗(yàn)避免在人體進(jìn)行實(shí)驗(yàn) 許多病如外

18、傷、中毒或腫瘤等的研究不可能在許多病如外傷、中毒或腫瘤等的研究不可能在人人體進(jìn)體進(jìn)行，但可在動(dòng)物身上行，但可在動(dòng)物身上進(jìn)行進(jìn)行 動(dòng)物可作為人類的動(dòng)物可作為人類的替難者替難者2. 2. 簡化研究周期簡化研究周期 很多病潛伏期長、有的病程很長，如高血壓、很多病潛伏期長、有的病程很長，如高血壓、慢性支氣管炎、肺心病及腫瘤等慢性支氣管炎、肺心病及腫瘤等 許多實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生命周期短，在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)可進(jìn)行許多實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生命周期短，在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)可進(jìn)行幾代甚至十幾代的觀察幾代甚至十幾代的觀察 動(dòng)物模型可作為人類疾病的動(dòng)物模型可作為人類疾病的“縮影縮影”3 3提供發(fā)病率較低的疾病材料提供發(fā)病率較低的疾病材料 有些疾病不易收

19、集，如放射病、烈性傳染病、有些疾病不易收集，如放射病、烈性傳染病、 遺傳病、遺傳病、腫瘤，腫瘤，但可隨時(shí)在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上復(fù)制但可隨時(shí)在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上復(fù)制 4 4可嚴(yán)格可嚴(yán)格控制實(shí)驗(yàn)條件，增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)控制實(shí)驗(yàn)條件，增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)材料可材料可比性比性 人類疾人類疾病很病很多，各種因素均起作用；同時(shí)患多多，各種因素均起作用；同時(shí)患多種疾??；年齡、性別、體質(zhì)等對(duì)疾病的發(fā)生和種疾病；年齡、性別、體質(zhì)等對(duì)疾病的發(fā)生和發(fā)展均有影響發(fā)展均有影響 復(fù)制疾病復(fù)制疾病模型模型應(yīng)選擇標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物應(yīng)選擇標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物( (同同品系、品系、同性別、年齡、體重同性別、年齡、體重等條件相同等條件相同) )，可用，可用單一單一的病的病因引起疾

20、因引起疾病病5.5.樣品收集方便，結(jié)果容易分析樣品收集方便，結(jié)果容易分析 動(dòng)物模型可看到全部過程，有始有終動(dòng)物模型可看到全部過程，有始有終 可按實(shí)驗(yàn)?zāi)康男枰S時(shí)收集各種樣品可按實(shí)驗(yàn)?zāi)康男枰S時(shí)收集各種樣品6.6.有助于全面認(rèn)識(shí)疾病的本質(zhì)有助于全面認(rèn)識(shí)疾病的本質(zhì) 通過對(duì)人和畜進(jìn)行比較研究，可充分地認(rèn)識(shí)通過對(duì)人和畜進(jìn)行比較研究，可充分地認(rèn)識(shí)同同一病原體在不同機(jī)體引起的損害一病原體在不同機(jī)體引起的損害，全面認(rèn)識(shí)該，全面認(rèn)識(shí)該疾病的本質(zhì)疾病的本質(zhì) 醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中動(dòng)物模型的最終目的是為了防醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中動(dòng)物模型的最終目的是為了防治人類疾病治人類疾病, ,對(duì)動(dòng)物模型應(yīng)有一個(gè)正確的評(píng)估對(duì)動(dòng)物模型應(yīng)有一個(gè)正確

21、的評(píng)估 疾病動(dòng)物模疾病動(dòng)物模型的結(jié)型的結(jié)果可靠程度取決于果可靠程度取決于模型與人類模型與人類疾病的疾病的相似性相似性 沒有一種動(dòng)物模型沒有一種動(dòng)物模型能完全復(fù)能完全復(fù)制出人類疾病的所有制出人類疾病的所有表現(xiàn)，表現(xiàn)，模型只是一種模型只是一種外延法的間接研究外延法的間接研究 動(dòng)物模型動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)論的正確性是相對(duì)的結(jié)論的正確性是相對(duì)的，還須在人還須在人體得到驗(yàn)證體得到驗(yàn)證 一旦出現(xiàn)異于人類疾病的情況，要隨時(shí)分析差異一旦出現(xiàn)異于人類疾病的情況，要隨時(shí)分析差異的程度和性質(zhì)，的程度和性質(zhì)，找出相平行的共同點(diǎn)，正確評(píng)估找出相平行的共同點(diǎn)，正確評(píng)估其價(jià)值其價(jià)值四、人類疾病動(dòng)物模型的復(fù)制原則四、人類疾病動(dòng)

22、物模型的復(fù)制原則 1.1.盡可能重現(xiàn)所要求的人類疾病的模型盡可能重現(xiàn)所要求的人類疾病的模型 復(fù)制的復(fù)制的動(dòng)物模型應(yīng)盡可能近似人類相應(yīng)的疾病動(dòng)物模型應(yīng)盡可能近似人類相應(yīng)的疾病 充分了解充分了解所用動(dòng)物模型的全部信息所用動(dòng)物模型的全部信息，如動(dòng)，如動(dòng)物的物的特性、誘發(fā)條件、疾病的表現(xiàn)和病變部位，分特性、誘發(fā)條件、疾病的表現(xiàn)和病變部位，分析是否能達(dá)到預(yù)期的結(jié)果析是否能達(dá)到預(yù)期的結(jié)果如研究動(dòng)脈粥樣如研究動(dòng)脈粥樣硬化，兔常用，易復(fù)硬化，兔常用，易復(fù)制，但兔為制，但兔為食草動(dòng)物食草動(dòng)物，膽，膽固醇劑固醇劑量要高量要高，病變部位，病變部位不在不在主動(dòng)主動(dòng)脈弓，病理以纖維組織和平滑肌增生為主，與人脈弓，病理以

