雜質(zhì)研究及案例分PPT課件

1、雜質(zhì)研究及案例分析雜質(zhì)研究及案例分析提綱提綱一、前言二、雜質(zhì)研究的基本要求及研究思路三、案例分析四、小結(jié)一、前言一、前言一、雜質(zhì)研究在藥品研發(fā)中的地位二、存在的主要問題和差距雜質(zhì)研究的重要地位雜質(zhì)研究的重要地位雜質(zhì)任何影響藥物純度的物質(zhì)包括有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、殘留溶劑本講主要討論有機雜質(zhì)雜質(zhì)來源工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等工藝雜質(zhì)：工藝過程中引入的雜質(zhì)，包括起始原料及可能帶入的雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物等降解產(chǎn)物：藥物降解產(chǎn)生，如水解、氧化、開環(huán)、聚合等反應(yīng)產(chǎn)物，與藥物的結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān)雜質(zhì)研究的重要地位雜質(zhì)研究的重要地位保證藥品安全有效是研發(fā)及評價所要遵循的基 本原則雜質(zhì)研究是藥學(xué)研究（cmc）的重要內(nèi)容

2、，同 時也直接涉及到藥品的安全有效性 藥理活性或毒性雜質(zhì)藥理活性或毒性雜質(zhì)安全性安全性 普通雜質(zhì)，控制純度普通雜質(zhì)，控制純度有效性有效性存在的主要問題和差距存在的主要問題和差距雜質(zhì)譜未分析或分析不到位；雜質(zhì)分析檢查方法缺乏針對性；雜質(zhì)限度的確定依據(jù)不足；忽視雜質(zhì)研究與其它研究工作聯(lián)系； 質(zhì)量研究主要問題分析質(zhì)量研究主要問題分析源自過渡期集中審評品種（2000個） 二、雜質(zhì)研究的基本要求及研二、雜質(zhì)研究的基本要求及研究思路究思路相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則雜質(zhì)譜分析雜質(zhì)譜分析研究建立檢查方法研究建立檢查方法進(jìn)行充分的方法驗證進(jìn)行充分的方法驗證確定合理的雜質(zhì)限度確定合理的雜質(zhì)限度超過目標(biāo)限度時

3、的考慮超過目標(biāo)限度時的考慮仿制藥雜質(zhì)研究的特點仿制藥雜質(zhì)研究的特點雜質(zhì)研究與其它研究工作的關(guān)系雜質(zhì)研究與其它研究工作的關(guān)系相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則andas：impurities in drug substances，fdaandas：impurities in drug products，fdaq2a text on validation of analytical proc

4、eduresq2b validation of analytical procedures：methodologyq3a (r) impurities in new drug substancesq3b (r) impurities in new drug products雜質(zhì)譜分析雜質(zhì)譜分析可能的雜質(zhì)可能的雜質(zhì)原料藥生產(chǎn)過程中可能引入的工藝雜質(zhì)原料藥生產(chǎn)過程中可能引入的工藝雜質(zhì)原料藥貯存過程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物原料藥貯存過程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物制劑生產(chǎn)、貯存過程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物制劑生產(chǎn)、貯存過程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物雜質(zhì)譜分析雜質(zhì)譜分析依據(jù)合成工藝，分析可能產(chǎn)生的工藝雜質(zhì)依據(jù)合成工藝，分析

5、可能產(chǎn)生的工藝雜質(zhì)起始原料及可能引入的雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物起始原料及可能引入的雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物例：鹽酸曲美他嗪中哌嗪例：鹽酸曲美他嗪中哌嗪omemeomeocho+nnomemeomeonn雜質(zhì)譜分析雜質(zhì)譜分析基于結(jié)構(gòu)特征，分析可能的降解產(chǎn)物基于結(jié)構(gòu)特征，分析可能的降解產(chǎn)物例：羅庫溴銨中雜質(zhì)例：羅庫溴銨中雜質(zhì)cnnohooo+nhonohooh-+雜質(zhì)譜分析雜質(zhì)譜分析通過強降解實驗，分析研究降解產(chǎn)物通過強降解實驗，分析研究降解產(chǎn)物考察樣品在酸、堿、高溫、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)考察樣品在酸、堿、高溫、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)物。物。必要時，可根據(jù)情況進(jìn)行以上因素綜合存在時的強制

