16基因表達(dá)調(diào)控

1、目目 錄錄regulation of gene expression目目 錄錄第第 一一 節(jié)節(jié)基本概念與原理基本概念與原理basic conceptions and principle目目 錄錄一、基因表達(dá)的概念一、基因表達(dá)的概念* * 基因組基因組(genome)一個細(xì)胞或病毒所攜帶的全部遺傳信息或一個細(xì)胞或病毒所攜帶的全部遺傳信息或整套基因。整套基因?；蚪?jīng)過轉(zhuǎn)錄、翻譯，產(chǎn)生具有特異生物學(xué)基因經(jīng)過轉(zhuǎn)錄、翻譯，產(chǎn)生具有特異生物學(xué)功能的蛋白質(zhì)分子的過程。功能的蛋白質(zhì)分子的過程。* * 基因表達(dá)基因表達(dá)(gene expression)基因表達(dá)是受調(diào)控的基因表達(dá)是受調(diào)控的目目 錄錄目目 錄錄二、

2、基因表達(dá)的特異性二、基因表達(dá)的特異性（一）時間特異性（一）時間特異性按功能需要，某一特定基因的表達(dá)嚴(yán)格按按功能需要，某一特定基因的表達(dá)嚴(yán)格按特定的時間順序發(fā)生，稱之為基因表達(dá)的特定的時間順序發(fā)生，稱之為基因表達(dá)的時間時間特異性特異性(temporal specificity)。 多細(xì)胞生物基因表達(dá)的時間特異性又稱多細(xì)胞生物基因表達(dá)的時間特異性又稱階階段特異性段特異性(stage specificity)。目目 錄錄目目 錄錄（二）空間特異性（二）空間特異性基因表達(dá)伴隨時間順序所表現(xiàn)出的這種分基因表達(dá)伴隨時間順序所表現(xiàn)出的這種分布差異，實際上是由細(xì)胞在器官的分布決定的，布差異，實際上是由細(xì)胞在器

3、官的分布決定的，所以空間特異性又稱所以空間特異性又稱細(xì)胞或組織特異性細(xì)胞或組織特異性(cell or tissue specificity)。在個體生長全過程，某種基因產(chǎn)物在個體在個體生長全過程，某種基因產(chǎn)物在個體按不同組織空間順序出現(xiàn)，按不同組織空間順序出現(xiàn)，稱之為基因表達(dá)的稱之為基因表達(dá)的空間特異性空間特異性(spatial specificity)。目目 錄錄目目 錄錄三、基因表達(dá)的方式三、基因表達(dá)的方式按對刺激的反應(yīng)性，基因表達(dá)的方式分為：按對刺激的反應(yīng)性，基因表達(dá)的方式分為：（一）組成性表達(dá)（一）組成性表達(dá)某些基因在一個個體的幾乎所有細(xì)胞某些基因在一個個體的幾乎所有細(xì)胞中持續(xù)表達(dá)，通

4、常被稱為中持續(xù)表達(dá)，通常被稱為管家基因管家基因(housekeeping gene)。目目 錄錄無論表達(dá)水平高低，管家基因無論表達(dá)水平高低，管家基因較少較少受環(huán)境因素影響受環(huán)境因素影響，而是在個體各個生長而是在個體各個生長階段的大多數(shù)或幾乎全部組織中階段的大多數(shù)或幾乎全部組織中持續(xù)表持續(xù)表達(dá)達(dá)，或變化很小。區(qū)別于其他基因，這，或變化很小。區(qū)別于其他基因，這類基因表達(dá)被視為類基因表達(dá)被視為組成性基因表達(dá)組成性基因表達(dá)(constitutive gene expression)。目目 錄錄（二）誘導(dǎo)和阻遏表達(dá)（二）誘導(dǎo)和阻遏表達(dá)在特定環(huán)境信號刺激下，相應(yīng)的基因被激在特定環(huán)境信號刺激下，相應(yīng)的基因被

5、激活，基因表達(dá)產(chǎn)物增加，這種基因稱為活，基因表達(dá)產(chǎn)物增加，這種基因稱為可誘導(dǎo)可誘導(dǎo)基因基因?？烧T導(dǎo)基因在特定環(huán)境中表達(dá)增強(qiáng)的過程，可誘導(dǎo)基因在特定環(huán)境中表達(dá)增強(qiáng)的過程，稱為稱為誘導(dǎo)誘導(dǎo)(induction)。 如果基因?qū)Νh(huán)境信號應(yīng)答是被抑制，這種如果基因?qū)Νh(huán)境信號應(yīng)答是被抑制，這種基因是基因是可阻遏基因可阻遏基因?？勺瓒艋虮磉_(dá)產(chǎn)物水平?？勺瓒艋虮磉_(dá)產(chǎn)物水平降低的過程稱為降低的過程稱為阻遏阻遏(repression)。目目 錄錄（三）、協(xié)調(diào)表達(dá)（三）、協(xié)調(diào)表達(dá)在一定機(jī)制控制下，功能上相關(guān)的在一定機(jī)制控制下，功能上相關(guān)的一組基因，無論其為何種表達(dá)方式，均一組基因，無論其為何種表達(dá)方式，均需協(xié)調(diào)