23、纖維組織和平滑肌增生為主，與人發(fā)生的病變差異較大發(fā)生的病變差異較大，豬卻是，豬卻是較理想的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物較理想的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物2 2選用有實(shí)用價(jià)值的、標(biāo)準(zhǔn)化的選用有實(shí)用價(jià)值的、標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 應(yīng)適合大多數(shù)研究人員使用應(yīng)適合大多數(shù)研究人員使用，易于復(fù)制，便，易于復(fù)制，便于操于操作及作及采采集標(biāo)本集標(biāo)本 應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)動(dòng)應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和飼養(yǎng)條件物和飼養(yǎng)條件 對(duì)于慢性疾病模型，動(dòng)物須有較長的生存期，以便長對(duì)于慢性疾病模型，動(dòng)物須有較長的生存期，以便長期觀察，以免模型完成時(shí)動(dòng)物已瀕死或因并發(fā)癥死亡期觀察，以免模型完成時(shí)動(dòng)物已瀕死或因并發(fā)癥死亡例如，研例如，研究慢性支氣管炎，普通級(jí)別的大、小鼠

24、在開放環(huán)究慢性支氣管炎，普通級(jí)別的大、小鼠在開放環(huán)境下飼養(yǎng)是不適宜的境下飼養(yǎng)是不適宜的( (因因肺炎支肺炎支原原體感染率高體感染率高達(dá)達(dá)90%90%，與，與某某些因子誘發(fā)的慢性支氣管炎的病些因子誘發(fā)的慢性支氣管炎的病變易混變易混淆淆),), 這種這種實(shí)驗(yàn)應(yīng)用實(shí)驗(yàn)應(yīng)用SPFSPF級(jí)大、小鼠，飼養(yǎng)在屏障級(jí)大、小鼠，飼養(yǎng)在屏障系統(tǒng)內(nèi)系統(tǒng)內(nèi)3 3經(jīng)濟(jì)易行經(jīng)濟(jì)易行 多用小動(dòng)物如小鼠、大鼠、地鼠、豚鼠等，同樣可復(fù)多用小動(dòng)物如小鼠、大鼠、地鼠、豚鼠等，同樣可復(fù)制出相似于人類疾病的模型，其遺傳背景大多明確，制出相似于人類疾病的模型，其遺傳背景大多明確，質(zhì)量和規(guī)格可供選擇，且價(jià)廉易得，便于管理質(zhì)量和規(guī)格可供選擇

25、，且價(jià)廉易得，便于管理 除非十分重要的研究，非用不可，一般不采用靈長類除非十分重要的研究，非用不可，一般不采用靈長類4 4不能盲不能盲目使目使用近交系動(dòng)物用近交系動(dòng)物 近交系動(dòng)物遺傳背景清楚，反應(yīng)均近交系動(dòng)物遺傳背景清楚，反應(yīng)均一，一， 個(gè)個(gè)體差異小體差異小，廣，廣泛地用于復(fù)制疾病模型泛地用于復(fù)制疾病模型 使用近交系時(shí)應(yīng)注意：使用近交系時(shí)應(yīng)注意：動(dòng)物動(dòng)物形成形成亞系亞系后，不應(yīng)再視為同一品系后，不應(yīng)再視為同一品系，要充分了解，要充分了解新品系的特征和背最材料新品系的特征和背最材料即使作即使作為已形為已形成模型的品系，由成模型的品系，由于不于不適當(dāng)適當(dāng)?shù)挠N方法的育種方法和環(huán)境改變和環(huán)境改變，還

26、可發(fā)生新的，還可發(fā)生新的基因突變基因突變和和遺傳漂變遺傳漂變( (genetic drift) )，即存在著變種甚至斷種即存在著變種甚至斷種的危的危險(xiǎn)險(xiǎn)國外常用國外常用2 2種近交系交配成的種近交系交配成的雜雜交交FlFl代代動(dòng)物作為模型動(dòng)物作為模型遺傳漂變遺傳漂變:指當(dāng)一個(gè)族群中的生物個(gè)體的數(shù)量較少時(shí)，下一代的個(gè)體容易因?yàn)橹府?dāng)一個(gè)族群中的生物個(gè)體的數(shù)量較少時(shí)，下一代的個(gè)體容易因?yàn)橛械膫€(gè)體沒有產(chǎn)生后代，或者有的等位基因沒有傳給后代，而和上一代有不有的個(gè)體沒有產(chǎn)生后代，或者有的等位基因沒有傳給后代，而和上一代有不同的等位基因頻率。一個(gè)等位基因可能（在經(jīng)過一個(gè)以上的世代后）因此在同的等位基因頻率。

27、一個(gè)等位基因可能（在經(jīng)過一個(gè)以上的世代后）因此在這個(gè)族群中消失，或固定成為唯一的等位基因。這種現(xiàn)象就叫這個(gè)族群中消失，或固定成為唯一的等位基因。這種現(xiàn)象就叫“遺傳漂變遺傳漂變”C57bl/6 mouseC57bl/6j mouse第二節(jié)第二節(jié) 動(dòng)物模型在動(dòng)物模型在人類疾病研究中的應(yīng)用人類疾病研究中的應(yīng)用 一、一、腫瘤動(dòng)物模型腫瘤動(dòng)物模型 研制抗癌藥物，常用大研制抗癌藥物，常用大鼠和鼠和小鼠，也用小鼠，也用豚鼠、倉鼠、豬、豚鼠、倉鼠、豬、兔、鳥，魚及靈長兔、鳥，魚及靈長類等類等(一一)自發(fā)性腫瘤模型自發(fā)性腫瘤模型 (animals model of spontaneous tumors)是一類不

28、經(jīng)人工處置而自然發(fā)生的腫瘤模型，其是一類不經(jīng)人工處置而自然發(fā)生的腫瘤模型，其發(fā)病類型、發(fā)病發(fā)病類型、發(fā)病率與實(shí)率與實(shí)驗(yàn)動(dòng)驗(yàn)動(dòng)物品物品種、品系有關(guān)種、品系有關(guān) 如如C3H小鼠小鼠的的乳腺癌發(fā)病率為乳腺癌發(fā)病率為97，AKR系小鼠系小鼠的的自發(fā)性自發(fā)性淋巴性白血淋巴性白血病發(fā)病發(fā)病率雌性為病率雌性為7699，雄性，雄性6890 優(yōu)點(diǎn)：腫瘤發(fā)生率優(yōu)點(diǎn)：腫瘤發(fā)生率更似于人更似于人類，實(shí)驗(yàn)結(jié)果易推廣類，實(shí)驗(yàn)結(jié)果易推廣于人，影于人，影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展的因素容易觀察響腫瘤發(fā)生、發(fā)展的因素容易觀察 不足不足：數(shù)量有限，發(fā)生時(shí)間：數(shù)量有限，發(fā)生時(shí)間上參差不齊上參差不齊，實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)時(shí)間長時(shí)間長，而，而所所需動(dòng)物數(shù)

