肺癌靶向藥物副作用處理

1、肺癌靶向藥物副作用處理肺癌靶向藥物副作用處理背背 景景含鉑的含鉑的兩藥聯(lián)合化療方案兩藥聯(lián)合化療方案gp方案方案吉西他吉西他濱濱+順鉑順鉑tp方案方案紫杉醇紫杉醇+順鉑順鉑dp方案方案多西他多西他賽賽+順鉑順鉑np方案方案長長春瑞春瑞濱濱+順鉑順鉑ap方案方案培美曲塞培美曲塞+順鉑順鉑ep方案方案依托泊依托泊苷苷+順鉑順鉑ip方案方案依立替康依立替康+順鉑順鉑化療療效已達到瓶頸化療療效已達到瓶頸 egfr基因突變陽性患者中一線治療地位的奠定基因突變陽性患者中一線治療地位的奠定對于egfr突變陽性患者，tki在緩解率及pfs上顯著優(yōu)于化療對于egfr基因突變陽性患者tki化療tki化療緩解率無進展

2、生存約70%約30%10-11個月5-6個月trends pharmacol sci 2016;37(11):887-903一代一代alk抑制劑治療地位的奠定抑制劑治療地位的奠定semin cancer biol 2017奠定了一代alk抑制劑克唑替尼的一線地位晚期非小細胞肺癌（特別是腺癌）進行分子檢測，根據檢測結果決定下步治療目前常規(guī)檢測的驅動基因目前常規(guī)檢測的驅動基因驅動基因陽性驅動基因陽性nccn治療指南治療指南驅動基因陽性驅動基因陽性csco治療指南治療指南nsclc在高加索人群驅動基因突變譜在高加索人群驅動基因突變譜giaccone g, et al. 2013 asco abstr

3、act 7513. aisner dl, et al. 2014 asco abstract 11030.美國lcmc 肺腺癌結果高加索人群nsclc發(fā)生egfr基因突變約占20%nsclc在亞洲人群驅動基因突變譜在亞洲人群驅動基因突變譜中國檢測結果日本檢測結果egfr是亞裔腺癌最常見的驅動基因，約占50%koh y, et al. 2013 asco abstract 7572. wu yl, et al. 2011. egfr突變的優(yōu)勢人群突變的優(yōu)勢人群 腺癌患者egfr突變率50% 不吸煙腺癌egfr突變率6070% 鱗癌患者egfr突變率10%nsclc的個體化治療時代已經到來2005

4、.02.252007.03.172011.06.072013.01.222017.02.272017.03.24肺癌肺癌egfr-tkiegfr-tki副作用副作用1皮疹2腹瀉3肝損傷4口腔黏膜炎5甲溝炎6間質性肺炎皮皮 疹疹 egfr-tki類藥物在對突變的egfr產生作用的同時，也會影響野生型的egfr信號傳導，而上皮組織中存在大量egfr，患者服用egfr-tki后，會影響上皮組織中egfr信號傳導，皮膚代謝受阻，則會引發(fā)炎癥，形成皮疹。 皮疹一般發(fā)生于服用egfr-tki后兩周內。分分 級級 輕度皮疹：局限于頭面和上軀干部，幾乎無主觀癥狀，對日常生活無影響，無繼發(fā)感染。 中度皮疹：范圍

5、比較廣泛，主觀癥狀輕，對日常生活有輕微的影響，無繼發(fā)感染的征象。 重度皮疹：范圍廣泛，主觀癥狀嚴重，對日常生活影響較大，有繼發(fā)感染的可能。出現(xiàn)皮疹如何處理？出現(xiàn)皮疹如何處理？ 首先要注意預防，從tki治療開始，一天兩次全身使用不含酒精的潤膚乳液（保濕），減少日曬時間，外露的肌膚使用防曬用品（spf50） 另外，要確保服藥方法正確，即餐前1小時或餐后2小時口服。 如果皮疹發(fā)生，不要立即停止治療，根據皮疹分級，考慮處理方法和/或更改劑量。 輕中度皮疹：一般不需要藥物劑量的調整，可局部使用1%或2.5%氫化可的松軟膏或1%克林霉素軟膏或紅霉素軟膏，皮膚干燥伴瘙癢者，薄酚甘油洗劑或苯海拉明軟膏涂瘙癢局