6、降解實驗。必要時，可根據(jù)情況進(jìn)行以上因素綜合存在時的強制降解實驗。與理論分析結(jié)果進(jìn)行對比與理論分析結(jié)果進(jìn)行對比雜質(zhì)譜分析雜質(zhì)譜分析研發(fā)過程中檢測到的實際存在的雜質(zhì)研發(fā)過程中檢測到的實際存在的雜質(zhì)對超過鑒定限度的雜質(zhì)鑒定結(jié)構(gòu)，分析研究其來源對超過鑒定限度的雜質(zhì)鑒定結(jié)構(gòu)，分析研究其來源工藝雜質(zhì)？工藝雜質(zhì)？降解產(chǎn)物？降解產(chǎn)物？其它來源？其它來源？雜質(zhì)譜分析雜質(zhì)譜分析參考信息：參考信息：通過被仿藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（仿制藥）通過被仿藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（仿制藥）國家標(biāo)準(zhǔn)中的已知雜質(zhì)國家標(biāo)準(zhǔn)中的已知雜質(zhì)ep、bp、usp、jp等標(biāo)準(zhǔn)中的已知雜質(zhì)等標(biāo)準(zhǔn)中的已知雜質(zhì)雜質(zhì)譜分析雜質(zhì)譜分析參考信息：參考信息： 通過被仿藥品實際

7、測定結(jié)果獲取雜質(zhì)信息（仿制藥）通過被仿藥品實際測定結(jié)果獲取雜質(zhì)信息（仿制藥）采用適當(dāng)?shù)臋z查方法（采用適當(dāng)?shù)臋z查方法（lc/ms等），對被仿藥品進(jìn)行實際測定，等），對被仿藥品進(jìn)行實際測定，對其雜質(zhì)情況（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）進(jìn)行研究分析對其雜質(zhì)情況（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）進(jìn)行研究分析 應(yīng)關(guān)注被仿藥品是否有良好的研究基礎(chǔ)應(yīng)關(guān)注被仿藥品是否有良好的研究基礎(chǔ)研究建立檢查方法研究建立檢查方法基礎(chǔ)和經(jīng)驗基礎(chǔ)和經(jīng)驗 明確雜質(zhì)檢查的目標(biāo)（基于雜質(zhì)分析）明確雜質(zhì)檢查的目標(biāo)（基于雜質(zhì)分析） 了解常用方法（例如了解常用方法（例如hplc、tlc、gc等）的特點等）的特點 了解雜質(zhì)和藥物的特性了解雜質(zhì)和藥物的特性 充分的

8、文獻(xiàn)調(diào)研充分的文獻(xiàn)調(diào)研 既往雜質(zhì)分析的研究經(jīng)驗既往雜質(zhì)分析的研究經(jīng)驗 方法的優(yōu)化和調(diào)整方法的優(yōu)化和調(diào)整 多種方法的相互比較、相互補充多種方法的相互比較、相互補充研究建立檢查方法研究建立檢查方法例：氟哌利多注射液例：氟哌利多注射液bp及及usp均采用均采用hplc法檢查有關(guān)物質(zhì)法檢查有關(guān)物質(zhì)bp限度：單一雜質(zhì)限度：單一雜質(zhì)0.25，總雜質(zhì)，總雜質(zhì)0.5原料藥原國家標(biāo)準(zhǔn)，原料藥原國家標(biāo)準(zhǔn)，tlc法（除主斑點外不得有其它雜質(zhì)斑點）法（除主斑點外不得有其它雜質(zhì)斑點）nnnoofntlc法實驗結(jié)果 光照10天含量（uv法）下降10，未檢出雜質(zhì)斑點 影響因素、加速和長期實驗，樣品均未檢出雜質(zhì)斑點nhplc