29、量較多，耗費(fèi)大需動(dòng)物數(shù)量較多，耗費(fèi)大C3H小鼠小鼠：1920年年Strong將一只將一只Bagg albino雌鼠和一只雌鼠和一只DBA雄鼠進(jìn)行雜交得到該品系雄鼠進(jìn)行雜交得到該品系A(chǔ)KR系小鼠：系小鼠：最早由洛克菲勒大學(xué)以隨機(jī)交配維持的動(dòng)物，最早由洛克菲勒大學(xué)以隨機(jī)交配維持的動(dòng)物，1928-1936年年Furth作為白血作為白血病易發(fā)群維持著。病易發(fā)群維持著。Rhoades將其兄妹交配了將其兄妹交配了9代，之后代，之后Lynch進(jìn)行到進(jìn)行到21代代C3H小鼠(二二)誘發(fā)性腫瘤模型誘發(fā)性腫瘤模型 (animal models of induced tumors)是用化學(xué)致癌物質(zhì)、物理因子或生物是

30、用化學(xué)致癌物質(zhì)、物理因子或生物因子來誘導(dǎo)因子來誘導(dǎo) 例如例如,二二苯芐芘苯芐芘誘發(fā)誘發(fā)纖維肉瘤纖維肉瘤 黃曲霉毒素黃曲霉毒素B1及奶油黃可誘發(fā)大及奶油黃可誘發(fā)大鼠鼠肝癌肝癌 N-甲基甲基-N-硝基硝基-亞硝基胍亞硝基胍(MNNG)誘發(fā)大誘發(fā)大鼠鼠胃癌胃癌 二二乙基硝胺乙基硝胺(DEN)可誘發(fā)小可誘發(fā)小鼠鼠肺癌肺癌 -射線及某些射線及某些病毒對(duì)某病毒對(duì)某種動(dòng)種動(dòng)物誘發(fā)不同類型腫瘤物誘發(fā)不同類型腫瘤 對(duì)病因?qū)W研究或藥物預(yù)防性研究對(duì)病因?qū)W研究或藥物預(yù)防性研究，有，有獨(dú)特獨(dú)特價(jià)值價(jià)值 但誘癌過程通常很長，個(gè)體潛伏期差異大，腫但誘癌過程通常很長，個(gè)體潛伏期差異大，腫瘤細(xì)胞形態(tài)特征變化很大，有些可誘發(fā)多部

31、位瘤細(xì)胞形態(tài)特征變化很大，有些可誘發(fā)多部位腫瘤，腫瘤，罕用于抗癌藥物篩選模型罕用于抗癌藥物篩選模型致致癌劑體內(nèi)癌劑體內(nèi)致癌特點(diǎn)致癌特點(diǎn)1.芳香族芳香族或或偶偶氮類氮類 2.亞硝胺類亞硝胺類 3 .黃曲霉毒素黃曲霉毒素B1需長期大量需長期大量給藥給藥 致癌性強(qiáng)致癌性強(qiáng)，有時(shí)，有時(shí) 毒性極強(qiáng)毒性極強(qiáng)，只需，只需本本身常為前身常為前致癌致癌 小劑量一次給藥小劑量一次給藥 亞硝胺劑量的幾十亞硝胺劑量的幾十物，在物，在體內(nèi)體內(nèi)經(jīng)藥酶經(jīng)藥酶 即可致癌即可致癌 分之一即可致癌分之一即可致癌活活化才變成化才變成致癌物致癌物種種屬差屬差異明顯，異明顯， 對(duì)多種動(dòng)物，不同對(duì)多種動(dòng)物，不同 能誘發(fā)能誘發(fā)多種多種不不

32、同致癌物對(duì)同致癌物對(duì)不同不同 部位及器官均能致癌，部位及器官均能致癌， 動(dòng)物的腫瘤動(dòng)物的腫瘤種種屬動(dòng)物的致屬動(dòng)物的致癌能癌能 甚至可通過胎盤甚至可通過胎盤力力有明顯的不有明顯的不同，同， 使子代致癌使子代致癌且在且在不同部位不同部位產(chǎn)生產(chǎn)生 不不同的同的腫瘤腫瘤致癌作用受致癌作用受營養(yǎng)營養(yǎng) 一些亞硝胺類一些亞硝胺類 能誘發(fā)能誘發(fā)多種癌腫多種癌腫及及激素等的激素等的影響影響 化合物對(duì)器官有化合物對(duì)器官有 明顯的親和性明顯的親和性(三三)移植性腫瘤模型移植性腫瘤模型 (animal model of transplantation tumor) 腫瘤細(xì)胞株腫瘤細(xì)胞株/無細(xì)胞濾液無細(xì)胞濾液 宿主動(dòng)物

33、宿主動(dòng)物 目前目前抗癌藥物研制中使用最多的抗癌藥物研制中使用最多的一類腫瘤模型，主要一類腫瘤模型，主要用于用于腫瘤藥物篩選腫瘤藥物篩選和和藥效學(xué)研究藥效學(xué)研究 通通常接常接種一定數(shù)量的腫瘤細(xì)胞種一定數(shù)量的腫瘤細(xì)胞(皮下、腹腔、靜脈、皮下、腹腔、靜脈、顱內(nèi)等顱內(nèi)等)，甚至是，甚至是無細(xì)胞濾液無細(xì)胞濾液(病毒性腫瘤病毒性腫瘤)，使動(dòng)物使動(dòng)物在在幾乎相同的時(shí)間內(nèi)患同樣的幾乎相同的時(shí)間內(nèi)患同樣的腫瘤，成腫瘤，成功功率近率近100 腫瘤形態(tài)、生長率、對(duì)藥物的敏感性、死亡時(shí)間等非腫瘤形態(tài)、生長率、對(duì)藥物的敏感性、死亡時(shí)間等非常相近常相近 移植性腫瘤模型作為藥物篩選的模型是非常合適的移植性腫瘤模型作為藥物篩