6、部。兩周后對皮疹程度行再次評估，若情況無明顯改善，則進入下一步。 對于重度皮疹患者，可以酌情考慮減量或推遲治療。腹腹 瀉瀉 腹瀉一般在服藥兩到三周后會出現(xiàn)癥狀，發(fā)生率較高，但絕大多數(shù)人癥狀較輕，屬于1級腹瀉。但也有一部分人會出現(xiàn)2級甚至3級的腹瀉，對患者生活造成了嚴重的影響。分分 級級 1級腹瀉：每日大便次數(shù)增加低于4次。 2級腹瀉：每日大便次數(shù)增加4-6次。 3級腹瀉：每日大便次數(shù)增加7次以上，失禁，需住院治療，日?；顒邮芟?。處理策略處理策略 清淡飲食，避免可加重腹瀉的食物如辛辣、油膩的食物。 首次出現(xiàn)時即應開始對癥治療，常用的藥物有易蒙停和瀉特靈。對于中度腹瀉患者，給予易蒙停首次劑量4mg

7、，維持劑量2mg，直到腹瀉停止。 對癥處理后仍不能緩解的則應減量或停藥。需要注意的是，對于高齡患者，尤其是80歲以上患者，如果出現(xiàn)腹瀉，應當給予全身支持治療。肝損傷肝損傷 很多患者服用吉非替尼之后會出現(xiàn)嚴重的肝功能損傷，尤其是cyp2d6 pm型和cyp3a5 pm型代謝酶突變的患者，使用吉非替尼會顯著增加肝毒性的發(fā)生率。部分患者甚至會出現(xiàn)黃疸性肝炎、黃疸型肝萎縮，嚴重時可致患者死亡。 因此患者在服用egfr tki時要密切注意肝功能的監(jiān)測。如果患者本身已患有慢性肝炎、肝硬化或酒精性肝炎肝硬化等疾病，選用吉非替尼時應警惕。使用egfr-tki靶向藥時，應注意： 用藥前仔細詢問患者是否有肝臟相關

8、病史，有肝病病史患者，謹慎選用吉非替尼。 避免合并使用抑制cyp3a4酶的藥物，如：利福平、卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥等。 密切監(jiān)測：肝損傷可發(fā)生于tki治療后7天-6個月內。用藥后，于第一個月每兩周做一次肝功能檢測，第二個月開始每月檢查一次肝功能。 治療：保肝、糖皮質激素、營養(yǎng)支持等。口腔黏膜炎口腔黏膜炎 1級，幾乎無癥狀或癥狀較輕，粘膜之紅斑。 2級，疼痛可耐受，不影響進食，不均勻分布的補丁狀潰瘍或偽膜，出血與輕微創(chuàng)傷。 3級，嚴重疼痛，影響進食，組織壞死，顯著的自發(fā)性出血，危及性命的后果。如何處理？如何處理？ 1級：維持原劑量，根據需要每日使用含去炎松的牙膏2-3次。 2級：維持原劑量。

9、根據需要每日使用含去炎松的牙膏2-3次，口服紅霉素每日250mg-350mg，或口服米諾環(huán)素每日50mg。 3級：egfr-tki暫停使用2-4周。降至2級或2級以下時，根據醫(yī)師的判斷重新開始egfr-tki治療，如果毒性未加重，則增加劑量。如果2-4周無改善，停用egfr-tki，每日使用氟倍他索軟膏2-3次，每日口服紅霉素500mg或米諾環(huán)素100mg.甲溝炎甲溝炎 1級：甲襞水腫或紅斑，指甲周圍的表皮破裂。 2級：甲襞水腫或紅斑與疼痛；伴隨分泌物或指甲板分離，需使用器械的日常活動受限。 3級：需要手術治療或靜脈注射抗生素；自我照護之日常活動受限。 第1級：外用抗生素/抗菌劑（1%氯林可霉