9、法實驗結(jié)果 雜質(zhì)達(dá)7以上 方法的比較研究顯示，tlc法不適于本品的有關(guān)物質(zhì)檢查ncp2010版，改用hplc法n例：鹽酸舍曲林nhclcl, hcl有7個已知雜質(zhì)a-g雜質(zhì)a:非對映異構(gòu)體雜質(zhì)b、c、d：工藝雜質(zhì)雜質(zhì)e（扁桃酸）：拆分試劑雜質(zhì)f：降解產(chǎn)物雜質(zhì)g：對映異構(gòu)體n例：鹽酸舍曲林n采用一種方法不能有效控制所有雜質(zhì)n針對不同雜質(zhì)，采用不同方法進(jìn)行控制nhplc法：雜質(zhì)e（拆分試劑）0.2ngc法：雜質(zhì)c和d總量0.8 雜質(zhì)a、b、f均0.2 其它單一雜質(zhì)0.1，總雜質(zhì)1.5%n手性hplc，雜質(zhì)g（對映異構(gòu)體）1.5充分的方法驗證充分的方法驗證n靈敏度（檢測限）、專屬性、定量限、線性、耐

10、用性等n定量實驗：關(guān)注和驗證準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、定量限、線性、范圍、耐用性n限度實驗：至少應(yīng)關(guān)注和驗證專屬性、檢測限、耐用性充分的方法驗證充分的方法驗證n專屬性研究n原料藥合成中間體、粗品等的分離度考察n原料藥及其制劑的強制破壞實驗n制劑的輔料干擾實驗n雜質(zhì)加入實驗n和藥典方法或經(jīng)論證的其它方法進(jìn)行比較n峰純度檢查（二極管陣列檢測、質(zhì)譜檢測）充分的方法驗證充分的方法驗證n線性、定量限、檢測限等 采用雜質(zhì)進(jìn)行相關(guān)試驗n關(guān)注雜質(zhì)紫外吸收特征，確定適宜的檢測波長n關(guān)注雜質(zhì)相應(yīng)因子n例：鹽酸左布比卡因注射液n2,6-二甲基苯胺為毒性降解產(chǎn)物nbp（布比卡因注射液）：對照品比色法，400ppmn上市

11、同品種：采用hplc雜質(zhì)對照品法n研制產(chǎn)品：方法學(xué)研究未針對該已知雜質(zhì)進(jìn)行驗證nnch3ch3och3h3cch3nh2確定合理的雜質(zhì)限度確定合理的雜質(zhì)限度n核心是雜質(zhì)的安全性n 相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求（決策樹）n 論證雜質(zhì)安全性的相關(guān)文獻(xiàn)資料n 雜質(zhì)安全性研究資料n 上市產(chǎn)品中雜質(zhì)量不能超過進(jìn)行安全性研究樣品中雜質(zhì)量n 被仿藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，雜質(zhì)種類和水平（仿制藥）確定合理的雜質(zhì)限度確定合理的雜質(zhì)限度n原料藥雜質(zhì)限度n.化學(xué)藥品指導(dǎo)原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則.pdfn例：鹽酸帕羅西汀nep、usp收載，列出7個已知雜質(zhì)a-g hplc法：控制雜質(zhì)a（去氟物）0.3，其它單一雜質(zhì)0.1%，

12、總雜質(zhì)不得過0.5 手性hplc控制雜質(zhì)d（對映異構(gòu)體）不得過0.2ooonf, hcl , 1/2h2on例：鹽酸帕羅西汀n雜質(zhì)g：遺傳毒性雜質(zhì)，為工藝雜質(zhì)nep、usp均規(guī)定該雜質(zhì)不得過均規(guī)定該雜質(zhì)不得過1ppmn具體品種：根據(jù)采用的工藝進(jìn)行分析，是否存在該雜質(zhì)n如果存在，應(yīng)研究建立適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行控制，n限度：不得過1ppmnch3f超過目標(biāo)限度時的考慮超過目標(biāo)限度時的考慮n采取措施降低雜質(zhì)至目標(biāo)限度以下（首選）采取措施降低雜質(zhì)至目標(biāo)限度以下（首選）n 完善精制方法n 優(yōu)化合成工藝n 控制原料及中間體的純度n 變更合成路線n 完善包裝及貯藏條件（針對降解產(chǎn)物）n 完善制劑處方工藝（針對降解

