中國心血管疾病的早期預(yù)防葉酸應(yīng)用研究進(jìn)展

1、中國心腦血管疾病的早期預(yù)防中國心腦血管疾病的早期預(yù)防-葉酸應(yīng)用研究進(jìn)展葉酸應(yīng)用研究進(jìn)展北京大學(xué)第一醫(yī)院北京大學(xué)第一醫(yī)院霍勇霍勇stroke is more common than mi in hypertension-analysis based on 11 major randomized intervention trialsstop-1 shepstone*syst-eursyst-china*hotcapppstop-2nicsnordilinsight1991199119961997199819981999199919992000200076726770676153767060671

2、6274736163246952394187901098566144141088657582269521241042943404522035514153165478162093272934340138year ofpublicationaverage age (yrs)no.patientsrandomized no.strokesno.mistudyacronymtotal 2233 1627 1.37 blood pressure 2001; 10: 190-2* studies were conducted in chinastroke:miratio 1.54 1.6313.00 1.

3、58 6.56 1.41 1.04 1.54 5.00 1.04 1.02心腦血管疾病危險(xiǎn)因素之異同心腦血管疾病危險(xiǎn)因素之異同對比觀察對比觀察美國美國中國中國腦卒中導(dǎo)致死亡腦卒中導(dǎo)致死亡5位位第第2位位腦卒中：冠心病腦卒中：冠心病1：25：1高血壓高血壓23%18.8%高膽固醇血癥高膽固醇血癥25%3%糖尿病糖尿病7%4%血漿血漿hcy水平水平約約8-10 mol/l約約1215 mol/l血漿葉酸水平血漿葉酸水平約約23nmol/l約約12nmol/l bmj,2002;325;1202-1206血漿血漿hcyhcy與心腦血管事件關(guān)系的與心腦血管事件關(guān)系的metameta分析分析circul

4、ation 1999;99:178-182;jana.2004;7:11-24 ; clin chem. med 2003;41:1392-1403; circulation. 2006;113:e409-e449hcy升高的界定升高的界定隨隨hcy升高，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)線性升升高，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)線性升高；沒有安全下限；高；沒有安全下限；只要降低只要降低hcy，患者均可獲益，因而，患者均可獲益，因而目前已進(jìn)行的臨床研究均未對目前已進(jìn)行的臨床研究均未對hcy進(jìn)進(jìn)行嚴(yán)格的入組限定；行嚴(yán)格的入組限定；aha 認(rèn)為高危人群認(rèn)為高危人群hcy=10 mol/l需進(jìn)行治療；需進(jìn)行治療；德國、澳大利亞、瑞士德

5、國、澳大利亞、瑞士hcy協(xié)會協(xié)會（dach-liga）建議）建議hcy10mol/l為為hcy升高；升高；依據(jù)上述建議和我們研究結(jié)果，我們依據(jù)上述建議和我們研究結(jié)果，我們認(rèn)為至少在高血壓人群中將認(rèn)為至少在高血壓人群中將hcy升高升高定義為定義為hcy=10 mol/l是合適的。是合適的。我國我國hcy平均水平高于西方人群平均水平高于西方人群 基于強(qiáng)制性補(bǔ)充葉酸，北美許多研究中患者基于強(qiáng)制性補(bǔ)充葉酸，北美許多研究中患者h(yuǎn)cy、葉酸、葉酸、b12、b6基本處于正常水平；基本處于正常水平； indians：血漿同型半胱氨酸水平：血漿同型半胱氨酸水平19.8 mol/l; 高同型半胱氨酸率高同型半胱氨

6、酸率77%; chinese：血漿同型半胱氨酸水平：血漿同型半胱氨酸水平15.1 mol/l; 高同型半胱氨酸率高同型半胱氨酸率74.8%n engl j med. 2006； 13:206hcyhcy升高加重高血壓病人心腦血管并發(fā)癥危險(xiǎn)升高加重高血壓病人心腦血管并發(fā)癥危險(xiǎn)051015202530對照對照膽固醇膽固醇吸煙吸煙高血壓高血壓空腹空腹hcy不升高不升高空腹空腹hcy升高升高危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素 graham im et al. jama. 1997;277:1775-1781.相對危險(xiǎn)度相對危險(xiǎn)度 (血管疾病血管疾病)我們的研究資料：高h(yuǎn)cy增加中國人群心腦血管事件、腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)研究目的