10、素、1%紅霉素、1%四環(huán)素或1%氯霉素、碘軟膏），醋浸泡（每天將手指或腳趾浸泡于白醋水1：1中15分鐘），外用超強效類固醇。 第2級：外用抗生素，醋浸泡；每周敷用一次硝酸銀；外用超強效類固醇。 第3級：轉診給皮膚科醫(yī)師；外用抗生素，醋浸泡；每周敷用一次硝酸銀；考慮指甲拔除術與使用全身性抗生素。間質性肺炎間質性肺炎 間質性肺炎一般在使用egfr-tki治療后3-7周內發(fā)生。我國患者間質性肺炎不常見，發(fā)生率在1%左右，但一旦發(fā)生，如果未及時處理，很可能會導致患者死亡。 危險因素：老年患者，who ps=2分、吸煙、日本裔（日本人發(fā)生率較高）、接受過放射性治療的患者、既往有間質性肺炎病史者。處理對策

11、處理對策 停用egfr-tki藥物 支持治療 吸氧 使用糖皮質激素進行經驗性治療：甲強龍起始劑量通常為120-320mg/d（2-5mg/kg/d）,分2-4次靜脈給藥，3-7天；重癥者需采用激素沖擊療法：予以甲強龍1000-2000mg/d（20-30mg/kg），分2-4次靜脈給藥，3天后減量。獲得療效后，甲強龍逐步減量，通常每3日減少40mg/d，減量至40-80mg/d后改為甲強龍片劑32-40mg/d或強的松40-60mg（1mg/kg/d）口服，3-4周后口服激素逐步減量，通常是每月減5mg/d,低劑量維持至少一年以上。 以吉非替尼為代表的第一代egfr-tki主要表現(xiàn)為肝毒性和間

12、質性肺炎，而在以阿法替尼為代表的第二代靶向藥物中，皮疹和腹瀉則更多見。 臨床建議： 皮疹和腹瀉反應少，推薦第一代egfr-tki靶向藥，肝毒性小，推薦第二代egfr-tki靶向藥。alk抑制劑副作用 非常普遍的副作用是肝功能異常、視覺效應（閃光，視力模糊，重影，一般在服用克唑替尼后不久就會出現(xiàn)）、神經?。ㄉ窠浡楸?，神經結合處，末端或者肌肉發(fā)麻）、頭昏眼花、疲倦、水腫水腫（身體組織積液，引起手足水腫）、腸胃不適（惡心，嘔吐，腹瀉，便秘，食道咽喉不適）、食欲不振食欲不振，味覺減退、皮疹。其概率可能是大于10%。 普遍的不良反應是紅細胞，白細胞，血小板減少、心率降低。其概率大概是在1%10%之間。

13、不常見不良反應是腎臟閉囊液。其概率大概是在0.1%1%之間。 一 服用前后注意事項 說明中告知飯前飯后均可。總結多位病友經驗，要飯后吃。吃藥時多喝水，不要讓膠囊在口腔或食道附著或融化，避免影響食欲或發(fā)生食道炎。也可以吃完藥再吃點食物，保證藥物快速進入胃內，盡快被包裹，減少胃內刺激。 二 關注相關檢查及化驗指標1、開始服藥注意觀察心電圖變化，典型表現(xiàn)為q-t間期延長，超過450ms要停藥，心內科會診。 2、每兩個月做一次超聲心動檢查，常見二尖瓣或三尖瓣關閉不全，心包積液。帶來血壓下降，心率降低。血壓低于90/60mmhg，心率低于60次/分，心包積液達到中度，建議心內科會診。 3、監(jiān)測心肌酶變化，心肌酶高建議吃輔酶q10。 4、定期查驗血常規(guī)，白細胞低于3*109/l或中性粒細胞低于1.5 *109/l ，口服升白藥或打升白針，克唑替尼減到200mg，bid。中性粒細胞低于1 *109/l要停藥，待升至1.5 *109/l后才能服藥。 5、關注肝功能、腎功能。指標高可口服護肝藥。6、2個月左右復查一次胸部增強ct，病變穩(wěn)定繼續(xù)服藥。有進展或纖維化需停藥。 7、半年左右做一次頭部增強核磁和骨掃描，