34、選的模型是非常合適的 全世界保種的瘤株有全世界保種的瘤株有500種以上種以上，其中約，其中約40種常種常用于用于篩選及藥效學(xué)篩選及藥效學(xué)試驗(yàn)試驗(yàn) 多多數(shù)是小鼠腫瘤，少數(shù)為大鼠或倉鼠的腫瘤，較少用數(shù)是小鼠腫瘤，少數(shù)為大鼠或倉鼠的腫瘤，較少用豚鼠、兔、貓、犬、豬、馬及靈長類動(dòng)物的腫瘤豚鼠、兔、貓、犬、豬、馬及靈長類動(dòng)物的腫瘤接種接種篩選腫瘤時(shí)多用：篩選腫瘤時(shí)多用： 小鼠白血病小鼠白血病P388和和L1210(宿主為宿主為DBA/2小鼠小鼠) Lewis肺癌及肺癌及B16黑色素瘤黑色素瘤(宿主為宿主為C57BL/6小鼠小鼠) 結(jié)腸癌結(jié)腸癌Colon26、Colon38(宿主為宿主為BALB/c小鼠小

35、鼠) 小鼠小鼠: Erlish腹水癌腹水癌、肉瘤、肉瘤180(S180)、白血病、白血病L5l70Y、Friend白血病、腺癌白血病、腺癌755、Ridaway骨肉瘤、小鼠肝癌骨肉瘤、小鼠肝癌2HAC、肉瘤、肉瘤37、腦瘤、腦瘤22、小鼠宮頸癌、白血病、小鼠宮頸癌、白血病615 大鼠大鼠: 腫瘤腫瘤W256、吉田肉瘤吉田肉瘤這些腫瘤大多數(shù)生這些腫瘤大多數(shù)生長較快，長較快，倍增時(shí)間倍增時(shí)間短，短， 對(duì)對(duì)抗癌藥物的敏感性較高抗癌藥物的敏感性較高DBA/2小鼠小鼠Balb/c小鼠小鼠Wistar大鼠大鼠SD大鼠大鼠( (四四) )人體腫瘤的異種移植性腫瘤模型人體腫瘤的異種移植性腫瘤模型(animal

36、 (animal models of transplantation human tumors)models of transplantation human tumors) 應(yīng)應(yīng)用多種用多種人體腫瘤模型人體腫瘤模型進(jìn)行抗癌藥物的篩選，進(jìn)行抗癌藥物的篩選，特別是特別是疾病定向性疾病定向性篩選篩選具有具有合理性合理性，也是，也是尋找尋找抗實(shí)體瘤新藥抗實(shí)體瘤新藥的一個(gè)重要途徑的一個(gè)重要途徑早期人體腫瘤動(dòng)物異種移植模型，主要是利用動(dòng)早期人體腫瘤動(dòng)物異種移植模型，主要是利用動(dòng)物的一些免疫遲發(fā)的部位物的一些免疫遲發(fā)的部位，如雞，如雞胚、動(dòng)物的眼前胚、動(dòng)物的眼前房、地鼠的頰房、地鼠的頰囊等，但囊等，但成活

37、率成活率較低、生較低、生長長緩慢、緩慢、腫塊小、難以傳代腫塊小、難以傳代 1966年年免疫缺陷性免疫缺陷性裸鼠裸鼠 可異種移植人可異種移植人體體腫瘤腫瘤 瘤株在裸鼠體內(nèi)可以傳代，而且腫瘤細(xì)胞形態(tài)、瘤株在裸鼠體內(nèi)可以傳代，而且腫瘤細(xì)胞形態(tài)、染色體數(shù)量和同工酶水平等，仍保持不變，染色體數(shù)量和同工酶水平等，仍保持不變，對(duì)對(duì)臨床常用的抗癌藥物敏感性也大致相似臨床常用的抗癌藥物敏感性也大致相似 1977年年NIC提提出將出將人人的乳腺癌的乳腺癌(MX-1)、結(jié)腸癌、結(jié)腸癌(CX-1)和肺癌和肺癌(LX-1)作為體內(nèi)第二期篩選模型作為體內(nèi)第二期篩選模型 各類人體腫瘤在裸鼠體內(nèi)異種移植模各類人體腫瘤在裸鼠體

38、內(nèi)異種移植模型仍在型仍在進(jìn)進(jìn)一步一步考核，考核，為為抗癌藥物尤其是對(duì)實(shí)體瘤敏感藥抗癌藥物尤其是對(duì)實(shí)體瘤敏感藥物的尋找物的尋找，提供了更好提供了更好的模型的模型 該類模型篩選的該類模型篩選的結(jié)果與臨床相關(guān)性較其他腫瘤結(jié)果與臨床相關(guān)性較其他腫瘤模型為好模型為好，可可作為三期臨床作為三期臨床的參考的參考 nude mice人乳腺癌人乳腺癌MX-1人結(jié)腸癌裸鼠原位移植人結(jié)腸癌裸鼠原位移植二、心血管系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型二、心血管系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型 (一一)高血脂和動(dòng)脈粥樣硬化模型高血脂和動(dòng)脈粥樣硬化模型 1高膽固醇、高脂肪飼料喂養(yǎng)法高膽固醇、高脂肪飼料喂養(yǎng)法 目前常用的造成血脂紊亂目前常用的造成血脂紊亂，引，

39、引起動(dòng)脈粥樣硬化起動(dòng)脈粥樣硬化的方法的方法 死亡率死亡率低，可長期觀察低，可長期觀察，與，與臨床情況有較好臨床情況有較好的相關(guān)性的相關(guān)性 飼料中添加飼料中添加蛋黃、豬油、蛋黃、豬油、膽酸等可促膽酸等可促進(jìn)高脂進(jìn)高脂血癥血癥 常用常用家兔、大鼠及鵪鶉；小鼠、雞、鴿、豬、犬及猴家兔、大鼠及鵪鶉；小鼠、雞、鴿、豬、犬及猴均可用均可用quailrabbitrat(1)兔兔 最早用于高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化模型，至今仍用最早用于高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化模型，至今仍用 兔對(duì)外源性膽固醇吸收率高達(dá)兔對(duì)外源性膽固醇吸收率高達(dá)75%95%，對(duì)高血脂，對(duì)高血脂清除能力低，致血中膽固醇很快升高，主動(dòng)脈斑塊生清除能力低，

