.4中藥注射劑的無菌風(fēng)險(xiǎn)控制

1、中藥注射劑的無菌風(fēng)險(xiǎn)控制2定義與分類 中藥注射劑是指以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或天然藥物中提取出有效成分，制成供注入人體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨床使用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑。定義與分類n按工藝及產(chǎn)品劑型劃分為：最終滅菌產(chǎn)品： 大容量注射劑、小容量注射劑；非最終滅菌產(chǎn)品： 小容量注射劑、注射用粉針及注射用凍干粉針等劑型。中藥注射劑的特點(diǎn)n中藥注射劑特點(diǎn)無菌藥品原料為天然藥物（中藥材）或中藥材的有效部位；受自然環(huán)境的影響較大；成分多而復(fù)雜：會(huì)影響活性碳的吸附能力 ，不能保證有效地去除熱原 ；制備工藝復(fù)雜：提取、純化成分多數(shù)都是良好的“培養(yǎng)基”，易受微生物的污染。

2、無菌藥品 無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。微生物的基本概念微生物的基本概念n形體微小，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，通常要用光學(xué)顯微鏡和電子顯微鏡才能看清楚的生物，統(tǒng)稱為微生物（microorganism）。n微生物的五大共性：1、體積小,面積大 ；2、吸收多,轉(zhuǎn)化快 ；3、生長(zhǎng)旺,繁殖快 ；4、適應(yīng)強(qiáng),易變異 ；5、分布廣,種類多 。微粒的基本概念微粒的基本概念n微粒（physics）是指極細(xì)小的顆粒，包括肉眼看不到的分子、原子、離子等以及它們的組合。n在生產(chǎn)或操作過程中從各種途徑進(jìn)入藥液的，直徑在2-50微米之間，肉眼看不見、會(huì)移動(dòng)、不能在體內(nèi)代謝的有害不溶

3、性微粒進(jìn)入血管會(huì)導(dǎo)致急性、亞急性、慢性輸液污染病。 熱原的基本概念熱原的基本概念n熱原（pyrogen）系指由微生物產(chǎn)生的能引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高的致熱物質(zhì)。它包括細(xì)菌性熱原、內(nèi)源性高分子熱原、內(nèi)源性低分子熱原及化學(xué)熱原等。制藥行業(yè)所指的“熱原”，主要是指細(xì)菌性熱原，是某些細(xì)菌的代謝產(chǎn)物、細(xì)菌尸體及內(nèi)毒素。n熱原具耐熱性、濾過性、水溶性、不揮發(fā)性、被吸附性。 滅菌與消毒的區(qū)別n消毒（disinfection） 是指殺死物體上病原微生物的方法，并不一定能殺死含芽孢的細(xì)菌或非病原微生物。用于消毒的藥品稱為消毒劑。n滅菌（sterilization） 是指殺滅物體上所有微生物及其芽孢的方法。滅菌比

4、消毒要求高，包括殺滅細(xì)菌芽孢在內(nèi)的全部病原微生物和非病原微生物。無菌藥品生產(chǎn)中污染的來源無菌藥品生產(chǎn)中污染的來源n無菌藥品可能通過各種方式被污染 無效的清潔規(guī)程可能會(huì)殘留產(chǎn)品 或清潔劑在設(shè)備上n生產(chǎn)操作人員自身帶來的污染 人員可能會(huì)成為無菌區(qū)內(nèi)最大的 污染源無菌藥品生產(chǎn)中污染的來源污染類型污染類型示例示例來源（舉例）來源（舉例）非活性（微粒） 金屬斑點(diǎn)服裝纖維玻璃屑設(shè)備員工服裝外界空氣水供應(yīng)無菌藥品生產(chǎn)中污染的來源污染類型污染類型示例示例來源（舉例）來源（舉例）活性（微生物） 細(xì)菌發(fā)酵菌人員工藝用水外界空氣設(shè)備、工具輔料、原料藥無菌藥品生產(chǎn)中污染的來源污染類型污染類型示例示例來源（舉例）來源（

