抗精神病藥打起精神

1、抗精神病藥打起精神我們都知道，禮來公司的再普樂（olanzapine、zyprexa）被認(rèn)為是目前市場上最有效的非典型抗精神病藥物，但是在過去的3年中，副作用的問題導(dǎo)致該藥物喪失了近乎一半的市場，而且最重要的是，目前市場上的所有非典型抗精神病藥物在5年內(nèi)，都將面臨仿制藥的競爭，這對新的專利抗精神病藥物是一個相當(dāng)可觀的市場機(jī)會。被認(rèn)為是目前市場上最有效的非典型抗精神病藥物再普樂，在過去的3年中，由于副作用的問題導(dǎo)致喪失了近乎一半的市場，世界范圍內(nèi)超過28000例的訴訟再一次反映了目前抗精神病藥物治療領(lǐng)域需要副作用更小的藥物。而且最重要的是，目前市場上的所有非典型抗精神病藥物在5年內(nèi)，都將面臨仿制

2、藥的競爭?？咕癫∷幬锸前ň穹至寻Y和雙相躁狂癥在內(nèi)的精神疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。精神分裂癥和雙相躁狂癥的發(fā)病率分別為1%和3%。到目前為止，全球抗精神病藥物的年銷售額為160億美元。但是一項由美國國立醫(yī)療中心（nih）發(fā)起的、名為“catie”的大型臨床試驗結(jié)果顯示，74%的患者在18個月內(nèi)因為藥物的耐受性差或療效不佳而終止治療，目前最迫切需要的是一種全新的抗精神病藥物。第一代抗精神病藥物也被人稱之為傳統(tǒng)或典型抗精神病藥物，這類藥物的代表為多巴胺d2受體抑制劑氟哌啶醇，該藥物對幻想等精神分裂癥的陽性癥狀具有中等的效果，但是該藥物能引起錐體外系運動障礙。第二代抗精神病藥物即非典型抗精神病藥物，諸

3、如禮來公司的再普樂、強(qiáng)生公司的維思通（risperidone、risperdal）、阿斯利康公司的思瑞康（quetiapine、seroquel）等，這些藥物主要是抑制d2受體與其他受體相結(jié)合，其中最有名的受體是5-羥色胺2a受體（5-ht2a）。非典型抗精神病藥物所引發(fā)的運動障礙較輕，但是能引起體重增加、催乳素和血糖水平升高和鎮(zhèn)靜。新途徑：代謝型谷氨酸受體2007年9月，禮來公司宣布了該公司抗精神病藥物代謝型谷氨酸受體2/3（mglurs2/3）激動劑ly2140023的期臨床試驗結(jié)果，該試驗為期4周。雖然ly2140023在降低陽性癥狀方面的效果比再普樂稍微差一點，但是能顯著改善陽性癥狀。

4、最重要的是，接受再普樂治療的患者會出現(xiàn)體重增加，接受ly2140023治療的患者體重反而平均下降了0.5公斤，顯示出代謝型谷氨酸受體激動劑將是耐受性更好的抗精神病藥物。事實上，正是因為看到這種藥物機(jī)制的前景遠(yuǎn)大，因此，禮來、默沙東、強(qiáng)生和addex、taisho的合作伙伴輝瑞都參與了以代謝型谷氨酸受體為靶標(biāo)研制抗精神病藥物的競賽。例如，今年早些時候，默沙東和addex公司簽署了關(guān)于處于臨床前研究的正向變構(gòu)代謝型谷氨酸受體5調(diào)節(jié)因子的獨家許可協(xié)議，這進(jìn)一步擴(kuò)展了雙方此前簽署的合作開發(fā)新型抗精神病藥物的協(xié)議。這是默沙東就代謝型谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑簽訂的第2份協(xié)議，此前，默沙東與taisho簽訂了另一只

