癌癥疼痛常規(guī)治療

1、癌癥疼痛常規(guī)治療對于癌癥患者來說，最恐懼的并不是死亡，而是癌癥疼痛。疼痛產(chǎn)生的途徑中，75%80%的病人是由于腫瘤侵入軟組織、骨髓以及神經(jīng)系統(tǒng)所引起，15%20%是在癌癥的診斷和治療過程中產(chǎn)生的，5%10%則是由于合并了疼痛性疾病。癌癥晚期患者疼痛部位常為不明確，疼痛呈持續(xù)性。癌癥疼痛發(fā)生后，應(yīng)對癌癥疼痛及時(shí)治療，保證癌癥患者生存質(zhì)量。目前普遍認(rèn)可的止痛方案是三階梯止痛療法。癌癥患者表現(xiàn)為疼痛可以忍受，不影響正常生活，基本不影響睡眠時(shí)，可以服用以阿司匹林為代表的非阿片類鎮(zhèn)痛劑；若不能緩解，在此基礎(chǔ)上加用可待因?yàn)榇淼娜醢⑵愭?zhèn)痛劑；若疼痛劇烈，則可使用嗎啡片為代表的強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛劑。癌癥止痛藥物

2、應(yīng)有規(guī)律地按時(shí)給予，由小劑量逐漸增加到能控制疼痛為止。下一次給藥應(yīng)在前一劑量藥物消失之前給予，才可連續(xù)不斷地解除疼痛。對于晚期頑固性癌癥疼痛用藥物治療效果欠佳者，可考慮外科神經(jīng)阻滯治療。癌癥止痛藥物由于大都有胃腸刺激，容易產(chǎn)生惡心嘔吐等副作用，聯(lián)合中藥成分人參皂苷rh2使用可取得更好的止痛效果。人參皂苷rh2可作用于腫瘤病灶，抑制癌細(xì)胞增殖，抗腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移，有效阻止了癌細(xì)胞侵入軟組織、骨髓以及神經(jīng)系統(tǒng)引起的疼痛；能清除癌細(xì)胞釋放的5-羥色胺等致痛物質(zhì)；作用于t細(xì)胞增強(qiáng)人體免疫力，避免手術(shù)、放化療后的疼痛。國內(nèi)，人參皂苷rh2的產(chǎn)品中以今幸膠囊含量最高，達(dá)到了16.2%。人參皂苷rh2可以增強(qiáng)

3、病人體質(zhì)，恢復(fù)身體免疫平衡，做到控制癌癥疼痛，無藥物依賴現(xiàn)象。人參皂苷rh2 抗腫瘤機(jī)理的研究進(jìn)展郭志廷, 禇秀玲, 付本懂, 韋旭斌(吉林大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院, 吉林長春130062)  摘要: 論述了從人參中提取的有效成分人參皂苷-rh2 ( g-rh2) 的抗腫瘤機(jī)理的研究進(jìn)展,并探討了g-rh2 在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞信號通路系統(tǒng)、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的異常分化與耐藥性、降低腫瘤細(xì)胞端粒酶活性、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、提高抗腫瘤能力以及阻斷腫瘤細(xì)胞某些重要成分的合成與代謝等方面的抗腫瘤活性及其作用機(jī)理。關(guān)鍵詞: 人參皂苷-rh2 ; 抗腫瘤; 端粒酶中文分類號：s 853.74 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：a

4、 文章編號：1000-6419（2005）09-0742-04腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類和動(dòng)物健康甚至危及生命的疾病。在中醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中,很早就有關(guān)于中草藥防治腫瘤的記載。人參作為傳統(tǒng)中草藥,早在二千多年前就被用于防治疾病。目前已從人參中分離出40 余種人參皂苷單體成分,其中人參皂苷2rh2 (ginsenoside rh2 ,g-rh2) 是從人參中提取的天然活性成分之一,研究證實(shí),該成分具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性。近年來,g2rh2 的抗腫瘤作用備受國內(nèi)外科研人員的重視。筆者僅就g-rh2 的抗腫瘤作用機(jī)理加以綜述。1 調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞信號通路系統(tǒng)細(xì)胞信號通路系統(tǒng)是指細(xì)胞接受外界信號,通過一整套特定的機(jī)理,