5、舉例）內(nèi)毒素來自某種（通常為水生）的細(xì)胞壁殘?jiān)┞兑欢螘r(shí)間之后的濕設(shè)備更換零部件或者容器/密封裝置污染是可以控制的n大多數(shù)污染可以通過如人流和物流的合理設(shè)計(jì)，清潔工藝的適當(dāng)規(guī)劃和應(yīng)用，綜合員工培訓(xùn)，防護(hù)服和空氣過濾等措施控制在一個(gè)可接受水平。無菌保證無菌保證無菌藥品生產(chǎn)的管理要點(diǎn)n防止微生物污染n防止熱原和細(xì)菌內(nèi)毒素的污染n防止產(chǎn)品中有異物或不溶性微粒n裝量準(zhǔn)確影響無菌藥品質(zhì)量的主要環(huán)節(jié)影響無菌藥品質(zhì)量的主要環(huán)節(jié)n注射劑產(chǎn)品工藝研發(fā)、設(shè)計(jì)和轉(zhuǎn)移n注射劑溶液配制操作n注射劑溶液除菌過濾n注射劑培養(yǎng)基灌裝n濕熱滅菌操作與控制n干熱滅菌柜和除熱原操作n無菌操作區(qū)域更衣n注射劑包裝容器灌裝與密閉操作n

6、注射劑檢驗(yàn)和取樣操作無菌保證 只有有資歷的人員穿合適的著裝方可允許只有有資歷的人員穿合適的著裝方可允許進(jìn)入無菌操作區(qū)進(jìn)入無菌操作區(qū) 工作服必須進(jìn)行滅菌處理，且不得有絲織工作服必須進(jìn)行滅菌處理，且不得有絲織物脫落，手套要經(jīng)常消毒。一旦發(fā)現(xiàn)服裝或物脫落，手套要經(jīng)常消毒。一旦發(fā)現(xiàn)服裝或手套有破損必須立即更換。手套有破損必須立即更換。人員人員無菌操作技術(shù)培訓(xùn)：無菌操作技術(shù)培訓(xùn)： 只使用無菌器具接觸無菌物料只使用無菌器具接觸無菌物料 人員的移動(dòng)必須緩慢、有目的人員的移動(dòng)必須緩慢、有目的 應(yīng)確保操作人員的身體處于單向氣流之外。應(yīng)確保操作人員的身體處于單向氣流之外。 應(yīng)避免垂直操作打亂單向氣流應(yīng)避免垂直操作

7、打亂單向氣流 應(yīng)避免在關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)說話應(yīng)避免在關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)說話 人員人員 *完成基礎(chǔ)培訓(xùn)后，無菌操作人員還應(yīng)定期參加在崗培訓(xùn)。 *無菌技術(shù)和無菌制造人員的要求同樣適用于進(jìn)行無菌取樣和微生物測(cè)試的實(shí)驗(yàn)室人員人員人員人員著裝正確的潔凈服尺寸不能混淆潔凈服類別（一次性與非一次性）穿戴未破損的潔凈服不能戴珠寶、首飾不能化妝不涂指甲油（包括假指甲）不戴手表人員與無菌生產(chǎn)以下健康問題禁止進(jìn)入無菌區(qū)域大面積開口的損傷或燒傷（傷風(fēng)發(fā)熱時(shí)的）唇皰疹嚴(yán)重的頭皮屑皮炎、濕疹曬傷（起皮）真菌/細(xì)菌感染咳嗽流鼻涕或者打噴嚏結(jié)膜炎傳染病人員與無菌生產(chǎn)數(shù)量n人員數(shù)量應(yīng)該經(jīng)過驗(yàn)證證明對(duì)無菌環(huán)境的相關(guān)指標(biāo)沒有影響才能確定最大的人員

