第2章藥動學(xué)PPT課件VIP

1、 熟悉： 1、藥物跨膜轉(zhuǎn)運的特點 2、藥物排泄途徑（影響腎臟排泄的因素；膽汁排泄與腸肝循環(huán)）。 3、穩(wěn)態(tài)血藥濃度、負荷量和維持量的概念 4 、血漿蛋白結(jié)合的類型與意義。 了解： 1. 了解開放性一室與二室模型、藥物消除速率常數(shù)和藥物消除率的概念。 2了解多次用藥時的藥時曲線特點。第1頁/共62頁 研究內(nèi)容：藥物的體內(nèi)過程（機體對藥物進行處置）體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律藥物代謝動力學(xué)（藥動學(xué)）藥物代謝動力學(xué)（藥動學(xué)）(pharmacokinetics)(pharmacokinetics)第2頁/共62頁藥物的體內(nèi)過程 吸收吸收( (A Absorption)bsorption) 分布分布( (

2、D Distribution)istribution) 代謝代謝( (MMetabolism)etabolism) 排泄排泄( (E Excretion)xcretion) 即即ADMEADME四個基本過程四個基本過程第3頁/共62頁FreeBound組織器官代謝物游離型藥結(jié)合型藥吸收排泄生物轉(zhuǎn)化體外肝膽囊小腸肝腸循環(huán)體內(nèi)藥物血管內(nèi)血管外分布藥理效應(yīng)第4頁/共62頁第一節(jié) 藥物的體內(nèi)過程Drug Transport第5頁/共62頁 液態(tài)鑲嵌模型示意圖液態(tài)鑲嵌模型示意圖糖類蛋白質(zhì)脂質(zhì)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運第6頁/共62頁藥物的分子跨膜轉(zhuǎn)運 被動轉(zhuǎn)運簡單擴散（脂溶擴散）濾過（水溶擴散） 易化擴散（載體轉(zhuǎn)運

3、） 主動轉(zhuǎn)運（載體轉(zhuǎn)運） 膜動轉(zhuǎn)運：胞飲、胞吐第7頁/共62頁被動轉(zhuǎn)運- - 濾過 又稱水溶擴散，是水溶性的藥物，借助流體靜壓和滲透壓轉(zhuǎn)運到低壓側(cè)的過程。（1）分子量100（2）直徑膜孔（3）分子量 腹腔注射 舌下含服 直腸給藥 肌肉注射 皮下注射 口服給藥 皮膚貼劑。第21頁/共62頁藥物的分布藥物的分布 藥物吸收后，通過各種生理屏障經(jīng)血液轉(zhuǎn)運藥物吸收后，通過各種生理屏障經(jīng)血液轉(zhuǎn)運到組織器官的過程。（動態(tài)的、非均一的）到組織器官的過程。（動態(tài)的、非均一的） 影響藥物分布的因素：影響藥物分布的因素：1.藥物與血漿蛋白的結(jié)合率；藥物與血漿蛋白的結(jié)合率；2.局部器官的血流量；局部器官的血流量；3.

4、體液體液pH和藥物的理化性質(zhì)；和藥物的理化性質(zhì)；4.藥物的組織親和力；藥物的組織親和力；5.體內(nèi)屏障：血腦屏障、胎盤屏障。體內(nèi)屏障：血腦屏障、胎盤屏障。第22頁/共62頁血漿蛋白1.藥物與血漿蛋白結(jié)合特點DPPTKD +DDDP DP游離型（D）：能轉(zhuǎn)運、有活性、可被消除結(jié)合型（DP）：不能轉(zhuǎn)運、無活性、不被消除DP DP競爭置換非特異性飽和性可逆性藥物與血漿蛋白結(jié)合率越高，起效越慢，維持的時間越長 第23頁/共62頁與血漿蛋白結(jié)合率與血漿蛋白結(jié)合率藥物結(jié)合型游離型華法林991藥物結(jié)合型游離型華法林982保泰松游離型增加一倍第24頁/共62頁2.2.組織血流量藥物分布的規(guī)律：藥物由血流量相對大

