腫瘤的子檢測及靶向治療

1、腫瘤的分子檢測及靶向治療腫瘤的分子檢測及靶向治療哈醫(yī)大一院哈醫(yī)大一院 病理科病理科祝繼原祝繼原腫瘤靶向治療的基本概念n依據已知腫瘤發(fā)生中涉及的異常分子和基因，設計針對這些特定分子和基因靶點的藥物，選擇性殺傷腫瘤細胞。這種治療方法稱為腫瘤藥物的分子靶向治療(molecular targeted therapy)。 藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內是否存在靶向藥物作用的分子靶點。理想的腫瘤靶點具有以下特點：n1.是一種對惡性表型非常重要的大分子n2.在重要的器官和組織中無明顯表達n3.具有生物相關性n4.能在臨床標本中重復檢測n5.與臨床結果具有明顯相關性腫瘤靶向治療的三個層次p

2、器官靶向器官靶向： 某種藥物或方法只對某個器官的腫瘤有效，如腫瘤 的介入治療、射頻熱療等。p 細胞靶向：細胞靶向： 只針對某種類別的腫瘤細胞，藥物或制劑進入體內 后可選擇性地與這類細胞特異性地結合，從而消滅 腫瘤細胞，如i131、希羅達、脂質體阿霉素等。p 分子靶向分子靶向： 針對腫瘤細胞特有的受體，關鍵基因和調控分子為 靶點的治療（阻斷癌細胞信號傳導通路中某一個分 子靶點），抑制腫瘤細胞生長的方法。分子靶向藥物的范疇n1.信號傳導抑制劑n2.腫瘤血管生成抑制劑n3.單克隆抗體n4.基因治療n5.抗腫瘤疫苗分子病理檢測流程分子病理檢測的相關角色腫瘤組織標本的采集及病理評估arms法操作流程及數

3、據解讀fish法操作流程腫瘤相關分子標記(一) 非小細胞肺癌 肺癌的發(fā)病率和死亡率均居我國惡性腫瘤第一位，其中80%-85%的患者為非小細胞肺癌（nsclc）。nsclc患者的5年生存率約為15%，約70%的nsclc患者確診時即為晚期。分子靶向治療已成為nsclc治療的研究熱點。非小細胞肺癌相關分子靶點非小細胞肺癌2015nccn分子靶向治療原則非小細胞肺癌的靶點與靶向藥物靶向藥物靶向藥物靶點靶點陽性率陽性率易瑞沙（吉非替尼）、特羅凱（埃羅替尼）、阿法替尼egfregfr(30-50%)賽可瑞（克唑替尼）alk、ros1、metalk(5%)ros1(1%)met(待測)注：1.egfr基因

4、外顯子20的t790突變，以及外顯子20插入突變可導致耐藥，這部分患者不可從靶向治療中獲益。2.盡管alk和ros1陽性率只有5%和1%，但是肺癌患者數量龐大，亦不可忽略此部分可受益患者。（二）結直腸癌中國結直腸癌發(fā)病狀況中國結直腸癌發(fā)病狀況n中國結直腸癌發(fā)病率、死亡率僅次于肺、胃、中國結直腸癌發(fā)病率、死亡率僅次于肺、胃、肝癌位于第四位肝癌位于第四位n結直腸死亡結直腸死亡/ /發(fā)病比發(fā)病比 57.5%57.5%n每年近每年近1010萬萬患者死于結直腸癌，且死亡人數正患者死于結直腸癌，且死亡人數正逐年增加逐年增加結直腸癌治療進展結直腸癌相關分子靶點結直腸癌2015nccn分子靶向治療原則結直腸癌

5、的靶點與靶向藥物靶向藥物靶向藥物靶點靶點突變率突變率愛必妥（西妥昔單抗）、 維克替比 （帕尼單抗）kras/nras、brafkras（40%）nras(5%)braf(10%)小結1.所有轉移性結直腸癌患者都應進行ras基因檢測（kras和nras）。至少進行kras基因第 2號外顯子檢測，只要有可能，專家推薦進行kras 其他外顯子及nras基因檢測。只要有ras基因突變，西妥昔單抗及帕尼單抗就不再適用于此類患者的治療。2.檢測可采用福爾馬林固定、石蠟包埋的組織標本。所取組織可以是原發(fā)結直腸癌組織和/或轉移灶。有文獻報道兩種標本的kras和nras突變情況相似。3.具有v600e braf

6、突變的患者，似乎預后更差。目前有限的資料提示，患者存在v600e突變時，一線治療進展后使用抗egfr單抗治療是無效的。(三)乳腺癌新輔助治療輔助治療早期或部分局部晚期(可手術)姑息/挽救性治療放療內分泌治療化療+靶向治療放療內分泌治療化療+靶向治療晚 期(復發(fā)或轉移)手術放療內分泌治療化療+靶向治療一線/二線/三線分子靶向治療在乳腺癌各期治療中的地位乳腺癌相關分子標記乳腺癌2014nccn分子靶向治療原則top2a基因的狀態(tài)，作為預后判斷以及指導乳腺癌化療及藥物治療尤其是含蒽環(huán)類藥物的治療方案治療的一項輔助檢測手段。乳腺癌靶點與分子檢測意義分子標記物分子標記物檢測意義檢測意義her-2her-