8、數(shù)量。非生產(chǎn)人員的進(jìn)入n實(shí)際上，無菌生產(chǎn)區(qū)域污染最大的人員不是操作人員，而是非生產(chǎn)操作人員，比如參觀人員、設(shè)備維修人員、質(zhì)量檢驗(yàn)人員等。n如果需要進(jìn)入，應(yīng)該經(jīng)過仔細(xì)培訓(xùn)并有無菌生產(chǎn)區(qū)域人員帶領(lǐng)和監(jiān)控。清潔與消毒n所有藥品接觸部分必須清潔、干燥然后消毒或滅菌n在線清潔或在線滅菌n狀態(tài)標(biāo)識(shí)n避免已清潔和未清潔物品的潛在混淆n所以的員工都必須時(shí)刻按照sop定義的程序進(jìn)行操作清潔與消毒n對(duì)于一些不能經(jīng)過干熱滅菌、濕熱滅菌的物品，如電子產(chǎn)品、檢測(cè)儀器、消毒劑等，在進(jìn)入時(shí)如果不能經(jīng)過充分的滅菌或者消毒，所可能帶來的微生物污染時(shí)相當(dāng)大的。針對(duì)這些物品，應(yīng)結(jié)合其本身特性及滅菌或消毒的要求，選擇相應(yīng)的滅菌和消毒

9、工藝，來保證無菌水平。n另外進(jìn)入無菌區(qū)域的消毒劑最好采用除菌過濾工藝。l對(duì)無菌工藝制劑的潔凈區(qū)必須有監(jiān)控微粒和微生物的設(shè)施；l其潔凈廠房在使用前必須進(jìn)行靜態(tài)測(cè)試合格；l其潔凈廠房的潔凈級(jí)別劃分必須以動(dòng)態(tài)條件下測(cè)試的數(shù)據(jù)為準(zhǔn)；l必須用日常的動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)監(jiān)控證明其潔凈級(jí)別始終如一。廠房設(shè)施廠房設(shè)施廠房設(shè)施級(jí)別級(jí)別靜態(tài)靜態(tài)動(dòng)態(tài)動(dòng)態(tài)0.550.55a352020350020b3520293500002900c3520002900350000029000d352000029000-級(jí)別級(jí)別浮游浮游沉降沉降表面表面1m390mm 4h接觸 55mm手套a1111b10555c1005025-d20010050

10、-表中數(shù)值為平均值n預(yù)防污染的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)在于對(duì)不同操作預(yù)防污染的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)在于對(duì)不同操作區(qū)域間的有效隔離，應(yīng)確保潔凈區(qū)的空氣區(qū)域間的有效隔離，應(yīng)確保潔凈區(qū)的空氣流以合適方式從高級(jí)別區(qū)流向相鄰的低級(jí)流以合適方式從高級(jí)別區(qū)流向相鄰的低級(jí)別區(qū)。在高級(jí)別區(qū)和低級(jí)別區(qū)之間應(yīng)至少別區(qū)。在高級(jí)別區(qū)和低級(jí)別區(qū)之間應(yīng)至少保持保持1015pa的正壓差。的正壓差。廠房設(shè)施廠房設(shè)施nhepa的完整性是維持無菌的前提條件，的完整性是維持無菌的前提條件，在安裝時(shí)必須做檢漏測(cè)試，對(duì)于無菌工藝在安裝時(shí)必須做檢漏測(cè)試，對(duì)于無菌工藝的的hepahepa檢漏，每年最少檢查檢漏，每年最少檢查2次。（次。（dopdop和和paop

11、ao法：法：dopdop鄰苯二甲酸二辛脂、鄰苯二甲酸二辛脂、paopao聚聚烯烴）烯烴）廠房設(shè)施廠房設(shè)施除菌過濾設(shè)備n采用二道除菌過濾來保證除菌效果，防止一道濾芯破裂或者泄露而導(dǎo)致微生物污染的潛在風(fēng)險(xiǎn)。n應(yīng)采用0.22m或更小孔徑的除菌過濾級(jí)濾芯。n濾芯的使用前后需要進(jìn)行完整性檢測(cè)確保其除菌效果。地漏n潔凈區(qū)地漏的處理：n（1）在每天生產(chǎn)結(jié)束后需要進(jìn)行清潔n（2）生產(chǎn)結(jié)束后需要用消毒液液封n（3）長(zhǎng)時(shí)間不用時(shí)，要經(jīng)常檢查并灌消毒液保持液封n無菌產(chǎn)品組分包括活性成分、注射用水和無菌產(chǎn)品組分包括活性成分、注射用水和其他輔料。對(duì)這些組分中的微生物載量和其他輔料。對(duì)這些組分中的微生物載量和內(nèi)毒素指標(biāo)的