5、的組織器官分布 再轉(zhuǎn)向血流量相對小的組織器官 最終達到各組織間分布的動態(tài)平衡 例：硫噴妥鈉 腦 脂肪 分布 再分布 效應(yīng)第25頁/共62頁3.體液的pH和藥物的理化性質(zhì)細胞內(nèi)細胞內(nèi)pH=7.0細胞外細胞外pH=7.4 弱酸性藥物弱酸性藥物 非解離非解離解離（分布解離（分布 ） 弱堿性藥物弱堿性藥物 解離（分布解離（分布 ）非解離非解離弱酸性藥物在細胞外液濃度高弱堿性藥物在細胞內(nèi)濃度高第26頁/共62頁4 4 組織的親和力（1）藥物在親和力高的組織分布較多。（2）例：碘 甲狀腺 鈣 骨骼 汞、砷肝、腎第27頁/共62頁5 5 體內(nèi)屏障(1) 血腦屏障:是位于血-腦，血-腦脊液，腦脊液-腦三者之間

6、的屏障，它可限制某些物質(zhì)進入腦組織。組織學(xué)組成：毛細血管內(nèi)皮間的緊密聯(lián)結(jié) 基底膜 星形膠質(zhì)細胞第28頁/共62頁(2) 胎盤屏障 由胎盤將母親與胎兒血液隔開的屏障。（1）該屏障通透性與普通的生物膜幾無差別（2）一般藥物均可進入。（3）脂溶性高易通過，脂溶性低，不易通過（4）多因時間延長，藥物進入的較少。（5）可通過胎盤，又對胎兒有毒性的藥物，孕婦應(yīng)避免使用。 3.血眼屏障第29頁/共62頁藥物的生物轉(zhuǎn)化定義：指藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理活性的變化后果：代謝滅活；少數(shù)活化；最終目的是使其脂溶性 降低、極性增加、易排出體外。步驟： 相反應(yīng)（第一步） 氧化 還原 水解 極性增加 相反應(yīng)（第二步）結(jié)

7、合反應(yīng) 極性進一步增加 （葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸）部位：肝臟 微粒體主要酶系：細胞色素P450酶系統(tǒng)第30頁/共62頁肝藥酶特點 肝藥酶由許多結(jié)構(gòu)和功能類似的細胞色素肝藥酶由許多結(jié)構(gòu)和功能類似的細胞色素P450P450同工酶同工酶組成組成 特點特點 專一性低，參與許多內(nèi)源性物質(zhì)以及包括藥物、專一性低，參與許多內(nèi)源性物質(zhì)以及包括藥物、毒物等在內(nèi)的外源性物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化；毒物等在內(nèi)的外源性物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化； 活性有限，容易發(fā)生競爭性抑制；活性有限，容易發(fā)生競爭性抑制； 個體差異大，受年齡、遺傳、疾病影響；個體差異大，受年齡、遺傳、疾病影響； 易受其他藥物的誘導(dǎo)或抑制。易受其他藥物的誘導(dǎo)或抑制。

8、第31頁/共62頁藥酶誘導(dǎo) 一些藥物可使肝藥酶的活性增強，加速其它同時使用的藥物和自身的代謝，使藥理效應(yīng)減弱。 肝藥酶誘導(dǎo)劑：如苯巴比妥、苯妥英、利福平等。第32頁/共62頁藥酶抑制 一些藥物則能抑制或減弱肝藥酶活性，可使合用的藥物代謝減慢，藥物活性增強或出現(xiàn)毒性反應(yīng)。 肝藥酶抑制劑：如氯霉素、異煙肼、西咪替丁等。第33頁/共62頁藥物的排泄 藥物及其代謝物經(jīng)機體的排泄或分泌器官排出體外的過程稱為藥物的排泄。 腎臟是主要排泄器官，其次是肺、膽道、腸道、唾液腺、乳腺、汗腺等第34頁/共62頁 酸性 堿性99%的H20和脂溶性藥物尿1ml/min腎小球濾過率 (GFR)125ml/min血漿流量6

9、50ml/min 濾過 主動分泌 重吸收第35頁/共62頁尿液pH值對藥物排泄的影響藥物尿液pH重吸收排泄弱酸弱堿第36頁/共62頁LiverGutFeces excretionPortal vein膽汁排泄 (biliary excretion) 和肝腸循環(huán)(Enterohepatic recycling)Bile duct第37頁/共62頁肝腸循環(huán)n一些藥物或代謝物能從肝細胞主動地轉(zhuǎn)運到膽汁中，經(jīng)膽汁排泄入十二指腸，再被吸收，這種現(xiàn)象叫肝腸循環(huán)n肝腸循環(huán)使藥延緩排泄，使血藥濃度維持有效治療時間延長第38頁/共62頁藥物排泄途徑及特點排泄途徑排泄途徑 特特 點點 腎排泄腎排泄 藥物在腎小管可