5、處于臨床前研究的代謝型谷氨酸受體的合作協(xié)議。但是目前很明顯的是，在這場比賽中，禮來公司先行了一步，已經(jīng)獲得了概念驗證數(shù)據(jù)，今年年末將開始期臨床試驗，而其他公司的產(chǎn)品還沒能進(jìn)入臨床試驗階段。但是，目前還要看禮來的ly2140023能否在長期的競賽中表現(xiàn)得更加優(yōu)越。ly2140023是一只傳統(tǒng)的orthosteric激動劑，一旦與受體結(jié)合，就能提供長久的活性。與此相反，如addex公司開發(fā)的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑只能在有短暫的內(nèi)源性激動劑的情況下表現(xiàn)出活性。這也許能提供一種更常規(guī)的信號模式，這對患者長期用藥更有吸引力。人們對ly2140023和其他mglur靶向因子的具體作用機(jī)制以及對精神分裂癥的療效仍不是十

6、分了解，雖然和目前已經(jīng)建立的機(jī)制有重復(fù)，在紋狀體中的中型多棘神經(jīng)元（medium spiny neuron）的表面布滿了谷氨酸和多巴胺突觸。另外，mglurs2/3激動劑能抑制多巴胺的釋放，這就解釋了這兩種神經(jīng)遞質(zhì)之間功能性的互通。mglurs2/3激動劑將可能與傳統(tǒng)的多巴胺d2通道產(chǎn)生拮抗作用。除此之外，還有另外一種作用機(jī)制mglurs2/3將于5-ht2a形成一種復(fù)雜的物質(zhì)，這就意味著mglur的激活能調(diào)節(jié)5-ht的信號傳導(dǎo)。addex和默沙東的adx63365作用靶標(biāo)是mglur5，對多巴胺的信號不會產(chǎn)生影響，但是有可能調(diào)節(jié)離子型n-甲基-d-天冬氨酸谷氨酸受體的信號，這是另一種長久以來

7、被認(rèn)為與精神分裂癥有關(guān)的受體。這一途徑將會帶來額外的益處，雖然默沙東和addex公司仍然在等待adx63365的人體臨床數(shù)據(jù)，但是動物實驗顯示，該藥物不但能改善陽性癥狀，還能改善認(rèn)知。因此，除了比非典型藥物具有更高的安全性，mglur激動劑在精神分裂癥認(rèn)知領(lǐng)域?qū)⑻峁┮呀?jīng)證實的有效性。突出問題：如何使用但是，對以mglur為靶標(biāo)的藥物還沒有開展長期的研究，目前業(yè)界仍然希望看到該類藥物在禮來為期4周的研究中表現(xiàn)出的療效能繼續(xù)保持下云。而且，雖然mglurs的耐受性較好，但仍然需要通過長期試驗來確保用藥的安全性。如果以mglur為靶標(biāo)的藥物能模擬到ly2140023所表現(xiàn)出的特性，那么，未來醫(yī)生將如

8、何使用mglur激動劑是一件十分有趣的事情。第一種可能性是，醫(yī)生單獨使用mglur激動劑，即使這種藥物的療效比“前輩”非典型抗精神病藥物差。第二種可能性是，醫(yī)生是否會將該藥物作為一種輔助治療，與更低劑量的非典型抗精神病藥物合用。這種雞尾酒療法正是acadia所追求的，通過該公司的5-ht2反相激動劑primavanserin，能提高低劑量培酮的療效，且不會引起體重增加。第3種可能性是，將以mglur為靶標(biāo)的藥物與primavanserin合用，從而創(chuàng)造性地獲得一種選擇性、靶向、副作用少的療法。但是不管怎么說，以mglur為靶標(biāo)的藥物是治療精神分裂癥藥物領(lǐng)域的一個新機(jī)會。該類藥物相對于目前使用的抗精神病藥物而言，有可能代表一種優(yōu)秀的治療選擇。隨著從分子水平對精神類疾病治療方法理解的加深，過去的數(shù)10年（19932007）中，治療精神分裂癥藥物的市場增長了10倍。2007年，維思通和再普樂在全球銷售額分別達(dá)到了41