12、確認(rèn)及建立合適的可接受限內(nèi)毒素指標(biāo)的確認(rèn)及建立合適的可接受限度非常重要。度非常重要。物料與組分物料與組分n無菌制劑產(chǎn)品的容器具無菌制劑產(chǎn)品的容器具/ /密封件清洗的最密封件清洗的最后一道清洗劑必須是符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的注射后一道清洗劑必須是符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的注射用水。用水。物料與組分物料與組分n對(duì)玻璃容器一般采用干熱方法滅菌和除熱對(duì)玻璃容器一般采用干熱方法滅菌和除熱源，對(duì)此滅菌方法的驗(yàn)證必須包括熱分布源，對(duì)此滅菌方法的驗(yàn)證必須包括熱分布試驗(yàn)、熱穿透試驗(yàn)和使用最短的消毒時(shí)間。試驗(yàn)、熱穿透試驗(yàn)和使用最短的消毒時(shí)間。容器的放置必須與實(shí)際生產(chǎn)相一致。容器的放置必須與實(shí)際生產(chǎn)相一致。物料與組分物料與組分n橡膠密封

13、件（膠塞和注射器活塞）在進(jìn)行橡膠密封件（膠塞和注射器活塞）在進(jìn)行純蒸汽滅菌前的最初清洗水至少使用符合純蒸汽滅菌前的最初清洗水至少使用符合最低內(nèi)毒素的純化水，最后沖洗水必須是最低內(nèi)毒素的純化水，最后沖洗水必須是注射用水。使用熱注射用水多次沖洗可以注射用水。使用熱注射用水多次沖洗可以達(dá)到去除熱源的目的。達(dá)到去除熱源的目的。物料與組分物料與組分n為防止微生物滋生的污染，橡膠密封件滅為防止微生物滋生的污染，橡膠密封件滅菌后必須徹底干燥，其含水量應(yīng)符合規(guī)定菌后必須徹底干燥，其含水量應(yīng)符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)清洗滅菌的過程必須進(jìn)行驗(yàn)證，標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)清洗滅菌的過程必須進(jìn)行驗(yàn)證，以確認(rèn)這些物料上的內(nèi)毒素被完全去除。以確認(rèn)

14、這些物料上的內(nèi)毒素被完全去除。物料與組分物料與組分1.1.模擬灌裝的設(shè)計(jì)模擬灌裝的設(shè)計(jì) 為確保產(chǎn)品無菌，應(yīng)對(duì)其無菌灌裝和封口操作及為確保產(chǎn)品無菌，應(yīng)對(duì)其無菌灌裝和封口操作及滅菌方法進(jìn)行驗(yàn)證，必須進(jìn)行滅菌方法進(jìn)行驗(yàn)證，必須進(jìn)行“培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)”用培養(yǎng)基替代產(chǎn)品模擬整個(gè)工藝過程（包括用培養(yǎng)基替代產(chǎn)品模擬整個(gè)工藝過程（包括生產(chǎn)環(huán)境），確認(rèn)培養(yǎng)基是否在工藝過程中被污生產(chǎn)環(huán)境），確認(rèn)培養(yǎng)基是否在工藝過程中被污染。染。模擬灌裝模擬灌裝原則：綜合考慮生產(chǎn)線上所有潛在的污原則：綜合考慮生產(chǎn)線上所有潛在的污染源，評(píng)詁工藝控制的有效性，考慮染源，評(píng)詁工藝控制的有效性，考慮最差的情景模擬，挑戰(zhàn)極端的環(huán)