7、2基因擴增陽性的乳腺癌患者可以從曲妥珠單抗（赫賽?。┑闹委熤蝎@益。top2atop2a基因擴增/表達是蒽環(huán)類藥物選擇及療效預測的獨立指標。brca1/2brca1/2基因突變與家族性乳腺癌及卵巢癌的發(fā)生密切相關，對乳腺癌的預防和早期診斷具有重要意義。（四）胃癌 her2表達情況與胃癌患者的預后之間的關系仍不明確。表達情況與胃癌患者的預后之間的關系仍不明確。 一些研究顯示一些研究顯示her2-neu陽性患者預后差。而其他一些研究顯陽性患者預后差。而其他一些研究顯示除了小部分腸型胃癌患者外，示除了小部分腸型胃癌患者外，her2表達與患者生存沒有相關表達與患者生存沒有相關性。性。 her2表達情況最

8、重要的臨床意義在于關系著進展期或晚期胃表達情況最重要的臨床意義在于關系著進展期或晚期胃癌患者的治療。癌患者的治療。 所以指南推薦只在轉移性胃癌患者在診斷時要行所以指南推薦只在轉移性胃癌患者在診斷時要行her2 檢測。檢測。 研究確立了研究確立了曲妥珠單抗曲妥珠單抗聯合化療在聯合化療在her-2陽性的晚期胃或陽性的晚期胃或食管胃結合部癌患者中的標準治療地位。食管胃結合部癌患者中的標準治療地位。2014nccn胃癌分子檢測指南（五）甲狀腺癌n 甲狀腺癌的遺傳學改變包括：絲裂原活化蛋白激酶（mapk）通路及磷酸肌醇 -3- 激酶（pi3k）/akt 信號通路。n 在這些非重疊的遺傳學改變中，70%的

9、甲狀腺乳頭狀癌（ptcs）證實發(fā)現了braf、ras、ret/ptc 癌基因；70%的甲狀腺濾泡癌（ftc）證實發(fā)現了 ras 及 pax8/pparc 癌基因；低度分化及未分化癌中可見 tp53 及 ctnnb1 癌基因。甲狀腺癌2014nccn分子診斷指導甲狀腺癌分子標記與檢測意義分子標記分子標記檢測意義檢測意義braf1.可以對甲狀腺癌進行分子診斷。2.對甲狀腺癌患者的預后進行預測。ret/ptcret 基因重排與區(qū)域淋巴結轉移高發(fā)呈正相關。rasras 可作為癌細胞亞型的一個標記，可以顯示形態(tài)學分化良好但已有潛在轉移及去分化的癌灶。pax8/pparc在組織學或者細胞學樣本中檢測 pa

10、x8pparc 對進一步的診斷分析提供了暗示。(六)黑色素瘤n病理學檢查是黑色素瘤確診甚至分期的金標準n免疫組織化學染色是鑒別黑色素瘤的主要輔助手段。 s-100、hmb-45 和波形蛋白( vimentin) 是診斷黑色素瘤的較特異指標。 另外，hmb-45 在診斷惡性黑色素腫瘤方面比s-100 更具特異性。n有條件者，可檢測相關的分子標志物。根據不同遺傳學特點-新的病理亞型分類黑色素瘤2014nccn分子診斷指導l中國黑色素瘤基因突變情況中國黑色素瘤基因突變情況brafbraf突變率約突變率約25%25%，90%90%為為v600ev600e突變突變c-kitc-kit突變率約突變率約11

11、%11%，擴增率約，擴增率約8%8%靶向治療是未來的主要方向 n黑色素瘤細胞存在b-raf，c-kit等基因變異，針對其表達產物的各類單抗、反義核酸和多靶點激酶抑制劑已經開始應用于臨床治療。n早期臨床研究結果顯示，靶向藥物單藥療效不理想，聯合化療后療效增高，索拉非尼、舒尼替尼、貝伐單抗、格列衛(wèi)、抗ctla-4單抗、抗bcl-2等藥物已進入了臨床實踐階段。晚期全身治療個體化靶向治療nvemurafenib(威羅菲尼，brafv600e抑制劑) 臨床試驗（、期）已證實其對brafv600e突變mm患者的有效性，有效率約為60% 80%。我國brefv600e變異率近26%，雖不如白種人高，但仍可能

12、解決1/4的患者的問題ndabrafenib(達拉菲尼，brafv600e抑制劑，13年fda批準)nimatinib(伊馬替尼，kit 抑制劑) 有效率不如brafv600e抑制劑， 將伊馬替尼作為kit 突變或擴增的晚期黑色素瘤患者的類證據推薦。（七）胃腸道間質瘤胃腸道間質瘤( gastrointestinal stromal tumors, gist)起源于胃腸道間質干細胞（cajal細胞）的腫瘤，由未分化或多能的梭形或上皮樣細胞組成，免疫組化特異性表達c-kit（cd117）和cd34。相關分子標記物c-kit基因檢測、pdgfra基因檢測。gist的病理學診斷流程胃腸道間質瘤2014nccn分子診斷指導伊馬替尼的用藥指導（八）腦膠質瘤 膠質瘤最常見的原發(fā)性顱內腫瘤； 近30年來，原發(fā)性惡性腦腫瘤發(fā)生率逐年遞增，年增長率約為n 1.2% ，在老年人種尤為明顯； 根據cbtrus統(tǒng)計，惡性膠質瘤約占原發(fā)性惡性腦腫瘤的70%， n 年發(fā)病率約為5/100,000，每年新發(fā)病例超過14,000例，65歲以上 人群中發(fā)病率明顯增高。 盡管神經影像學及膠質瘤的治療均取得了一定進展，但膠質瘤的n 預后遠不能使人滿意。膠質瘤