40、致血中膽固醇很快升高，主動(dòng)脈斑塊生成率可達(dá)成率可達(dá)100%，動(dòng)脈粥樣硬化病變與人體相似，動(dòng)脈粥樣硬化病變與人體相似，3個(gè)個(gè)月即形成動(dòng)脈粥樣硬化模型月即形成動(dòng)脈粥樣硬化模型 但高脂飼料易使家兔內(nèi)臟脂質(zhì)沉著，抵抗力下降，易但高脂飼料易使家兔內(nèi)臟脂質(zhì)沉著，抵抗力下降，易死亡。病變部位主要出現(xiàn)在心臟的小動(dòng)脈，而人主要死亡。病變部位主要出現(xiàn)在心臟的小動(dòng)脈，而人主要在冠狀動(dòng)脈的大分支；兔為食草動(dòng)物，代謝與人迥異，在冠狀動(dòng)脈的大分支；兔為食草動(dòng)物，代謝與人迥異，實(shí)驗(yàn)及結(jié)果評(píng)價(jià)時(shí)要慎重實(shí)驗(yàn)及結(jié)果評(píng)價(jià)時(shí)要慎重(2)大鼠大鼠 飼料中單純?cè)鲲暳现袉渭冊(cè)黾蛹幽懝檀寄懝檀?，效，效果果不佳；加不佳；加入入膽酸膽酸，可增?/p>

41、可增加膽固醇的吸收；加膽固醇的吸收；加入加入抗甲狀腺藥抗甲狀腺藥，病理模型較理想病理模型較理想 大鼠抵抗力較強(qiáng)，食性與人相似，飼養(yǎng)方便大鼠抵抗力較強(qiáng)，食性與人相似，飼養(yǎng)方便，應(yīng)用較，應(yīng)用較廣廣，病理，病理改變類改變類似人的似人的早期早期病變病變，不易不易形成后期病變形成后期病變(3)鵪鶉鵪鶉 普通普通飼料中加入飼料中加入膽固醇膽固醇，通?？芍?，通?？芍赂咧Y高脂血癥，且，且易發(fā)易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化斑塊生動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，有時(shí)伴有鈣化及潰瘍，有時(shí)伴有鈣化及潰瘍，病變發(fā)病變發(fā)生快生快，批間波動(dòng)小批間波動(dòng)小，常被應(yīng)用，常被應(yīng)用 雞、鴿均類似，但因品種不同，常有很雞、鴿均類似，但因品種不同，常有很大差

42、大差異異(4)豬豬 豬豬是動(dòng)脈粥樣硬化比較理想的是動(dòng)脈粥樣硬化比較理想的動(dòng)物模型動(dòng)物模型 某些某些品種的豬在喂高膽固醇、高脂肪的飼料后，能在品種的豬在喂高膽固醇、高脂肪的飼料后，能在較短時(shí)間較短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)內(nèi)產(chǎn)生大動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈及腦血管的粥樣硬生大動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈及腦血管的粥樣硬化，與人類疾病非常相似，如果設(shè)法損傷主動(dòng)脈或冠化，與人類疾病非常相似，如果設(shè)法損傷主動(dòng)脈或冠狀動(dòng)脈，則動(dòng)脈粥樣硬狀動(dòng)脈，則動(dòng)脈粥樣硬化形化形成成更快更快 豬豬心血管的解剖和生理類似心血管的解剖和生理類似于人，體形于人，體形大，便于實(shí)驗(yàn)大，便于實(shí)驗(yàn)研究，研究，是制備動(dòng)是制備動(dòng)脈粥樣硬化脈粥樣硬化較理想的動(dòng)物較理想的動(dòng)物(5)猴

43、猴 猴的解剖、生理、血脂、動(dòng)脈粥樣硬化的部位猴的解剖、生理、血脂、動(dòng)脈粥樣硬化的部位及性質(zhì)、癥狀及對(duì)藥品的療效等，均與人相似及性質(zhì)、癥狀及對(duì)藥品的療效等，均與人相似 高脂飲食僅高脂飲食僅13個(gè)月，即可產(chǎn)生動(dòng)脈粥樣硬化，個(gè)月，即可產(chǎn)生動(dòng)脈粥樣硬化，血中膽固醇高達(dá)血中膽固醇高達(dá) 7.815.6 mmoL/L，可伴發(fā)，可伴發(fā)生心肌梗死，腦、腎動(dòng)脈亦產(chǎn)生病變生心肌梗死，腦、腎動(dòng)脈亦產(chǎn)生病變2其他方法其他方法 如免疫學(xué)方法、注射藥物法、乳幼大如免疫學(xué)方法、注射藥物法、乳幼大鼠法鼠法 免疫學(xué)免疫學(xué)方法：通方法：通常給兔注射大鼠主動(dòng)脈勻漿，可引起常給兔注射大鼠主動(dòng)脈勻漿，可引起血脂血脂升高；若升高；若注射牛

44、血清則可引起動(dòng)脈內(nèi)膜的損傷，注射牛血清則可引起動(dòng)脈內(nèi)膜的損傷，如同時(shí)給予高膽固醇飼料，則病變較如同時(shí)給予高膽固醇飼料，則病變較明顯；給明顯；給兔喂含兔喂含1%膽固醇飼料，再膽固醇飼料，再靜注靜注BSA，可，可加速動(dòng)脈內(nèi)膜的病變加速動(dòng)脈內(nèi)膜的病變 給兔靜脈注射兒茶酚胺類藥物給兔靜脈注射兒茶酚胺類藥物(如如NA)或皮下注射或皮下注射半胱半胱氨酸硫代氨酸硫代內(nèi)酯內(nèi)酯皆可皆可產(chǎn)生動(dòng)脈病變，類產(chǎn)生動(dòng)脈病變，類似動(dòng)似動(dòng)脈粥樣硬化脈粥樣硬化 未斷奶的大鼠因奶汁未斷奶的大鼠因奶汁中脂肪含量較高，中脂肪含量較高，而甲狀腺功能而甲狀腺功能不完全，血脂水平較高，可用此模型測試藥物的降脂不完全，血脂水平較高，可用此模