15、境等。最差的情景模擬，挑戰(zhàn)極端的環(huán)境等。模擬灌裝模擬灌裝 必須有完整的批記錄，環(huán)境監(jiān)控記錄必須有完整的批記錄，環(huán)境監(jiān)控記錄等支持這樣的模擬研究，必須書面定等支持這樣的模擬研究，必須書面定義條件的選擇原因。不應(yīng)該用產(chǎn)品灌義條件的選擇原因。不應(yīng)該用產(chǎn)品灌裝試驗(yàn)作為引入潛在污染操作行為的裝試驗(yàn)作為引入潛在污染操作行為的依據(jù)。依據(jù)。模擬灌裝模擬灌裝 設(shè)備的無菌裝配；設(shè)備的無菌裝配；n無菌分裝和凍干過程；無菌分裝和凍干過程；n有代表性的無菌加料（如容器有代表性的無菌加料（如容器/ /密封件和無密封件和無菌組分的添加）和轉(zhuǎn)移操作的次數(shù)；菌組分的添加）和轉(zhuǎn)移操作的次數(shù)；n班次變化、中途休息和合適的更衣次數(shù)；

16、班次變化、中途休息和合適的更衣次數(shù)；模擬灌裝模擬灌裝無菌取樣操作；無菌取樣操作；n生產(chǎn)線速度和構(gòu)造；生產(chǎn)線速度和構(gòu)造；n稱重；稱重；n容器密封系統(tǒng)（如大小、類別、設(shè)備兼容容器密封系統(tǒng)（如大小、類別、設(shè)備兼容性）；性）；n書面規(guī)程中的無菌工藝相關(guān)的特殊限定書面規(guī)程中的無菌工藝相關(guān)的特殊限定（如清場(chǎng)指令前的環(huán)境要求）（如清場(chǎng)指令前的環(huán)境要求）模擬灌裝模擬灌裝2. 2. 模擬的次數(shù)和頻率模擬的次數(shù)和頻率n在最初的確認(rèn)時(shí)，至少應(yīng)進(jìn)行在最初的確認(rèn)時(shí)，至少應(yīng)進(jìn)行3次連續(xù)次連續(xù)且獨(dú)立的模擬。日常每半年重復(fù)且獨(dú)立的模擬。日常每半年重復(fù)1次。次。模擬灌裝模擬灌裝2. 2. 模擬的次數(shù)和頻率模擬的次數(shù)和頻率n每班

17、的代表性活動(dòng)和中斷操作、換班都每班的代表性活動(dòng)和中斷操作、換班都必須在半年確認(rèn)程序中涵蓋；所有被授權(quán)必須在半年確認(rèn)程序中涵蓋；所有被授權(quán)進(jìn)入無菌工藝間的人員（包括技術(shù)工人和進(jìn)入無菌工藝間的人員（包括技術(shù)工人和設(shè)備維修人員），都必須每年至少參加一設(shè)備維修人員），都必須每年至少參加一次無菌灌裝測(cè)試，參加者的操作都必須和次無菌灌裝測(cè)試，參加者的操作都必須和其日常工作相一致；其日常工作相一致；模擬灌裝模擬灌裝2. 2. 模擬的次數(shù)和頻率模擬的次數(shù)和頻率n每次產(chǎn)品或生產(chǎn)線的變化都必須有書面每次產(chǎn)品或生產(chǎn)線的變化都必須有書面的變更控制系統(tǒng)評(píng)詁。任何可能影響無菌的變更控制系統(tǒng)評(píng)詁。任何可能影響無菌工藝性能的