10、被重吸收，適當調(diào)整尿液藥物在腎小管可被重吸收，適當調(diào)整尿液pHpH，影響藥物解離度或，影響藥物解離度或可減少重吸收，促進排泄或相反?？蓽p少重吸收，促進排泄或相反。腎小管分泌藥物是一主動轉(zhuǎn)運過程，腎小管上有轉(zhuǎn)運弱酸類和弱腎小管分泌藥物是一主動轉(zhuǎn)運過程，腎小管上有轉(zhuǎn)運弱酸類和弱堿類藥物的二個主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，同類藥物間可能有競爭性抑制，堿類藥物的二個主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，同類藥物間可能有競爭性抑制，使藥物排泄減慢。使藥物排泄減慢。 膽汁排泄膽汁排泄經(jīng)膽汁排泄的藥物可能出現(xiàn)肝腸循環(huán)：結(jié)合型藥物隨膽汁排入十經(jīng)膽汁排泄的藥物可能出現(xiàn)肝腸循環(huán)：結(jié)合型藥物隨膽汁排入十二指腸后，在小腸內(nèi)水解，游離型藥物被重新吸收入血二指

11、腸后，在小腸內(nèi)水解，游離型藥物被重新吸收入血 ，稱之，稱之為肝腸循環(huán)，使藥物排泄減慢，如洋地黃毒甙等。肝腸循環(huán)可延為肝腸循環(huán)，使藥物排泄減慢，如洋地黃毒甙等。肝腸循環(huán)可延長藥物在體內(nèi)作用時間。長藥物在體內(nèi)作用時間。肺臟排泄肺臟排泄是揮發(fā)性藥物的主要排泄途徑是揮發(fā)性藥物的主要排泄途徑乳汁排泄乳汁排泄自乳汁排出的藥物，如對嬰兒有害，則哺乳婦女慎用。自乳汁排出的藥物，如對嬰兒有害，則哺乳婦女慎用。其他排泄其他排泄途徑途徑 藥物也可自唾液、汗液排泄，糞便中藥物多數(shù)是口服未吸收的藥藥物也可自唾液、汗液排泄，糞便中藥物多數(shù)是口服未吸收的藥物物 第39頁/共62頁藥動學(xué)的一些基本概念藥動學(xué)的一些基本概念 藥

12、物濃度時間曲線藥物濃度時間曲線血漿藥物濃度隨時間的變化過程稱時量關(guān)系。以濃度或?qū)?shù)濃度為縱坐標和以時間為橫坐標作圖可繪血漿藥物濃度隨時間的變化過程稱時量關(guān)系。以濃度或?qū)?shù)濃度為縱坐標和以時間為橫坐標作圖可繪出藥物濃度時間曲線圖，簡稱為時量曲線或藥時曲線。出藥物濃度時間曲線圖，簡稱為時量曲線或藥時曲線。第40頁/共62頁CT安全范圍藥峰濃度潛伏期 有效期 殘留期tmax藥物的時量關(guān)系和時效關(guān)系最低中毒濃度最低有效濃度代謝排泄過程吸收分布第41頁/共62頁血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)CTAUC是評價藥物吸收程度的一個重要指標,常用于制劑的質(zhì)量評價?？捎锰菪蚊娣e法估算。第42頁/共62頁梯形面

13、積法 求AUC0t第43頁/共62頁藥代動力學(xué)參數(shù) 速率過程與速率常數(shù) 一級速率過程與線性動力學(xué)過程一級速率過程與線性動力學(xué)過程 即單位時間內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運或消除按恒定比例進行。此恒定值即速率常數(shù)即單位時間內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運或消除按恒定比例進行。此恒定值即速率常數(shù)k k。 若以血藥濃度（若以血藥濃度（C C）的對數(shù)與時間）的對數(shù)與時間（t t）作圖，為一直線。）作圖，為一直線。 dC = k C ( C的指數(shù)為1） dt第44頁/共62頁 零級速率過程與非線性動力學(xué)過程零級速率過程與非線性動力學(xué)過程 恒量消除恒量消除: : 單位時間恒定量消除。體內(nèi)藥物大量蓄積，超過機體消除能力，機體以最大能力進行恒量消除。