6、一致、共同表達(dá)，即為需協(xié)調(diào)一致、共同表達(dá)，即為協(xié)調(diào)表達(dá)協(xié)調(diào)表達(dá)(coordinate expression)，這種調(diào)節(jié)稱為這種調(diào)節(jié)稱為協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)(coordinate regulation)。目目 錄錄四、基因表達(dá)調(diào)控的生物學(xué)意義四、基因表達(dá)調(diào)控的生物學(xué)意義（一）適應(yīng)環(huán)境、維持生長和增殖（一）適應(yīng)環(huán)境、維持生長和增殖（二）維持個體發(fā)育與分化（二）維持個體發(fā)育與分化目目 錄錄（一）基因轉(zhuǎn)錄激活調(diào)節(jié)基本要素（一）基因轉(zhuǎn)錄激活調(diào)節(jié)基本要素基因表達(dá)的調(diào)節(jié)與基因表達(dá)的調(diào)節(jié)與基因基因的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)，的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)，生物個體或細(xì)胞所處的內(nèi)、外生物個體或細(xì)胞所處的內(nèi)、外環(huán)境環(huán)境，以及細(xì)，以及細(xì)胞內(nèi)所存在的轉(zhuǎn)

7、錄胞內(nèi)所存在的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)蛋白有關(guān)。有關(guān)。1. 特異特異dna序列和調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)序列和調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)五、基因表達(dá)調(diào)控的基本原理五、基因表達(dá)調(diào)控的基本原理目目 錄錄原核生物原核生物 蛋白質(zhì)因子蛋白質(zhì)因子 操縱子操縱子(operon) 機(jī)制機(jī)制特異特異dna序列序列編碼序列編碼序列 啟動序列啟動序列 操縱序列操縱序列 其他調(diào)節(jié)序列其他調(diào)節(jié)序列(promoter)(operator)目目 錄錄是是rna聚合酶結(jié)合并啟動轉(zhuǎn)錄聚合酶結(jié)合并啟動轉(zhuǎn)錄的特異的特異dna序列。序列。1) 啟動序列啟動序列rna轉(zhuǎn)錄起始轉(zhuǎn)錄起始-35區(qū)區(qū)-10區(qū)區(qū)ttgacattaacttttacatatgattttacatatg

8、ttttgatatataatctgacgtactgtn17n16n17n16n16n7n7n6n7n6aaaaatrp trnatyrlacrecaara bad ttgaca tataat共有序列共有序列目目 錄錄共有序列共有序列(consensus sequence) 決定啟動決定啟動序列的轉(zhuǎn)錄活性大小。序列的轉(zhuǎn)錄活性大小。某些特異因子（蛋白質(zhì)）某些特異因子（蛋白質(zhì)）決定決定rna聚合聚合酶酶對一個或一套啟動序列的特異性識別和結(jié)對一個或一套啟動序列的特異性識別和結(jié)合能力。合能力。目目 錄錄2 2 操縱序列操縱序列 阻遏蛋白阻遏蛋白(repressor)的結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合位點(diǎn)當(dāng)操縱序列結(jié)合有當(dāng)

9、操縱序列結(jié)合有阻遏蛋白阻遏蛋白時，會阻礙時，會阻礙rna聚合酶與啟動序列的結(jié)合，或是聚合酶與啟動序列的結(jié)合，或是rna聚聚合酶不能沿合酶不能沿dna向前移動向前移動 ，阻礙轉(zhuǎn)錄。，阻礙轉(zhuǎn)錄。啟動序列啟動序列編碼序列編碼序列操縱序列操縱序列pol阻遏蛋白阻遏蛋白目目 錄錄3) 3) 其他調(diào)節(jié)序列、調(diào)節(jié)蛋白其他調(diào)節(jié)序列、調(diào)節(jié)蛋白例如例如激活蛋白激活蛋白(activator)可結(jié)合啟動序列鄰近可結(jié)合啟動序列鄰近的的dna序列，促進(jìn)序列，促進(jìn)rna聚合酶與啟動序列的聚合酶與啟動序列的結(jié)合，增強(qiáng)結(jié)合，增強(qiáng)rna聚合酶活性。聚合酶活性。有些基因在沒有激活蛋白存在時，有些基因在沒有激活蛋白存在時，rna聚合