18、變更或事件都必須增加額外的工藝性能的變更或事件都必須增加額外的培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)來評(píng)詁。培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)來評(píng)詁。模擬灌裝模擬灌裝3. 3. 模擬運(yùn)行的時(shí)間模擬運(yùn)行的時(shí)間n以最大批量和運(yùn)行時(shí)間基礎(chǔ)上灌裝試以最大批量和運(yùn)行時(shí)間基礎(chǔ)上灌裝試驗(yàn)是最真實(shí)的模型，若采用任何其他的驗(yàn)是最真實(shí)的模型，若采用任何其他的合適模型都必須進(jìn)行合理的解釋。灌裝合適模型都必須進(jìn)行合理的解釋。灌裝試驗(yàn)的運(yùn)行持續(xù)時(shí)間必須考慮實(shí)際操作試驗(yàn)的運(yùn)行持續(xù)時(shí)間必須考慮實(shí)際操作時(shí)間和中斷操作的時(shí)間。時(shí)間和中斷操作的時(shí)間。模擬灌裝模擬灌裝3. 3. 模擬運(yùn)行的時(shí)間模擬運(yùn)行的時(shí)間如果無菌工藝中有一定操作工的手工操如果無菌工藝中有一定操作工的手工操

19、作，在模擬工藝中此類操作持續(xù)的時(shí)間作，在模擬工藝中此類操作持續(xù)的時(shí)間不得少于實(shí)際的制造工藝時(shí)間，以盡可不得少于實(shí)際的制造工藝時(shí)間，以盡可能的模擬由于操作工所引入的潛在污染能的模擬由于操作工所引入的潛在污染風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)。模擬灌裝模擬灌裝4. 4. 模擬運(yùn)行批量的大小模擬運(yùn)行批量的大小n批量大小應(yīng)充分考慮商業(yè)生產(chǎn)批量和生批量大小應(yīng)充分考慮商業(yè)生產(chǎn)批量和生產(chǎn)過程中可能的污染。產(chǎn)過程中可能的污染。n一般批量為一般批量為5000-100005000-10000模擬灌裝模擬灌裝5. 5. 生產(chǎn)線速度生產(chǎn)線速度培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)程序必須充分解釋生產(chǎn)期培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)程序必須充分解釋生產(chǎn)期間的生產(chǎn)線速度范圍，每次培養(yǎng)

20、基灌裝操間的生產(chǎn)線速度范圍，每次培養(yǎng)基灌裝操作必須評(píng)詁一個(gè)生產(chǎn)線速度，必須對(duì)選擇作必須評(píng)詁一個(gè)生產(chǎn)線速度，必須對(duì)選擇的速度進(jìn)行合理的解釋。的速度進(jìn)行合理的解釋。模擬灌裝模擬灌裝6. 6. 環(huán)境環(huán)境培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)必須在足以代表實(shí)際的生培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)必須在足以代表實(shí)際的生產(chǎn)環(huán)境下進(jìn)行。在產(chǎn)環(huán)境下進(jìn)行。在sopsop允許的允許的“壓力條件壓力條件”（如最大工人數(shù)和提高的運(yùn)行水平）內(nèi)，（如最大工人數(shù)和提高的運(yùn)行水平）內(nèi)，灌裝試驗(yàn)涵蓋這些挑戰(zhàn)是非常重要的，也灌裝試驗(yàn)涵蓋這些挑戰(zhàn)是非常重要的，也支持了這些研究的有效性，此所謂的支持了這些研究的有效性，此所謂的“壓壓力條件力條件”不包括人為制造的極端環(huán)境條件

21、。不包括人為制造的極端環(huán)境條件。模擬灌裝模擬灌裝7. 7. 培養(yǎng)基（能夠促進(jìn)培養(yǎng)基（能夠促進(jìn)g g、g g、酵母菌、酵母菌和霉菌生長(zhǎng)）和霉菌生長(zhǎng)）一般條件一般條件 - - 大豆酪蛋白消化液培養(yǎng)基大豆酪蛋白消化液培養(yǎng)基（scdscd） 充氮灌裝充氮灌裝 - - 硫乙醇酸鹽培養(yǎng)基硫乙醇酸鹽培養(yǎng)基 （ftmftm） 模擬灌裝模擬灌裝8. 8. 培養(yǎng)與觀察培養(yǎng)與觀察n灌裝之后進(jìn)行外觀檢查，所有完好的單灌裝之后進(jìn)行外觀檢查，所有完好的單元必須立即進(jìn)行培養(yǎng)，有完整性缺陷（如元必須立即進(jìn)行培養(yǎng)，有完整性缺陷（如無塞無塞/ /破瓶等）的必須拋棄。破瓶等）的必須拋棄。模擬灌裝模擬灌裝8. 8. 培養(yǎng)與觀察培養(yǎng)與