5、將胞外信號傳導(dǎo)為胞內(nèi)信號, 最終調(diào)節(jié)特定基因表達(dá),并引起細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)。信號系統(tǒng)的研究是細(xì)胞生物學(xué)研究范疇的前沿,因此,從細(xì)胞信號通路的角度來研究g2rh2 的抗腫瘤機(jī)理有著十分重要的意義。1. 1 蛋白激酶c( pkc) 和胰島素樣生長因子( ig2 fs) 、胰島素樣生長因子i 受體( igf ir) 信號通路p kc 是一類依賴于ca2 + / 磷脂的ser/ thr 蛋白激酶,參與細(xì)胞多種生理功能的信號傳導(dǎo),被認(rèn)為是眾多胞外刺激物誘導(dǎo)產(chǎn)生多種脂類第二信使的“經(jīng)典信號傳遞物”。曾小莉等報(bào)道,g-rh2 可能通過降低細(xì)胞內(nèi)ca2 + 濃度來抑制p kc 的轉(zhuǎn)位和激活,并通過抑制細(xì)胞內(nèi)p k

6、c蛋白的表達(dá),最終阻礙p kc介導(dǎo)的增殖信號傳導(dǎo)過程。對于許多惡性腫瘤細(xì)胞而言,外源性和自分泌性igfs 是很強(qiáng)的絲裂原,igfs 及igf ir 介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)不僅可以促使惡性腫瘤細(xì)胞增殖,同時(shí)還在細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用。研究認(rèn)為,g-rh2 可能通過降低肝癌細(xì)胞igf ir 的表達(dá)來阻斷igfs-igf ir 增殖信號傳導(dǎo)通路,進(jìn)而抑制肝癌細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)其分化。此外,在g-rh2 誘導(dǎo)的人成纖維母細(xì)胞瘤sk-n-be (2) 細(xì)胞凋亡過程中, p kc的3種類型、均隨處理時(shí)間的延長而逐漸增加,而在c6bu-1 細(xì)胞中,、 型的p kc 變化不太明顯。結(jié)果提示,g-rh2

7、 作用不同的含有或不含有p kc 類型的細(xì)胞可能經(jīng)由不同的旁路途徑和相互影響來誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡。1. 2 caspase 和bcl-2 的信號通路caspase 蛋白家族是一組與細(xì)胞因子成熟和細(xì)胞凋亡有關(guān)的蛋白酶,在腫瘤的信號傳導(dǎo)過程中發(fā)揮重要作用,通過調(diào)節(jié)其在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)水平, 可有效提高腫瘤的治愈率。在g-rh2 作用sk-n- be(2) 的早期,p53 的量迅速積累,促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生凋亡。根據(jù)結(jié)果推斷,caspase-1 和caspase-3 的激活及bax 的上調(diào)參與了g-rh2 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。g-rh2還可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制離體a375-s2細(xì)胞的增殖，其誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡部分依

8、賴caspase-8和caspase-3的旁路途徑。bcl-2作為一種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)物質(zhì)，具有抑制多種形式細(xì)胞凋亡的作用，主要通過增加線粒體膜的通透性,使細(xì)胞生長停留在g0 期,從而達(dá)到介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞信號通路之目的。在g-rh2 處理過的鼠膠質(zhì)瘤c6bu-1 細(xì)胞中觀察到凋亡細(xì)胞的一系列特征性形態(tài)學(xué)變化,如細(xì)胞萎縮、染色質(zhì)凝聚、核固縮,但作者認(rèn)為,所引發(fā)的細(xì)胞凋亡不是通過bcl-2 、bcl-xl 和bax 的旁路途徑,而是通過別的途徑。jin 等在考察g-rh2 對sk-h ep-1 細(xì)胞的作用時(shí),發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期蛋白a-cdk2 的活動(dòng)急劇上調(diào),這些上調(diào)效應(yīng)被cdk2 的一種顯性負(fù)效等位基因的復(fù)合表達(dá)