10、酶很少或完全不能結(jié)合啟動序列。聚合酶很少或完全不能結(jié)合啟動序列。目目 錄錄真核生物真核生物（一）順式作用元件一）順式作用元件1. 啟動子啟動子真核基因啟動子是真核基因啟動子是rna聚合酶結(jié)聚合酶結(jié)合位點(diǎn)周圍的一組轉(zhuǎn)錄控制組件，至合位點(diǎn)周圍的一組轉(zhuǎn)錄控制組件，至少包括一個少包括一個轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)以及一個以上以及一個以上的的功能組件功能組件。tata盒盒g(shù)c盒盒caat盒盒目目 錄錄真核生物真核生物順式作用元件順式作用元件(cis-acting element)可影響自身基因表達(dá)活性的可影響自身基因表達(dá)活性的dna序列序列badna編碼序列編碼序列轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)不同真核生物的順式作用元

11、件中也會發(fā)現(xiàn)不同真核生物的順式作用元件中也會發(fā)現(xiàn)一些共有序列一些共有序列 ，如，如tata盒、盒、caat盒等，這盒等，這些共有序列是些共有序列是rna聚合酶或特異轉(zhuǎn)錄因子的聚合酶或特異轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點(diǎn)。結(jié)合位點(diǎn)。 目目 錄錄目目 錄錄2. 增強(qiáng)子增強(qiáng)子(enhancer)指遠(yuǎn)離轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)、決定基因的時指遠(yuǎn)離轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)、決定基因的時間、空間特異性、間、空間特異性、增強(qiáng)啟動子轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)啟動子轉(zhuǎn)錄活性的的dna序列。序列。3. 沉默子沉默子(silencer)某些基因的負(fù)性調(diào)節(jié)元件，當(dāng)其結(jié)合特某些基因的負(fù)性調(diào)節(jié)元件，當(dāng)其結(jié)合特異蛋白因子時，異蛋白因子時，對基因轉(zhuǎn)錄起阻遏作用對基因轉(zhuǎn)錄起阻遏作用

12、。目目 錄錄真核基因的調(diào)節(jié)蛋白真核基因的調(diào)節(jié)蛋白還有蛋白質(zhì)因子可特異識別、結(jié)合自還有蛋白質(zhì)因子可特異識別、結(jié)合自身基因的調(diào)節(jié)序列身基因的調(diào)節(jié)序列，調(diào)節(jié)自身基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)自身基因的表達(dá)，稱稱順式作用順式作用。由某一基因表達(dá)產(chǎn)生的蛋白質(zhì)因子，由某一基因表達(dá)產(chǎn)生的蛋白質(zhì)因子，通過與另一基因的特異的順式作用元件相通過與另一基因的特異的順式作用元件相互作用，調(diào)節(jié)其表達(dá)?；プ饔茫{(diào)節(jié)其表達(dá)。 反式作用因子反式作用因子(trans-acting factor) 這種調(diào)節(jié)作用稱為這種調(diào)節(jié)作用稱為反式作用反式作用。 目目 錄錄（二）反式作用因子二）反式作用因子 1. 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子分類（按功能特性）轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子

13、分類（按功能特性）* 轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子(general transcription factors)是是rna聚合酶結(jié)合啟動子所必需的一組蛋聚合酶結(jié)合啟動子所必需的一組蛋白因子，決定三種白因子，決定三種rna(mrna、trna及及rrna)轉(zhuǎn)錄的類別。轉(zhuǎn)錄的類別。目目 錄錄* 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子(special regulation factors)為個別基因轉(zhuǎn)錄所必需，決定該基因的為個別基因轉(zhuǎn)錄所必需，決定該基因的時間、空間特異性表達(dá)。時間、空間特異性表達(dá)。 dna - 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄激活因子轉(zhuǎn)錄激活因子轉(zhuǎn)錄阻遏因子轉(zhuǎn)錄阻遏因子目目 錄錄通過蛋白質(zhì)通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，影響轉(zhuǎn)