13、產(chǎn)物）n進(jìn)行雜質(zhì)安全性研究進(jìn)行雜質(zhì)安全性研究n 采用含有雜質(zhì)的原料藥或制劑n 采用分離的雜質(zhì)單體超過目標(biāo)限度時的考慮超過目標(biāo)限度時的考慮n雜質(zhì)結(jié)構(gòu)決策樹雜質(zhì)結(jié)構(gòu)決策樹n.化學(xué)藥品指導(dǎo)原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則.pdf仿制藥雜質(zhì)研究的特點仿制藥雜質(zhì)研究的特點n參考信息：被仿產(chǎn)品的相關(guān)信息（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、實測結(jié)果等）n目標(biāo)：雜質(zhì)水平不超過被仿產(chǎn)品n雜質(zhì)對比研究：重要的研究手段n 前提：被仿品的雜質(zhì)已得到充分研究，安全性已得到論證仿制藥雜質(zhì)研究的特點仿制藥雜質(zhì)研究的特點n雜質(zhì)對比研究結(jié)果分析雜質(zhì)對比研究結(jié)果分析n雜質(zhì)譜與被仿品一致或雜質(zhì)種類較被仿品少，無超過鑒定限度的新雜質(zhì)；各雜質(zhì)含量不超過被仿品

14、n試制品的雜質(zhì)控制達(dá)到了研究目標(biāo)n雜質(zhì)譜與被仿品一致或雜質(zhì)種類較被仿品少，無超過鑒定限度的新雜質(zhì)；但已知雜質(zhì)含量超過了被仿品n改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)含量仿制藥雜質(zhì)研究的特點仿制藥雜質(zhì)研究的特點n雜質(zhì)對比研究結(jié)果分析雜質(zhì)對比研究結(jié)果分析n雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有超過鑒定限度的新雜質(zhì)；但已知雜質(zhì)含量不超過被仿品n鑒定新雜質(zhì)結(jié)構(gòu)n分析其產(chǎn)生原因，改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)含量至鑒定限度以下n若通過改進(jìn)工藝，雜質(zhì)含量不能降低至鑒定限度以下，應(yīng)根據(jù)雜質(zhì)研究決策樹，進(jìn)行后續(xù)研究。仿制藥雜質(zhì)研究的特點仿制藥雜質(zhì)研究的特點n雜質(zhì)對比研究結(jié)果分析雜質(zhì)對比研究結(jié)果分析n雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有超過鑒定限度的新雜質(zhì)；且已知雜質(zhì)

15、含量亦超過被仿品n改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)水平n工藝路線：起始原料，中間體質(zhì)量控制；反應(yīng)條件的控制；精制方法等。仿制藥雜質(zhì)研究的特點仿制藥雜質(zhì)研究的特點n雜質(zhì)限度的確定雜質(zhì)限度的確定n 指導(dǎo)原則要求n 被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否完善）n 被仿品實測結(jié)果（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）n 試制樣品研究結(jié)果（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）n 相關(guān)文獻(xiàn)資料雜質(zhì)研究與其它研究之間關(guān)系雜質(zhì)研究與其它研究之間關(guān)系n與原料藥制備工藝研究與原料藥制備工藝研究n 制備工藝決定雜質(zhì)水平（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）n 雜質(zhì)研究結(jié)果驗證制備工藝的可行性n 雜質(zhì)結(jié)構(gòu)結(jié)果為優(yōu)化制備工藝提供重要信息n 雜質(zhì)檢查方法的驗證需制備工藝相關(guān)信息的支持雜質(zhì)研

16、究與其它研究之間關(guān)系雜質(zhì)研究與其它研究之間關(guān)系n與制劑處方工藝研究與制劑處方工藝研究n 處方工藝對雜質(zhì)水平有重要影響n 在原料藥符合要求的前提下，制劑的處方工藝實際 上決定了產(chǎn)品的雜質(zhì)水平是否可接受n 雜質(zhì)研究是評價處方工藝合理可行性的重要依據(jù)n 雜質(zhì)結(jié)構(gòu)結(jié)果為優(yōu)化制備工藝提供重要信息n 若制劑中雜質(zhì)水平超過預(yù)期目標(biāo)，應(yīng)改進(jìn)完善處方工藝雜質(zhì)研究與其它研究之間關(guān)系雜質(zhì)研究與其它研究之間關(guān)系n與穩(wěn)定性研究與穩(wěn)定性研究n 雜質(zhì)研究（降解途徑、降解產(chǎn)物）是穩(wěn)定性研究的重要內(nèi)容n是貯藏條件選擇的重要依據(jù)n穩(wěn)定性研究中雜質(zhì)考察結(jié)果是評價制劑處方工藝合理可行性的重要依據(jù)n雜質(zhì)限度需要結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果確定（