22、觀察n建議：在培養(yǎng)的前半周期，將所有產(chǎn)品建議：在培養(yǎng)的前半周期，將所有產(chǎn)品倒置培養(yǎng)，后半周期再恢復(fù)直立位置培養(yǎng)。倒置培養(yǎng)，后半周期再恢復(fù)直立位置培養(yǎng)。 模擬灌裝模擬灌裝9. 9. 結(jié)果解釋結(jié)果解釋模擬灌裝模擬灌裝9. 9. 結(jié)果解釋結(jié)果解釋n任何被污染的單元都需要進(jìn)行調(diào)查，應(yīng)任何被污染的單元都需要進(jìn)行調(diào)查，應(yīng)當(dāng)對(duì)微生物進(jìn)行分離和鑒別，必須調(diào)查污當(dāng)對(duì)微生物進(jìn)行分離和鑒別，必須調(diào)查污染的可能原因。染的可能原因。n無論灌裝運(yùn)行批量多大，只要模擬運(yùn)行無論灌裝運(yùn)行批量多大，只要模擬運(yùn)行中發(fā)現(xiàn)了污染，就必須認(rèn)為存在著潛在的中發(fā)現(xiàn)了污染，就必須認(rèn)為存在著潛在的無菌保證問題。無菌保證問題。模擬灌裝模擬灌裝滅菌

23、滅菌n接觸無菌產(chǎn)品、無菌容器和密封件的接觸無菌產(chǎn)品、無菌容器和密封件的設(shè)備表面都必須無菌?？拷鼰o菌產(chǎn)品的設(shè)備表面都必須無菌。靠近無菌產(chǎn)品的表面，只要有理由懷疑其有潛在污染的表面，只要有理由懷疑其有潛在污染的可能，都必須保持無菌狀態(tài)。這些關(guān)鍵可能，都必須保持無菌狀態(tài)。這些關(guān)鍵設(shè)備的無菌處理工藝驗(yàn)證與產(chǎn)品設(shè)備的無菌處理工藝驗(yàn)證與產(chǎn)品/ /容器容器密封件的無菌工藝驗(yàn)證同樣重要，最廣密封件的無菌工藝驗(yàn)證同樣重要，最廣泛的方法是濕熱和干熱滅菌。泛的方法是濕熱和干熱滅菌。滅菌滅菌/ /除菌過濾除菌過濾n滅菌滅菌n無菌工藝設(shè)備的無菌處理必須每批進(jìn)無菌工藝設(shè)備的無菌處理必須每批進(jìn)行。滅菌后，設(shè)備行。滅菌后，設(shè)

24、備/ /容器容器/ /密封件的傳送、密封件的傳送、裝御都必須嚴(yán)格按照無菌操作的方法進(jìn)裝御都必須嚴(yán)格按照無菌操作的方法進(jìn)行保護(hù)和維持其無菌狀態(tài)。行保護(hù)和維持其無菌狀態(tài)。滅菌滅菌/ /除菌過濾除菌過濾滅菌滅菌n驗(yàn)證研究必須可以證明滅菌周期的有驗(yàn)證研究必須可以證明滅菌周期的有效性，且必須進(jìn)行周期性再確認(rèn)。指定效性，且必須進(jìn)行周期性再確認(rèn)。指定的裝載方式、生物指示劑和溫度探頭的的裝載方式、生物指示劑和溫度探頭的位置必須在驗(yàn)證中有記錄。生產(chǎn)批記錄位置必須在驗(yàn)證中有記錄。生產(chǎn)批記錄的規(guī)定必須和驗(yàn)證的裝載方法一致。的規(guī)定必須和驗(yàn)證的裝載方法一致。滅菌滅菌/ /除菌過濾除菌過濾滅菌滅菌n熱法滅菌中使用的溫度和