9、所阻斷,從而促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生凋亡。有人認(rèn)為,g-rh2 是通過產(chǎn)生活性氧( ros) 來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的。g-rh2 主要通過降低細(xì)胞中p kc 的水平和介導(dǎo)caspase 、bcl-2 等信號旁路途徑來達(dá)到抗腫瘤的作用,但是這種調(diào)節(jié)作用往往不是單純通過某一個(gè)途徑來發(fā)揮的,而是幾個(gè)途徑相互影響共同調(diào)節(jié),但具體機(jī)理尚不太清楚,有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。2 影響細(xì)胞端粒酶的活性端粒酶( telomerase) 是一種rna 反轉(zhuǎn)錄酶, 它能以自身rna 為模板,反轉(zhuǎn)錄合成端粒的重要序列。端粒酶是腫瘤的特異標(biāo)志物, 端粒酶在正常體細(xì)胞為陰性,而絕大多數(shù)腫瘤細(xì)胞呈陽性表達(dá)。檢測端粒酶有助于腫瘤的診斷,有助于對惡

10、性腫瘤的惡性程度和預(yù)后進(jìn)行判斷,也可作為衡量各種抗腫瘤治療效果的評價(jià)指標(biāo)。zeng 等在g-rh2 對smmc-7721 肝癌細(xì)胞系分化的體外誘導(dǎo)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),g-rh2 能夠通過扭轉(zhuǎn)端粒酶對轉(zhuǎn)錄酶mrna 的轉(zhuǎn)錄水平而促使細(xì)胞向正常情況分化,并且有效抑制了端粒酶的活性。這種抑制作用呈時(shí)間依賴性關(guān)系:處理1d 后其活性從1. 105 降到了0. 765 ( p < 0. 01) , 而處理5d 后其活性從1. 152 降到了0. 326 ( p < 0. 01) ;當(dāng)g-rh2 的劑量達(dá)到20g/ ml 時(shí),人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶基因h ter t的mrna 表達(dá)明顯降低, 其作用機(jī)理可能

11、是通過影響h ter t 的轉(zhuǎn)錄水平和捕獲細(xì)胞周期的某個(gè)過程, 從而有效降低了端粒酶的活性。目前國內(nèi)外在這方面的研究較少,設(shè)想通過利用g-rh2 抑制端粒酶活性,使腫瘤細(xì)胞的端粒長度不能維持而進(jìn)入衰老并最終死亡,這可能成為治療腫瘤的新方向。3 阻斷腫瘤細(xì)胞重要成分的合成與代謝研究證實(shí)，在防治腫瘤的過程中，通過阻斷腫瘤細(xì)胞的某些重要成分的合成或抑制它們的表達(dá)是一種有效的抗腫瘤途徑。jun n末端激酶1（jnk1）是細(xì)胞的重要組成成分之一，具有明顯促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡的作用。ham 等報(bào)道,在g-rh2 誘導(dǎo)的sk-h ep-1 細(xì)胞凋亡過程中,jn k1 的活動(dòng)被迅速上調(diào)和延長,而在細(xì)胞表達(dá)為顯

12、性負(fù)效的突變體- dn-jn k1 或jn k1 的一種抑制性蛋白jbd 則被明顯地抑制。而且,g-rh2 介導(dǎo)的jn k1 的活化在開始1030 min 內(nèi)與sapk/ erk 激酶1 (se k1) 的活動(dòng)有關(guān),而此后持續(xù)不變的活化卻和se k1 的活動(dòng)無關(guān)?？梢? se k1 對于jn k1 的活化有著非常重要的作用,但并不存在簡單的相關(guān)關(guān)系。g-rh2 還可以通過誘導(dǎo)p21 蛋白質(zhì)表達(dá)和降低細(xì)胞周期蛋白d 的水平來抑制mcf-7 細(xì)胞增殖,結(jié)果下調(diào)了cyclin/ cdk 復(fù)合激酶的活動(dòng),減弱了視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤蛋白(p rb) 的磷酸化作用和抑制了e2 f 的釋放。磷脂酶c 在抗腫瘤進(jìn)

13、程中占據(jù)重要地位,對于p kc 的活化是必需的。g-rh2 可以有效降低磷脂酶c 的活性,結(jié)果降低了p kc 的一種內(nèi)生性激活劑甘油二酯在細(xì)胞內(nèi)的水平,從而發(fā)揮抗增殖作用。hyun-eui 等16 在研究g-rh2 對腦瘤的潛在作用時(shí)發(fā)現(xiàn),經(jīng)g-rh2 處理后,特異性的多聚酶(adp-核糖) 卻沒有像在其他凋亡試驗(yàn)中出現(xiàn)的那樣斷裂成85 ku 的蛋白,bcl-2 和bax 的表達(dá)水平也沒有發(fā)生變化,其過度表達(dá)的抗氧化蛋白質(zhì)bcl-xl 也與親本細(xì)胞相類似。已有研究證實(shí),c-myc 是一種致癌基因,在人類很多腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)有c-myc 基因的擴(kuò)增或高表達(dá)。有人報(bào)道,g-rh2 還可降低c-myc