7、：研究目的： 評價(jià)我國人群高評價(jià)我國人群高h(yuǎn)cy與心與心腦血管事件的關(guān)聯(lián)腦血管事件的關(guān)聯(lián) 高血壓與高高血壓與高h(yuǎn)cy對心腦血對心腦血管事件的聯(lián)合作用管事件的聯(lián)合作用 mthfr基因型、高基因型、高h(yuǎn)cy血血癥對心腦血管事件發(fā)生的癥對心腦血管事件發(fā)生的修飾作用修飾作用方法：方法： 巢式病例對照巢式病例對照 人群：安慶地區(qū)，人群：安慶地區(qū)，39165人人 平均隨訪期：平均隨訪期：6.2年年 病例：隨訪中發(fā)生心腦血病例：隨訪中發(fā)生心腦血管事件存活或死亡的病人管事件存活或死亡的病人 對照：按照年齡、性別、對照：按照年齡、性別、入組時(shí)間進(jìn)行配對入組時(shí)間進(jìn)行配對我們的研究我們的研究：高血壓與高同型半胱氨酸

8、對腦卒中發(fā)生的聯(lián)合作用p0.001p=0.001p0.001p=0.002研究目的：研究目的： 評價(jià)我國人群高評價(jià)我國人群高h(yuǎn)cy與心與心腦血管事件的關(guān)聯(lián)腦血管事件的關(guān)聯(lián) 高血壓與高高血壓與高h(yuǎn)cy對心腦血對心腦血管事件的聯(lián)合作用管事件的聯(lián)合作用 mthfr基因型、高基因型、高h(yuǎn)cy血癥對心腦血管事件發(fā)生血癥對心腦血管事件發(fā)生的修飾作用的修飾作用方法：方法： 巢式病例對照巢式病例對照 人群：安慶地區(qū)，人群：安慶地區(qū)，39165人人 平均隨訪期：平均隨訪期：6.2年年 病例：隨訪中發(fā)生心腦血病例：隨訪中發(fā)生心腦血管事件存活或死亡的病人管事件存活或死亡的病人 對照：按照年齡、性別、對照：按照年齡、

9、性別、入組時(shí)間進(jìn)行配對入組時(shí)間進(jìn)行配對huo y et al. 2007 (paper under review)谷物中葉酸強(qiáng)化研究 葉酸強(qiáng)化的國家葉酸強(qiáng)化的國家 美國、加拿大。開始時(shí)間：1998年 無葉酸強(qiáng)化但其他條件相當(dāng)?shù)膰覠o葉酸強(qiáng)化但其他條件相當(dāng)?shù)膰?地區(qū)作為對照地區(qū)作為對照 英格蘭、威爾士 美國卒中死亡率美國卒中死亡率 1990 1997年每年下降0.3； 1999 2002年每年下降2.9（p0.0005）； 加拿大卒中死亡率加拿大卒中死亡率 1990 1997年每年下降1.0； 1999 2002年每年下降5.4（p0.0001）。 英格蘭和威爾士卒中死亡率變化不明顯英格蘭和威

10、爾士卒中死亡率變化不明顯 結(jié)論：葉酸強(qiáng)化、降低結(jié)論：葉酸強(qiáng)化、降低hcy能夠降低腦卒中死亡能夠降低腦卒中死亡circulation. 2006;113:1335-1343.北美食品中強(qiáng)制添加葉酸顯著降低腦卒中死亡率（男性）circulation. 2006;113:1335-1343.北美食品中強(qiáng)制添加葉酸顯著降低腦卒中死亡率（女性）circulation. 2006;113:1335-1343.4項(xiàng)大型雙盲對照試驗(yàn)結(jié)果總結(jié) norvit： 結(jié)果陰性，但腦卒中終點(diǎn)事件在結(jié)果陰性，但腦卒中終點(diǎn)事件在4組中僅組中僅98例，把握例，把握度低，觀察時(shí)間短度低，觀察時(shí)間短 visp： 總體上沒有發(fā)現(xiàn)葉酸

11、對腦卒中具有保護(hù)作用?？傮w上沒有發(fā)現(xiàn)葉酸對腦卒中具有保護(hù)作用。 采用基線采用基線b12矯正后發(fā)現(xiàn)葉酸對主要終點(diǎn)下降矯正后發(fā)現(xiàn)葉酸對主要終點(diǎn)下降20% hope2： 葉酸使腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低葉酸使腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低25% 林縣研究：林縣研究： 葉酸減少總體腦血管病死亡葉酸減少總體腦血管病死亡37% 葉酸顯著減少男性腦血管病死亡葉酸顯著減少男性腦血管病死亡58%補(bǔ)充葉酸預(yù)防腦卒中療效：薈萃分析308項(xiàng)備選相關(guān)目標(biāo)文獻(xiàn)項(xiàng)備選相關(guān)目標(biāo)文獻(xiàn)pubmed (1966jan-2006july-2007apr)15項(xiàng)全文評選目標(biāo)文獻(xiàn)項(xiàng)全文評選目標(biāo)文獻(xiàn)randomized controlled trails8 項(xiàng)納入薈