25、壓力測(cè)定儀熱法滅菌中使用的溫度和壓力測(cè)定儀器必須進(jìn)行日常周期性校驗(yàn)，且間隔必器必須進(jìn)行日常周期性校驗(yàn)，且間隔必須合適。驗(yàn)證中使用的傳感器必須在驗(yàn)須合適。驗(yàn)證中使用的傳感器必須在驗(yàn)證的前后都校驗(yàn)；證的前后都校驗(yàn)；滅菌滅菌/ /除菌過濾除菌過濾滅菌滅菌n用于監(jiān)控滅菌器滅菌時(shí)間的儀器必須用于監(jiān)控滅菌器滅菌時(shí)間的儀器必須周期性校驗(yàn)；周期性校驗(yàn)；n生物指示劑使用的微生物計(jì)數(shù)器必須生物指示劑使用的微生物計(jì)數(shù)器必須確認(rèn)，且生物指示劑必須保存在合適的確認(rèn)，且生物指示劑必須保存在合適的條件下；條件下；滅菌滅菌/ /除菌過濾除菌過濾滅菌滅菌n生物指示劑（如胞子試紙，玻璃安瓿）生物指示劑（如胞子試紙，玻璃安瓿）的的

26、d d值應(yīng)通過合適的確認(rèn)程序確認(rèn)。值應(yīng)通過合適的確認(rèn)程序確認(rèn)。n蒸汽純度測(cè)定的儀器必須校驗(yàn)；蒸汽純度測(cè)定的儀器必須校驗(yàn)；滅菌滅菌/ /除菌過濾除菌過濾除菌過濾除菌過濾n無菌過濾器的孔徑應(yīng)無菌過濾器的孔徑應(yīng)0.2um0.2um，可以使，可以使用一級(jí)或多級(jí)過濾器。無菌過濾驗(yàn)證中用一級(jí)或多級(jí)過濾器。無菌過濾驗(yàn)證中必須包括模擬最差生產(chǎn)條件下的微生物必須包括模擬最差生產(chǎn)條件下的微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)和過濾器完整性測(cè)試。挑戰(zhàn)試驗(yàn)和過濾器完整性測(cè)試。滅菌滅菌/ /除菌過濾除菌過濾除菌過濾除菌過濾n無菌過濾器應(yīng)進(jìn)行完整性測(cè)試，其測(cè)無菌過濾器應(yīng)進(jìn)行完整性測(cè)試，其測(cè)試必須在過濾工藝開始前和結(jié)束后均應(yīng)試必須在過濾工藝開始前和結(jié)束后均應(yīng)進(jìn)行，以確認(rèn)其使用前和使用后是否有進(jìn)行，以確認(rèn)其使用前和使用后是否有泄漏和穿孔，可以采用前置流速和起泡泄漏和穿孔，可以采用前置流速和起泡點(diǎn)測(cè)試來確認(rèn)其完整性。點(diǎn)測(cè)試來確認(rèn)其完整性。滅菌滅菌/ /除菌過濾除菌過濾n表面監(jiān)控表面監(jiān)控對(duì)不同表面的微生物取樣測(cè)試，如產(chǎn)品接觸的表面、地板、墻壁和設(shè)備表面。n主動(dòng)空氣監(jiān)控（浮游菌檢測(cè)）主動(dòng)空氣監(jiān)控（浮游菌檢測(cè)）使用的是主動(dòng)的空氣取樣器對(duì)空氣的微生物質(zhì)量進(jìn)行評(píng)詁n被動(dòng)空氣檢測(cè)（沉降菌檢測(cè)）被動(dòng)空氣檢測(cè)（沉降菌檢測(cè)）使用的是被動(dòng)的空氣取樣器，如沉降皿環(huán)境