14、 基因的表達(dá)。上述結(jié)果表明,g-rh2 主要通過阻斷生物反應(yīng)體系中一些重要酶類的合成與代謝來發(fā)揮抗腫瘤作用,按此途徑治療惡性腫瘤,治療效果一般比較徹底,不易復(fù)發(fā)。4 逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的異常分化及耐藥性4. 1 逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的異常分化由于腫瘤細(xì)胞分化異常在腫瘤發(fā)病學(xué)上占有重要地位,因此,有學(xué)者提出使用藥物對腫瘤細(xì)胞的異常分化進(jìn)行逆轉(zhuǎn),即將腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化為正常細(xì)胞或近似正常細(xì)胞,作為抗腫瘤藥物研究的新途徑, 而從天然化合物中尋找分化誘導(dǎo)劑為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn),g-rh2 能夠誘導(dǎo)人早期幼粒細(xì)胞白血病hl60 細(xì)胞向正常粒細(xì)胞分化,使細(xì)胞阻滯于g1/ s 期,且誘導(dǎo)作用較強(qiáng),在此過程中有p kc

15、 參與。一般認(rèn)為,形態(tài)學(xué)上的分化成熟是表明惡性腫瘤細(xì)胞分化的標(biāo)志。試驗(yàn)證實(shí),20g/ ml 的g-rh2 對smmc-7721 細(xì)胞形態(tài)上的分化作用表明為細(xì)胞器發(fā)育狀態(tài)改變，其形態(tài)結(jié)構(gòu)明顯向正常方向轉(zhuǎn)變，甲胎蛋白（afp）的生成量明顯減少（p0.05），-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（-gt）和耐熱性堿性磷酸酶（alp）的比活明顯降低（p0.01），而白蛋白和al p 活動(dòng)明顯增強(qiáng)( p < 0. 01) 。在形態(tài)學(xué)方面, g-rh2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化表現(xiàn)得尤為明顯。周桂華等研究發(fā)現(xiàn),g-rh2 在10 mg/l 濃度時(shí),對小鼠黑色素瘤b16 細(xì)胞有較強(qiáng)的分化誘導(dǎo)作用,表現(xiàn)為黑色素生成能力明顯

16、增加,形態(tài)向正常上皮樣細(xì)胞分化。如果將pc-3m 細(xì)胞與不同濃度的g-rh2 共同孵育24 h 后,發(fā)現(xiàn)g-rh2 能明顯抑制體外培養(yǎng)的pc-3m 細(xì)胞生長, 并呈濃度依賴性, 最大抑制率可達(dá)81. 7%, 細(xì)胞形態(tài)向正常狀態(tài)轉(zhuǎn)變。在臨床治療中,若能早期診斷,及時(shí)對已發(fā)生癌變的細(xì)胞進(jìn)行逆轉(zhuǎn),對提高療效有重要意義。4. 2 逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性在治療腫瘤的過程中,發(fā)現(xiàn)臨床化療失敗常與腫瘤細(xì)胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性有關(guān)。研究證明, g-rh2 可以作為腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑提高化療藥物的抗腫瘤活性。g-rh2 在體外可以促進(jìn)白血病耐藥細(xì)胞系p388/ adm 發(fā)生耐藥逆轉(zhuǎn),從而提高了柔毛霉素和長春堿的細(xì)胞毒作用。

17、一般認(rèn)為,g-rh2 在針對癌細(xì)胞的化療藥物中扮演兩種角色,即可加性或增效性。有人報(bào)道它可以使對紫衫醇產(chǎn)生耐藥性的多種乳腺癌細(xì)胞致敏。g-rh2 具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性,可用于對多種抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性的癌癥的治療,尤其和傳統(tǒng)的化療藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)效果更好。當(dāng)劑量為15. 0 mg/ l 的g-rh2 與0.4 mg/l 的順鉑(ddp) 聯(lián)合使用時(shí),對pc-3m 的抑制率與十倍劑量ddp (4. 0 mg/ l) 的抑癌效果相同,說明g-rh2 能提高pc-3m 。其機(jī)理可能是二者通過不同途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,產(chǎn)生協(xié)同作用,從而提高了低劑量ddp 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力。5 增強(qiáng)機(jī)體免疫力,提高抗腫