45、型測試藥物的降脂效果，效果，但該但該模型對(duì)甲狀腺素及其衍生物很敏感，對(duì)抑模型對(duì)甲狀腺素及其衍生物很敏感，對(duì)抑制膽固醇生物合成的藥物效果制膽固醇生物合成的藥物效果不佳不佳半胱氨酸硫代內(nèi)酯半胱氨酸硫代內(nèi)酯：高同型半胱氨酸：高同型半胱氨酸(Hcy)血癥是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其致病血癥是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其致病主要與同型半胱氨酸在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成同型半胱氨酸硫內(nèi)酯主要與同型半胱氨酸在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成同型半胱氨酸硫內(nèi)酯(HTL)有關(guān)，有關(guān)，Hcy通過氧化作用引通過氧化作用引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、降低抗氧化物的水平、增加自由基依賴的血管平滑肌細(xì)胞數(shù)量和起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、降低抗氧化物的水平、增加自由基

46、依賴的血管平滑肌細(xì)胞數(shù)量和膠原增殖、引起膠原增殖、引起/促進(jìn)低密度脂蛋白氧化及其功能、降低血管反應(yīng)性、降低內(nèi)皮細(xì)胞的抗促進(jìn)低密度脂蛋白氧化及其功能、降低血管反應(yīng)性、降低內(nèi)皮細(xì)胞的抗血栓形成能力；血栓形成能力；HTL通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、損傷蛋白質(zhì)、與低及高密度脂蛋白結(jié)合、通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、損傷蛋白質(zhì)、與低及高密度脂蛋白結(jié)合、引起自身免疫反應(yīng)，可從多方面引起動(dòng)脈粥樣硬化引起自身免疫反應(yīng)，可從多方面引起動(dòng)脈粥樣硬化(二二)高血壓動(dòng)物模型高血壓動(dòng)物模型 p目前目前動(dòng)物高血壓模動(dòng)物高血壓模型多型多從不同從不同角度角度(病因病因/病理過程病理過程)來來模擬模擬。常用。常用大鼠、犬，貓、兔、猴

47、大鼠、犬，貓、兔、猴1自發(fā)性自發(fā)性高血壓模型高血壓模型 遺傳性遺傳性高血壓模型高血壓模型有大鼠和兔，有大鼠和兔，Okamoto等培育成功的等培育成功的SHR突變系大鼠是目突變系大鼠是目前廣泛應(yīng)前廣泛應(yīng)用的用的高血壓高血壓模型，可模型，可產(chǎn)生腦血栓、腦梗死、腦出血、產(chǎn)生腦血栓、腦梗死、腦出血、腎硬化、心肌梗死、纖維化等。腎硬化、心肌梗死、纖維化等?，F(xiàn)又培育出現(xiàn)又培育出: SHRS resistant: 抗抗腦出血和腦栓塞的自發(fā)性高血壓腦出血和腦栓塞的自發(fā)性高血壓大鼠大鼠 SHRS prone: 出生后出生后出現(xiàn)嚴(yán)重高出現(xiàn)嚴(yán)重高血壓、腦血壓、腦出血出血和腦栓塞和腦栓塞SHR大鼠大鼠SHRSP大鼠大

48、鼠卒中易感型自發(fā)性高血壓大鼠卒中易感型自發(fā)性高血壓大鼠2實(shí)驗(yàn)性高血壓模型實(shí)驗(yàn)性高血壓模型 電電刺激大鼠及猴的中樞神經(jīng)系統(tǒng)或電刺激犬的喉上神刺激大鼠及猴的中樞神經(jīng)系統(tǒng)或電刺激犬的喉上神經(jīng)或迷走神經(jīng)中樞端，造成經(jīng)或迷走神經(jīng)中樞端，造成反射性高血壓反射性高血壓 將兒茶酚胺或血管緊張素等注射給大鼠、貓、犬、兔將兒茶酚胺或血管緊張素等注射給大鼠、貓、犬、兔，可可引起引起急性血壓升高急性血壓升高；注；注射射前摘除雙腎，前摘除雙腎，則動(dòng)物對(duì)注則動(dòng)物對(duì)注射加壓藥物的敏感性大大提高射加壓藥物的敏感性大大提高3聽源性高血壓模型聽源性高血壓模型 采用大白鼠與家鼠雜交所生的采用大白鼠與家鼠雜交所生的大大灰鼠灰鼠，在噪

49、聲刺激下，血，在噪聲刺激下，血壓普壓普遍升高，與人的高血壓遍升高，與人的高血壓相似，相似，可用于降壓藥的篩選可用于降壓藥的篩選。但造模時(shí)但造模時(shí)間較長并需一間較長并需一定的設(shè)備、條件定的設(shè)備、條件 4腎動(dòng)脈狹窄型高血壓模型腎動(dòng)脈狹窄型高血壓模型 常用常用大鼠、犬或家兔，大鼠、犬或家兔，手術(shù)使一側(cè)腎動(dòng)脈狹窄手術(shù)使一側(cè)腎動(dòng)脈狹窄(一腎模型一腎模型)或雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄或雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄(二腎模型二腎模型)，均可產(chǎn)生持續(xù)性高，均可產(chǎn)生持續(xù)性高血壓；若血壓；若采用采用腎門結(jié)腎門結(jié)扎型扎型，也可造成高血壓模型，也可造成高血壓模型(三三)心肌缺血?jiǎng)游锬Ｐ托募∪毖獎(jiǎng)游锬Ｐ?最常用的心肌缺血模型動(dòng)物是犬，大鼠、家兔

50、、貓、最常用的心肌缺血模型動(dòng)物是犬，大鼠、家兔、貓、豬、豚鼠等亦豬、豚鼠等亦常用常用 犬犬的體重適中，手術(shù)較易，且抵抗力較強(qiáng)，不似兔在的體重適中，手術(shù)較易，且抵抗力較強(qiáng)，不似兔在實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)中易死亡；中易死亡；但但犬的冠狀動(dòng)脈變異較大犬的冠狀動(dòng)脈變異較大，側(cè)支吻合，側(cè)支吻合豐富，室間隔動(dòng)脈特別發(fā)達(dá)，豐富，室間隔動(dòng)脈特別發(fā)達(dá)，故在結(jié)扎故在結(jié)扎冠狀動(dòng)脈主干冠狀動(dòng)脈主干時(shí)時(shí)，易死亡；而，易死亡；而結(jié)扎側(cè)支則不易成功，常需多處結(jié)扎結(jié)扎側(cè)支則不易成功，常需多處結(jié)扎 豬豬的冠狀動(dòng)的冠狀動(dòng)脈分脈分布和結(jié)構(gòu)類似于人，但目前應(yīng)用不多布和結(jié)構(gòu)類似于人，但目前應(yīng)用不多 遺傳性高血壓大遺傳性高血壓大鼠鼠(自發(fā)性高血壓大鼠