14、錄蛋白質(zhì)相互作用，影響轉(zhuǎn)錄因子或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的構(gòu)象因子或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的構(gòu)象,從而調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)從而調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。錄。 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) 共激活因子共激活因子共阻遏因子共阻遏因子共調(diào)節(jié)因子共調(diào)節(jié)因子目目 錄錄2. rna聚合酶聚合酶 原核啟動序列原核啟動序列/真核啟動子與真核啟動子與rna聚合酶聚合酶活性活性 rna聚合酶與其的親和力，影響轉(zhuǎn)錄。聚合酶與其的親和力，影響轉(zhuǎn)錄。 調(diào)節(jié)蛋白與調(diào)節(jié)蛋白與rna聚合酶活性聚合酶活性一些特異調(diào)節(jié)蛋白在適當(dāng)環(huán)境信號刺激下表一些特異調(diào)節(jié)蛋白在適當(dāng)環(huán)境信號刺激下表達(dá)，然后通過達(dá)，然后通過dna-蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互蛋白質(zhì)相互作用影響作用

15、影響rna聚合酶活性。聚合酶活性。目目 錄錄（二）基因表達(dá)的多級調(diào)控（二）基因表達(dá)的多級調(diào)控基因基因激活激活轉(zhuǎn)錄起始轉(zhuǎn)錄起始 轉(zhuǎn)錄后加工轉(zhuǎn)錄后加工mrna降解降解蛋白質(zhì)降解等蛋白質(zhì)降解等蛋白質(zhì)翻譯蛋白質(zhì)翻譯翻譯后加工修飾翻譯后加工修飾轉(zhuǎn)錄起始轉(zhuǎn)錄起始目目 錄錄第第 二二 節(jié)節(jié) 原核生物基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)原核生物基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)regulation of prokaryotic gene transcription目目 錄錄操縱子模型操縱子模型n調(diào)節(jié)基因調(diào)節(jié)基因 編碼阻遏蛋白編碼阻遏蛋白 i (與與o序列結(jié)合序列結(jié)合)n操縱部位操縱部位 啟動子啟動子 p 操縱基因操縱基因 on結(jié)構(gòu)基因結(jié)構(gòu)基因 目目 錄錄

16、一、乳糖操縱子調(diào)節(jié)機(jī)制一、乳糖操縱子調(diào)節(jié)機(jī)制（一一）乳糖操縱子乳糖操縱子(lac operon)的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu) 調(diào)控區(qū)調(diào)控區(qū)cap結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合位點(diǎn)啟動序列啟動序列操縱序列操縱序列 結(jié)構(gòu)基因結(jié)構(gòu)基因z： -半乳糖苷酶半乳糖苷酶y： 透酶透酶a：乙酰基轉(zhuǎn)移酶：乙?；D(zhuǎn)移酶zyaopdna目目 錄錄mrna阻遏蛋白阻遏蛋白idnazyaoppol沒有乳糖存在時沒有乳糖存在時（二二）阻遏蛋白的負(fù)性調(diào)節(jié)阻遏蛋白的負(fù)性調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)基因調(diào)節(jié)基因目目 錄錄mrna阻遏蛋白阻遏蛋白有乳糖存在時有乳糖存在時idnazyaoppol啟動轉(zhuǎn)錄啟動轉(zhuǎn)錄mrna乳糖乳糖半乳糖半乳糖-半乳糖苷酶半乳糖苷酶目目 錄錄+ + + +

17、 + + + + 轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄無葡萄糖，無葡萄糖，camp濃度高時濃度高時有葡萄糖，有葡萄糖，camp濃度低時濃度低時（三三）cap的正性調(diào)節(jié)的正性調(diào)節(jié)zyaopdnacapcapcapcapcapcap目目 錄錄（四四）協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)當(dāng)阻遏蛋白封閉轉(zhuǎn)錄時，當(dāng)阻遏蛋白封閉轉(zhuǎn)錄時，cap對該系統(tǒng)不能對該系統(tǒng)不能發(fā)揮作用；發(fā)揮作用；如無如無cap存在，即使沒有阻遏蛋白與操縱序存在，即使沒有阻遏蛋白與操縱序列結(jié)合，操縱子仍無轉(zhuǎn)錄活性。列結(jié)合，操縱子仍無轉(zhuǎn)錄活性。單純?nèi)樘谴嬖跁r，細(xì)菌利用乳糖作碳源；單純?nèi)樘谴嬖跁r，細(xì)菌利用乳糖作碳源；若有葡萄糖或葡萄糖若有葡萄糖或葡萄糖/乳糖共同存在時，細(xì)乳糖共同存在時