18、瘤能力g-rh2 可提高機(jī)體免疫力, 從而達(dá)到抑癌作用,也是其優(yōu)于其他抗癌藥物的一大特點(diǎn)。g-rh2 作為免疫調(diào)節(jié)因子,可促進(jìn)白蛋白、-球蛋白的合成,提高t 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的功能,因而能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖,同時(shí)還能抑制正常淋巴細(xì)胞染色體突變,穩(wěn)定免疫系統(tǒng),達(dá)到抑癌效果。研究證實(shí),g-rh2 注射液能顯著提高荷瘤小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬功能,促進(jìn)荷瘤小鼠血清中紅血球抗體生成，如荷肝癌（h22）模型組小鼠的nk細(xì)胞活性處于嚴(yán)重低下狀態(tài)時(shí)，注射高、中劑量g-rh2高劑量組顯著提高了il-2的活性。還有人報(bào)道，g-rh2經(jīng)腸道細(xì)菌代謝的人參萜二醇20-o-d-glucopyrano-道細(xì)菌代謝的人參萜二

19、醇20-o-d-glucopyrano- sy-20 (s)-人參萜二醇可通過誘導(dǎo)機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制阻斷腫瘤細(xì)胞向細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜轉(zhuǎn)移。6 展望g-rh2 的抗腫瘤作用機(jī)理比較廣泛,而且往往呈現(xiàn)多部位、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的特點(diǎn),既能使藥物長時(shí)間地持續(xù)發(fā)揮效力, 又能延長患者帶瘤生存時(shí)間。但由于g-rh2 的生產(chǎn)工藝復(fù)雜、得量少、價(jià)格昂貴、水溶性差等因素的限制,目前只限于實(shí)驗(yàn)室研究,遠(yuǎn)不能進(jìn)行大面積的推廣使用,若能對g-rh2 糖鏈上的某些結(jié)構(gòu)進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)修飾,進(jìn)一步提高其抗腫瘤活性,將是非常有意義的課題。最佳用法用量參考 1、 癌癥早期服用方法：正常量服用，每日兩次，每次兩粒，長期服用。剛剛確

20、診為癌癥，但尚未確定具體治療方案的患者，服用后可控制病情發(fā)展，防止腫瘤轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散。功效特點(diǎn)：改善早期癌癥患者貧血、發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、吞咽不暢、上腹飽脹、胸悶胸痛、肝區(qū)疼痛、血尿和慢性潰瘍等癥狀。2、 手術(shù)治療期間服用方法：正常量服用，每日兩次，每次兩粒，長期服用。手術(shù)前癌癥患者服用，可以縮小瘤體、減少手術(shù)范圍，提高手術(shù)成功率；手術(shù)后患者服用可消滅殘存癌細(xì)胞，防止復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。功效特點(diǎn):增加術(shù)前癌癥患者心肺儲(chǔ)備功能，扶正固本，提高人體免疫力；針對術(shù)后患者，可加快刀口愈合、抗炎鎮(zhèn)痛、防治感染、防止并發(fā)癥。3、 放、化療期間服用方法：正常量服用，每日兩次，每次兩粒長期服用 功效特點(diǎn)：減輕放療時(shí)的消化道和黏膜反應(yīng)、骨髓抑制和局部滲出炎性改變。改善化療所致的毒副反應(yīng)，如惡心、嘔吐、疲勞、感染、出血、脫發(fā)、胃口不好和睡眠不佳等，增強(qiáng)患者免疫功能，提高抗病能力，減少感染機(jī)會(huì)，增加病人組織器官對放、化療的耐受性。對抗放、化療對外周血細(xì)胞造成的傷害，對骨髓造血功能也具有明顯的保護(hù)和促進(jìn)作用。4、 癌癥危重、晚期服用方法：加量服用，每日兩次，每次4粒，長期服用?？刂撇∏椋纳粕钯|(zhì)量，延長生命。功效特點(diǎn)：提高危重晚期患者自身免疫功能，控制病情進(jìn)展，改善體質(zhì)虛弱、精神萎頓的狀況，減輕患者疼痛、胸悶、呼吸困難等癥狀，促進(jìn)患者食欲、睡眠的改善，延長生命，增