51、自發(fā)性高血壓大鼠, spontaneously hypertensive rats, SHR)是經(jīng)培育是經(jīng)培育而獲得的一個(gè)大鼠突變系而獲得的一個(gè)大鼠突變系，自發(fā)性自發(fā)性心肌梗死的心肌梗死的發(fā)生率發(fā)生率高高，用于抗心肌缺血藥物的研究，廣為重視用于抗心肌缺血藥物的研究，廣為重視 心肌缺血性動(dòng)物模型心肌缺血性動(dòng)物模型，一般通過造成一般通過造成冠狀動(dòng)脈狹窄或冠狀動(dòng)脈狹窄或堵塞，或輔以增加心臟負(fù)荷的方法堵塞，或輔以增加心臟負(fù)荷的方法 包括電刺激包括電刺激、藥物法及冠狀動(dòng)脈阻塞法、藥物法及冠狀動(dòng)脈阻塞法 電刺電刺激法激法：將：將電極埋入右側(cè)下丘腦背內(nèi)側(cè)核以強(qiáng)弱電電極埋入右側(cè)下丘腦背內(nèi)側(cè)核以強(qiáng)弱電刺激而造成

52、心肌刺激而造成心肌缺血，但目前新藥研究中較少用缺血，但目前新藥研究中較少用 藥物藥物造成的心肌缺血，方法較多，例如，用造成的心肌缺血，方法較多，例如，用垂體后葉垂體后葉素素給家兔靜脈推注或滴注可致心肌缺血；給家兔靜脈推注或滴注可致心肌缺血；異丙基異丙基腎上腎上腺素腺素sc可可使大鼠、豚鼠、兔、犬使大鼠、豚鼠、兔、犬等產(chǎn)生心肌等產(chǎn)生心肌缺血，心缺血，心電電圖顯圖顯示示S-T段降低等，段降低等，每天反復(fù)每天反復(fù)尚可造成心肌缺血尚可造成心肌缺血壞死，壞死，是評(píng)價(jià)抗是評(píng)價(jià)抗心肌缺血藥心肌缺血藥物的常用模物的常用模型型 冠狀動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈堵塞法堵塞法,最常用最常用，選用犬、兔、豬等，選用犬、兔、豬等，結(jié)扎

53、結(jié)扎冠狀動(dòng)脈，均可造成心肌缺血壞死，用冠狀動(dòng)脈，均可造成心肌缺血壞死，用油質(zhì)油質(zhì)或或塑料微塑料微粒粒也可致冠狀動(dòng)脈發(fā)生阻塞。用一種也可致冠狀動(dòng)脈發(fā)生阻塞。用一種遇水會(huì)膨脹的纖遇水會(huì)膨脹的纖維環(huán)維環(huán)(Ameriod環(huán)環(huán))，可在，可在23周內(nèi)造成冠狀動(dòng)脈周內(nèi)造成冠狀動(dòng)脈閉塞，閉塞，該法目前國內(nèi)應(yīng)該法目前國內(nèi)應(yīng)用不多用不多(四四) 心律失常動(dòng)物模型心律失常動(dòng)物模型 動(dòng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性心律失常模物實(shí)驗(yàn)性心律失常模型常用于篩型常用于篩選和考選和考核抗核抗心律失常藥物心律失常藥物1.按心律失常按心律失常引發(fā)部位引發(fā)部位 分房性及竇性心律分房性及竇性心律失常；失常；刺激中樞造刺激中樞造成交感或副交感神經(jīng)失調(diào)所致的

54、中成交感或副交感神經(jīng)失調(diào)所致的中樞源性心律失常和直接作用于外周所致的心律樞源性心律失常和直接作用于外周所致的心律失常失常2.按按誘發(fā)因素誘發(fā)因素 藥物藥物、電刺激電刺激誘發(fā)心律誘發(fā)心律失常失常,結(jié)結(jié)扎扎冠狀動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈引起心肌梗死所引起心肌梗死所致心律失常致心律失常 常用動(dòng)物常用動(dòng)物:小鼠、大鼠、豚鼠、兔、貓和犬等小鼠、大鼠、豚鼠、兔、貓和犬等 大鼠、豚鼠、兔和貓的心室顫動(dòng)可自行恢復(fù)大鼠、豚鼠、兔和貓的心室顫動(dòng)可自行恢復(fù) 犬犬一旦發(fā)生室顫，很難自行恢復(fù)，需用電除顫一旦發(fā)生室顫，很難自行恢復(fù)，需用電除顫 大鼠對(duì)強(qiáng)心苷不敏感大鼠對(duì)強(qiáng)心苷不敏感，不宜用于哇巴因或地高辛造模，不宜用于哇巴因或地高辛造模

55、 豚鼠豚鼠心率較低，心電圖波形及心臟對(duì)藥物的敏感性較心率較低，心電圖波形及心臟對(duì)藥物的敏感性較接近于人接近于人，常，常用作整體或離體心律失常模型用作整體或離體心律失常模型 兔兔胸腔縱隔結(jié)構(gòu)特殊，可不用呼吸機(jī)行整體開胸實(shí)驗(yàn)胸腔縱隔結(jié)構(gòu)特殊，可不用呼吸機(jī)行整體開胸實(shí)驗(yàn) 貓貓則較宜于進(jìn)行中樞刺激誘發(fā)的心律失常則較宜于進(jìn)行中樞刺激誘發(fā)的心律失常(1)藥物誘發(fā)的心律失常藥物誘發(fā)的心律失常動(dòng)物模型動(dòng)物模型 常用小常用小鼠、大鼠、豚鼠鼠、大鼠、豚鼠、兔，亦可用犬、兔，亦可用犬 氯氯仿仿可可誘發(fā)誘發(fā)小小鼠鼠心室顫動(dòng)，用心室顫動(dòng)，用Ach后后再再加加氯仿氯仿則則可誘可誘發(fā)心房顫動(dòng)發(fā)心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)或心房撲動(dòng)(