17、在符合安全性要求的前提下）三、案例分析三、案例分析n阿托伐她汀鈣雜質(zhì)研究n羅庫溴銨雜質(zhì)研究n鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)分析阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究n基本情況n阿托伐他汀鈣（atorvastatin calcium）是一種人工合成的hmg-coa還原酶抑制劑，是臨床常用降血脂藥n原研發(fā)企業(yè)為輝瑞公司（pfizer）n目前國內(nèi)有原研發(fā)企業(yè)產(chǎn)品及仿制藥上市n原料藥及其制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載于國家新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn) usp33、ep7.1收載原料藥阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究n雜質(zhì)限度要求n最大日劑量：口服80mg/天報告限度鑒定限度質(zhì)控限度原料藥0.050.10.15%制劑0.10.20

18、.25%阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究n雜質(zhì)控制方法比較國家標(biāo)準(zhǔn)ep7.1usp33原料藥方法hplc等度hplc梯度手性hplc法同ep7.1限度總雜質(zhì)2.0雜質(zhì)abcd均0.3，其它0.1，總雜質(zhì)1.5。對映體雜質(zhì)e0.3同ep7.1制劑方法同上，總雜質(zhì)3.0未收載未收載阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究n雜質(zhì)譜分析n工藝雜質(zhì)：雜質(zhì)a（去氟阿托伐他?。﹏雜質(zhì)c（雙氟阿托伐他?。㈦s質(zhì)f、雜質(zhì)gn工藝雜質(zhì)及降解產(chǎn)物n雜質(zhì)b（非對映異構(gòu)體）n雜質(zhì)e（對映異構(gòu)體）n降解產(chǎn)物：雜質(zhì)d（環(huán)氧化物）n雜質(zhì)h（內(nèi)酯化降解產(chǎn)物）nep中8個已知雜質(zhì)結(jié)構(gòu)阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研

19、究n本品常用制備工藝為先分別合成主環(huán)和側(cè)鏈，然后縮合、脫保護(hù)、成鹽。在常規(guī)條件下前述8個雜質(zhì)均可能出現(xiàn)可作為雜質(zhì)研究的重要參考依據(jù)n需要注意存在的雜質(zhì)并不限于前述8個已知雜質(zhì)nnch3h3cco2fohoho-2ca2+, 3h2o阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究n原料藥雜質(zhì)研究思路n以ep標(biāo)準(zhǔn)中的檢驗方法及限度為參考依據(jù)，進(jìn)行必要的方法驗證n試制樣品雜質(zhì)檢查結(jié)果符合ep標(biāo)準(zhǔn)要求，無超過鑒定限度的其它雜質(zhì)達(dá)到研究目標(biāo)n若雜質(zhì)譜與ep標(biāo)準(zhǔn)一致，但雜質(zhì)量超過限度要求完善工藝（精制：優(yōu)化工藝參數(shù)；控制起始原料及中間體質(zhì)量）n出現(xiàn)超過鑒定限度（0.1）的新雜質(zhì)鑒定結(jié)構(gòu)，分析原因，修改完善工藝，

20、降低雜質(zhì)量至0.1以下。n 若新雜質(zhì)不超過質(zhì)控限度（0.15），且經(jīng)鑒定結(jié)構(gòu)明確不是毒性 雜質(zhì)，可訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究n制劑雜質(zhì)研究思路n應(yīng)選擇質(zhì)量符合要求的原料藥n若原料藥質(zhì)量符合要求，制劑雜質(zhì)研究重點考察降解產(chǎn)物n關(guān)注降解途徑及降解產(chǎn)物n阿托伐他汀主要降解途徑為內(nèi)酯化降解及氧化降解，氧化降解產(chǎn)物除環(huán)氧化物（雜質(zhì)d）外，尚有其它降解產(chǎn)物。nep、usp等未收載制劑。與原研廠產(chǎn)品的對比研究對評價雜質(zhì)檢查方法及限度合理性的尤其重要阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究n申報品種的雜質(zhì)研究情況申報品種的雜質(zhì)研究情況n已有多家企業(yè)申報，研究工作的系統(tǒng)性和深