12、萃分析目標(biāo)文獻(xiàn)項(xiàng)納入薈萃分析目標(biāo)文獻(xiàn)文獻(xiàn)摘要審查文獻(xiàn)摘要審查 除外除外293 項(xiàng)項(xiàng)（非隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)、非心血管觀察結(jié)局、（非隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)、非心血管觀察結(jié)局、干預(yù)措施沒有葉酸（鹽）干預(yù)措施沒有葉酸（鹽）終點(diǎn)例數(shù)審查除外終點(diǎn)例數(shù)審查除外7項(xiàng)項(xiàng)重復(fù)報(bào)道項(xiàng)；非腦血管病終點(diǎn)報(bào)道項(xiàng)；重復(fù)報(bào)道項(xiàng)；非腦血管病終點(diǎn)報(bào)道項(xiàng)；中風(fēng)發(fā)病例數(shù)過少項(xiàng)中風(fēng)發(fā)病例數(shù)過少項(xiàng)liem et al593lonn et al5522bonaa et al2815zoungas et315wrone et al510righetti etal88mark et al3318toole et al3680薈萃分析確認(rèn)葉酸預(yù)防腦卒中

13、有效wang et al. lancet 2007; 369: 1876-82藥物基因組學(xué)/治療個體化：mthfr c677t多態(tài)性位點(diǎn)與高血壓的聯(lián)合作用p0.001p0.001p=0.004 mthfr c677t： tt型單獨(dú)存在型單獨(dú)存在沒有臨床意義沒有臨床意義 高血壓升高腦高血壓升高腦卒中風(fēng)險(xiǎn)卒中風(fēng)險(xiǎn) tt型合并高血型合并高血壓腦卒中風(fēng)險(xiǎn)壓腦卒中風(fēng)險(xiǎn)大大升高大大升高h(yuǎn)uo y et al. 2007 (paper under review)iia期試驗(yàn)設(shè)計(jì) v 5 8 w 治治 療療 期期 （ 8 8 周周 ） v 3 4 w v 2 2 w t t v 4 6 w c t c c 隨

14、隨 機(jī)機(jī) 分分 組組 篩篩 選選m t h f r 6 7 7 基 線 0 w 依依 那那 普普 利利 葉葉 酸酸1 0 m g + 0 .4 m g 依依 那那 普普 利利 葉葉 酸酸1 0 m g + 0 .8 m g 依依 那那 普普 利利1 0 m g 依依 那那 普普 利利 葉葉 酸酸1 0 m g + 0 .4 m g 依依 那那 普普 利利 葉葉 酸酸1 0 m g + 0 .8 m g 依依 那那 普普 利利1 0 m g 依依 那那 普普 利利 葉葉 酸酸1 0 m g + 0 .4 m g 依依 那那 普普 利利 葉葉 酸酸1 0 m g + 0 .8 m g 依依 那那

15、普普 利利1 0 m g mthfr c677t與基線thcy和葉酸水平p=0.001p=0.004p=0.000p=0.000tt基因型病人基因型病人thcy水平水平顯著高于顯著高于cc/ct病人病人tt基因型病人葉酸水平顯基因型病人葉酸水平顯著低于著低于cc/ct病人病人ii期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)p0.01p0.01p0.01p0.05依那普利與葉酸聯(lián)合用藥降壓和依那普利與葉酸聯(lián)合用藥降壓和降降hcy同時(shí)有效、降壓或降低同時(shí)有效、降壓或降低hcy有效和降低有效和降低hcy水平均顯著水平均顯著優(yōu)于單用依那普利組優(yōu)于單用依那普利組傅佳等傅佳等.中華醫(yī)學(xué)雜志中華醫(yī)學(xué)雜志2008,審校中審校中iia期臨床試驗(yàn)結(jié)果基因多態(tài)性對依那普利葉酸片的修飾作用基因多態(tài)性對依那普利葉酸片的修飾作用tt基因型病人采用依那普利葉基因型病人采用依那普利葉酸降低酸降低thcy顯著高于顯著高于cc/ct病病人人依那普利葉酸片療效在純合突變依那普利葉酸片療效在純合突變tt型病人顯著優(yōu)于野生型病人顯著優(yōu)于野生cc型病型病人人降壓或降降壓或降hcyhcyii期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)降降hcyhcyp=0.004p=0.000總結(jié)總結(jié) 重視