56、可用于藥物篩選可用于藥物篩選)，但氯，但氯仿對(duì)較仿對(duì)較大動(dòng)物常難誘發(fā)心律失常大動(dòng)物常難誘發(fā)心律失常 氯仿加氯仿加用用大劑大劑量量Adr能能誘發(fā)誘發(fā)兔兔室性心律失常室性心律失常 Adr加加速靜脈注射速靜脈注射可誘發(fā)可誘發(fā)豚鼠豚鼠和和犬犬的室性心律失常的室性心律失常 強(qiáng)心苷強(qiáng)心苷中毒可出現(xiàn)多種類型的心律失常，常用于誘發(fā)中毒可出現(xiàn)多種類型的心律失常，常用于誘發(fā)心律失常的藥物為心律失常的藥物為哇巴因哇巴因(毒毛花苷毒毛花苷G),亦可用地高辛、亦可用地高辛、毛花苷丙毛花苷丙(西地蘭西地蘭)等等; 動(dòng)物多用動(dòng)物多用豚鼠豚鼠，亦用犬，亦用犬，哇巴哇巴因頻繁給藥因頻繁給藥可觀察其誘發(fā)豚鼠心律失常所需劑量可觀察

57、其誘發(fā)豚鼠心律失常所需劑量 烏頭堿烏頭堿可致心律失常可致心律失常(直接興奮心肌、加速直接興奮心肌、加速Na+內(nèi)流內(nèi)流),利多卡因、胺碘酮等對(duì)該模型常有效。常用利多卡因、胺碘酮等對(duì)該模型常有效。常用大鼠大鼠，亦，亦用兔或犬。用兔或犬。大鼠大鼠和和家兔家兔常用靜脈滴注或靜脈注射，在常用靜脈滴注或靜脈注射，在整體情況下觀察預(yù)防和治療效果，整體情況下觀察預(yù)防和治療效果，犬犬心臟心臟局部局部用烏頭用烏頭堿，部位不同而誘發(fā)不同的心律失常堿，部位不同而誘發(fā)不同的心律失常 氯化鋇氯化鋇或或氯化鈣氯化鈣可誘發(fā)可誘發(fā)大鼠大鼠心律失常；心律失常；犬心房局部犬心房局部用用Ach，也可誘發(fā)心律失常；，也可誘發(fā)心律失常；

58、腦室內(nèi)腦室內(nèi)用某些藥物亦可引用某些藥物亦可引起心律失常起心律失常 藥物誘發(fā)動(dòng)物心律失常的發(fā)生機(jī)制與人體臨床藥物誘發(fā)動(dòng)物心律失常的發(fā)生機(jī)制與人體臨床相差較大相差較大，用單一模型評(píng)價(jià)藥物作用時(shí)須謹(jǐn)慎，用單一模型評(píng)價(jià)藥物作用時(shí)須謹(jǐn)慎(2)電刺激引起的心律失常動(dòng)物模型電刺激引起的心律失常動(dòng)物模型 電電刺激中樞刺激中樞、外周神經(jīng)外周神經(jīng)及及心臟心臟皆引發(fā)皆引發(fā)心律心律失常失常 電電刺激刺激兔兔丘腦丘腦，可因交感神經(jīng)活動(dòng)亢進(jìn)，可因交感神經(jīng)活動(dòng)亢進(jìn)而心律而心律失常失常;而而貓貓因交感和副交感神經(jīng)因交感和副交感神經(jīng)活動(dòng)均亢進(jìn)活動(dòng)均亢進(jìn)導(dǎo)導(dǎo)致心律致心律失常失常 刺刺激激星狀神經(jīng)節(jié)星狀神經(jīng)節(jié)亦可引起心律亦可引起心

59、律失常失常 心心臟局部刺激臟局部刺激，因，因部部位位及及強(qiáng)度強(qiáng)度不同易產(chǎn)生不同不同易產(chǎn)生不同的心律失常，的心律失常，其閾值其閾值可測，強(qiáng)度適宜時(shí)心律失可測，強(qiáng)度適宜時(shí)心律失常是可常是可逆的逆的 該該型心律失常更貼近自然的異位沖動(dòng)型心律失常更貼近自然的異位沖動(dòng)，為，為評(píng)價(jià)抗心律失常評(píng)價(jià)抗心律失常藥物的重要藥物的重要模型模型 常常用用兔兔誘誘發(fā)發(fā)心心室顫動(dòng)室顫動(dòng)，以其閾，以其閾值為值為評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)指標(biāo)；指標(biāo)；貓貓亦可用亦可用，但犬心室顫動(dòng)后需用電極除顫，損傷大，故但犬心室顫動(dòng)后需用電極除顫，損傷大，故少用少用(3)冠狀動(dòng)脈結(jié)扎引起心肌梗死后心律失常動(dòng)物冠狀動(dòng)脈結(jié)扎引起心肌梗死后心律失常動(dòng)物模型模型 冠

60、冠狀動(dòng)脈結(jié)扎引起心肌梗死后，可狀動(dòng)脈結(jié)扎引起心肌梗死后，可誘發(fā)心律失常誘發(fā)心律失常，這，這與人心肌梗死后心律失常與人心肌梗死后心律失常很相似，是重要?jiǎng)游锬Ｐ秃芟嗨?，是重要?jiǎng)游锬Ｐ?大大鼠鼠在在結(jié)扎結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支冠狀動(dòng)脈左前降支后后5 min可產(chǎn)生室性心律可產(chǎn)生室性心律失常，可持續(xù)失常，可持續(xù)30 min至數(shù)小時(shí)，該模型手術(shù)簡單，至數(shù)小時(shí)，該模型手術(shù)簡單，動(dòng)動(dòng)物小物小而易得，術(shù)后即刻產(chǎn)生心律失常，是而易得，術(shù)后即刻產(chǎn)生心律失常，是篩選抗心律篩選抗心律失常藥物失常藥物的常的常用用模型模型 犬犬的冠狀動(dòng)脈左前降支中段至上的冠狀動(dòng)脈左前降支中段至上1/3處處結(jié)扎結(jié)扎，術(shù)后，術(shù)后20h72h之間產(chǎn)