18、，細(xì)菌首先利用葡萄糖。菌首先利用葡萄糖。葡萄糖對葡萄糖對 lac 操縱子的阻遏作用稱操縱子的阻遏作用稱分解代分解代謝阻遏謝阻遏(catabolic repression)。 目目 錄錄mrna低半乳糖時低半乳糖時高半乳糖時高半乳糖時 葡萄糖低葡萄糖低 camp濃度高濃度高 葡萄糖高葡萄糖高camp濃度低濃度低rna-poloooo目目 錄錄trp trp 高時高時 trp 低時低時 mrna optrpr調(diào)節(jié)區(qū)調(diào)節(jié)區(qū) 結(jié)構(gòu)基因結(jié)構(gòu)基因 rna rna聚合酶聚合酶 rna rna聚合酶聚合酶 二、其他轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機(jī)制二、其他轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機(jī)制（一一）轉(zhuǎn)錄衰減轉(zhuǎn)錄衰減色氨酸操縱子色氨酸操縱子目目 錄錄uuu

19、uuuuu調(diào)節(jié)區(qū)調(diào)節(jié)區(qū) 結(jié)構(gòu)基因結(jié)構(gòu)基因 trprop前導(dǎo)序列前導(dǎo)序列 衰減子區(qū)域衰減子區(qū)域 uuuu前導(dǎo)前導(dǎo)mrna1234衰減子結(jié)構(gòu)衰減子結(jié)構(gòu) 第第1010、1111密碼子為密碼子為trptrp密碼子密碼子 終止密碼子終止密碼子 14aa14aa前導(dǎo)肽編碼區(qū)前導(dǎo)肽編碼區(qū): 包含序列包含序列1 1 形成發(fā)夾結(jié)構(gòu)能力強(qiáng)弱：形成發(fā)夾結(jié)構(gòu)能力強(qiáng)弱： 序列序列1/21/2序列序列2/32/3序列序列3/4 3/4 trp 密碼子密碼子 uuuu目目 錄錄uuuu34uuuu 334核糖體核糖體 前導(dǎo)肽前導(dǎo)肽 前導(dǎo)前導(dǎo)mrna1. 1.當(dāng)色氨酸濃度高時當(dāng)色氨酸濃度高時 轉(zhuǎn)錄衰減機(jī)制轉(zhuǎn)錄衰減機(jī)制 125

20、 trp 密碼子密碼子 衰減子結(jié)構(gòu)衰減子結(jié)構(gòu)就是終止子就是終止子可使轉(zhuǎn)錄可使轉(zhuǎn)錄前導(dǎo)前導(dǎo)dna uuuu 3 rna rna聚合酶聚合酶 終止終止目目 錄錄uuuu342423uuuu核糖體核糖體 前導(dǎo)肽前導(dǎo)肽 前導(dǎo)前導(dǎo)mrna 15 trp 密碼子密碼子 結(jié)構(gòu)基因結(jié)構(gòu)基因前導(dǎo)前導(dǎo)dna rna rna聚合酶聚合酶 2. 2.當(dāng)色氨酸濃度低時當(dāng)色氨酸濃度低時 trp合成酶系相關(guān)合成酶系相關(guān)結(jié)構(gòu)基因被轉(zhuǎn)錄結(jié)構(gòu)基因被轉(zhuǎn)錄 序列序列3 3、4 4不能不能形成衰減子結(jié)構(gòu)形成衰減子結(jié)構(gòu) 目目 錄錄調(diào)節(jié)的主要環(huán)節(jié)在調(diào)節(jié)的主要環(huán)節(jié)在轉(zhuǎn)錄起始轉(zhuǎn)錄起始三、原核基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)特點(diǎn)三、原核基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)特點(diǎn)（一一）因子

21、決定因子決定rna聚合酶識別特異性聚合酶識別特異性（二）操縱子模型的普遍性（二）操縱子模型的普遍性（三）阻遏蛋白與阻遏機(jī)制的普遍性（三）阻遏蛋白與阻遏機(jī)制的普遍性（四）多順反子（四）多順反子-操縱子同時控制多個相關(guān)基因操縱子同時控制多個相關(guān)基因目目 錄錄第第 三三 節(jié)節(jié) 真核基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)真核基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)regulation of eukaryotic gene transcription目目 錄錄一、真核基因組結(jié)構(gòu)特點(diǎn)一、真核基因組結(jié)構(gòu)特點(diǎn)（一）真核基因組結(jié)構(gòu)龐大一）真核基因組結(jié)構(gòu)龐大哺乳類動物哺乳類動物基因組基因組dna 約約 3 10 9 堿基對堿基對編碼基因編碼基因約約 有有 40000 個個，占總長的占總長的6 %rdna等重復(fù)基因等重復(fù)基因約約 占占 5% 10%目目 錄錄（二）單順反子二