14、單位時間恒定量消除。體內(nèi)藥物大量蓄積，超過機體消除能力，機體以最大能力進行恒量消除。消除曲線呈直線。酒精，消除曲線呈直線。酒精，超劑量超劑量 dC = -k C0 (C的指數(shù)為0） dt第45頁/共62頁時間時間零級一級零級對數(shù)濃度一級濃度第46頁/共62頁房室模型 一室模型：假定身體由一個房室組成，給藥后藥物立即均勻地一室模型：假定身體由一個房室組成，給藥后藥物立即均勻地分別于整個房室，并以一定的速率從該室消除。單次靜注給藥分別于整個房室，并以一定的速率從該室消除。單次靜注給藥時，時量時，時量( (對數(shù)濃度對數(shù)濃度) )曲線呈單指數(shù)消除。曲線呈單指數(shù)消除。 二室模型：假定身體由兩個房室組成，

15、即中央室二室模型：假定身體由兩個房室組成，即中央室( (血流豐富的器血流豐富的器官如心、肝、腎官如心、肝、腎) )和周邊室和周邊室( (血流量少的器官如骨、脂肪血流量少的器官如骨、脂肪) )。給藥。給藥后藥物立即分布到周邊室。單次靜注給藥時，時量后藥物立即分布到周邊室。單次靜注給藥時，時量( (對數(shù)濃度對數(shù)濃度) )曲線呈雙指數(shù)衰減即分為分布相和消除相。曲線呈雙指數(shù)衰減即分為分布相和消除相。第47頁/共62頁第48頁/共62頁血漿半衰期（t1/2） 定義：血漿中藥物濃度下降一半所需的時間。 指導(dǎo)臨床用藥間隔的依據(jù)。Half-LifeThe amount of time required to

16、rid the body of half of the initial concentration of the drug.一室模型一次給藥經(jīng)過 5-7 半衰期被消除第49頁/共62頁表觀分布容積 是指藥物在體內(nèi)的分布達到動態(tài)平衡時, 體內(nèi)藥量(D)與血藥濃度(C)的比值。意指體內(nèi)藥物按血漿中同樣濃度分布時所需的體液總?cè)莘e，并不代表真正的容積。公式如下：第50頁/共62頁表觀分布容積的意義 可以計算產(chǎn)生期望藥物濃度所需要的給藥劑量 估計藥物的分布范圍，例如VdVd越大，藥物在體內(nèi)的分布廣，蓄積越明顯，易中毒第51頁/共62頁清除率（清除率（CLCL） 機體消除器官在單位時間內(nèi)清除藥物的血漿容積

17、，也就是單位時間內(nèi)有多少毫升血漿中所含藥物被機體清機體消除器官在單位時間內(nèi)清除藥物的血漿容積，也就是單位時間內(nèi)有多少毫升血漿中所含藥物被機體清除除 CL=A/AUCCL=A/AUC0 0- 意義：意義：CLCL小，首關(guān)消除少，小，首關(guān)消除少，F(xiàn) F大；大； CLCL大，首關(guān)消除多，大，首關(guān)消除多，F(xiàn) F小。小。第52頁/共62頁清除率 是指機體在單位時間內(nèi)能將多少容積血液中的某藥全部清除干凈。用L/h或mL/min為單位表示。 是清除能力總和。 CL=A/AUC0-CL=A/AUC0- 意義：意義：CLCL小，首關(guān)消除少，小，首關(guān)消除少，F(xiàn) F大；大； CLCL大，首關(guān)消大，首關(guān)消除多，除多，

18、F F小。小。ClTotal = Clrenal + ClLiver + CLLung + CLothers第53頁/共62頁hrs血漿濃度峰濃度（Cmax） 一次給藥后的最高濃度一次給藥后的最高濃度 此時吸收和消除達平衡此時吸收和消除達平衡達峰時間（Tmax） 給藥后達峰濃度的時間,多為2（1-3）hrsAUC曲線下面積 單位：ngh/mL 反映藥物體內(nèi)總量Area under curve第54頁/共62頁生物利用度 定義：指藥物被吸收進入血循環(huán)的藥物相對量和速度，一般以口服吸收的百分率（）表示。 絕對生物利用度（F）=AUC血管外/AUCIV 相對生物利用度（Fr ）=AUC受試制劑/AUC參比制劑 意義：評價藥物制劑質(zhì)量高低的指標， 選擇給藥途徑的依據(jù)。 第55頁/共62頁Fig. 3-10 某藥劑量相等的三種制劑的生物利用度比較某藥劑量相等的三種制劑的生物利用度比較 AUC (F)相等，但由于吸收速率不同，相等，但由于吸收速率不同，Tmax及及Cmax不等，療效不同不等，療效不同AUC of curve AAUC of curve BAUC of curve C第56頁/共62頁靜