21、入性參差不齊，有的品種差距較大n有以下幾種情況n僅按照國家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查n在國家標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，增加了對映異構(gòu)體檢查n在分析雜質(zhì)譜的基礎(chǔ)上，對各已知雜質(zhì)、光學(xué)異構(gòu)體均進(jìn)行了研究與控制，并與上市產(chǎn)品進(jìn)行了質(zhì)量對比。羅庫溴銨雜質(zhì)研究羅庫溴銨雜質(zhì)研究nnoch3ch3hohhhohh3co+br-制備工藝：（2，3，5，16，17）-16-（1-吡咯烷基）-2-（4-嗎啉基）-雄甾-3，17-二醇 （雄甾二醇）為起始原料，對17位進(jìn)行?；玫叫坨薮紗未姿狨?，再與烯丙基溴反應(yīng)成鹽。雄甾二醇的合成：以雄甾-2-烯-17-酮為起始原料，經(jīng)?；h(huán)氧化、加成、開環(huán)等反應(yīng)制得 羅庫溴銨雜質(zhì)研究羅庫溴銨雜質(zhì)研

22、究nep/bp收載，共列出8個已知雜質(zhì)n.藥品注冊資料羅庫溴銨原料及制劑羅庫溴銨申報資料羅庫溴銨雜質(zhì)結(jié)構(gòu).docnhplc法，控制雜質(zhì)a不得過0.2；雜質(zhì)b，雜質(zhì)c不得過0.3；雜質(zhì)d、e、f、g、h不得過0.1；其他單一雜質(zhì)不得過0.1；總雜質(zhì)不得過1.5n雜質(zhì)譜分析n在前述合成工藝下，ep中的八個雜質(zhì)均可能出現(xiàn)n雜質(zhì)a、b、d、e、f、g 工藝雜質(zhì)n雜質(zhì)c、h：工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)羅庫溴銨雜質(zhì)研究羅庫溴銨雜質(zhì)研究n申報品種的雜質(zhì)研究情況n品種1n采用ep色譜條件，實測最大雜質(zhì)約2.1，總雜質(zhì)約2.6。未進(jìn)行雜質(zhì)定性研究，限度定為單個雜質(zhì)3.0，總雜質(zhì)5.0n品種2n參照ep色譜條件，實測最大

23、雜質(zhì)約1.7，總雜質(zhì)約2.4，未進(jìn)行雜質(zhì)定性研究，限度定為單個雜質(zhì)3.5，總雜質(zhì)5.0n存在問題n雜質(zhì)研究不深入：未進(jìn)行雜質(zhì)譜分析，未進(jìn)行方法驗證，雜質(zhì)限度缺乏依據(jù)羅庫溴銨雜質(zhì)研究羅庫溴銨雜質(zhì)研究n申報品種的雜質(zhì)研究情況n品種3n采用ep色譜條件，對雜質(zhì)a、g、c進(jìn)行了方法學(xué)研究n品種4n對ep色譜柱進(jìn)行了變更，對雜質(zhì)a、b、c、f、g進(jìn)行了方法學(xué)研究n存在問題n雜質(zhì)譜分析不充分，方法學(xué)驗證不完善。n應(yīng)參考ep，至少對八個雜質(zhì)進(jìn)行研究。鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究n基本情況n為1受體阻滯劑，是心血管臨床常用藥物之一n原研發(fā)企業(yè)為百特公司n國內(nèi)外均已上市，劑型為注射液n目前國內(nèi)上市產(chǎn)品為仿制產(chǎn)品n原料藥及其制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均未收入藥典（中國藥典及國外藥典）鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究n雜質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)n原料藥國家標(biāo)準(zhǔn)ws1-(x-232)-2003-zntlc法，雜質(zhì)不得過1.0n注射液國家標(biāo)準(zhǔn)ws1-（x-272）-2003z未控制有關(guān)物質(zhì)鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究n雜質(zhì)譜分析n本品原料藥為苯丙酸甲酯衍生