HVAC系統(tǒng)及驗證

1、HVAC系統(tǒng)及驗證n新版GMP對HVAC系統(tǒng)要求 應(yīng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求要求及外部環(huán)境狀況配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風，并有溫度控制、必要的濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境。n空氣凈化系統(tǒng)的原理n細菌，病毒依附在塵埃粒子上，空氣中單獨存在的病毒及微生物幾乎不存在，在用HEPA過濾器將空氣中的顆粒物除去，亦就達到了除菌目的，它是潔凈室建設(shè)的理論基礎(chǔ)。HVAC系統(tǒng)的產(chǎn)品是空氣。n主要功能 輔助功能 除塵 滅菌 除氣 加濕 濾網(wǎng)除塵 臭氧滅菌 物理吸附 濕膜加濕 靜電除塵 紫外線滅菌 光催化分解 超聲波 負離子 化學滅菌 化學法 電極式nHVAC系統(tǒng)對產(chǎn)品污染風險的控制n空氣中

2、微生物基本為革蘭氏陽性菌，他們有可能形成芽孢使其耐熱性增大。更嚴重的是，一旦被塵埃包藏時，這類芽孢耐熱性比單獨存在狀態(tài)上升一個數(shù)量級。用于制備美國藥典生物指示劑的細菌的兩個屬性：芽孢桿菌屬、梭菌屬都是革蘭氏陽性菌。這類芽孢有厚的皮層結(jié)構(gòu)，只含核酸及少量萌發(fā)必需物，含水量極低在滅菌過程中呈現(xiàn)很強耐熱性。n為防止空氣中耐熱菌污染生產(chǎn)系統(tǒng)，需要將已清潔或已清潔/滅菌的物品例如容器、膠塞及整個灌裝機置于局部單向流保護下。無菌藥品凈化空調(diào)系統(tǒng)的設(shè)置及潔凈區(qū)環(huán)境的建立和維持，使得有效控制微粒的同時，也在很大程度上自然地消除了塵埃包藏芽孢，避免了造成難以滅菌的風險。nHVAC系統(tǒng)控制的內(nèi)容n室內(nèi)溫度和相對濕

3、度主要影響產(chǎn)品工藝條件和細菌的繁殖條件、由操作舒適度和存貯溫濕度條件帶來的對產(chǎn)品質(zhì)量的影響；n換氣次數(shù) 影響潔凈度和人員舒適度n工作面截面空氣流動速度影響潔凈度和人員舒適度n靜壓差影響潔凈度n照度影響產(chǎn)品的工藝條件n噪聲影響人員的舒適度n新風量影響人員的舒適度n系統(tǒng)自凈時間代表潔凈室系統(tǒng)的潔凈狀態(tài)的“恢復能力”n懸浮粒子和微生物主要影響產(chǎn)品純度、交叉污染和無菌程度nHVAC系統(tǒng)凈化方法及系統(tǒng)簡圖n經(jīng)HEPA過濾器的空氣向操作間供潔凈空氣，維持潔凈/無菌室內(nèi)的潔凈等級。n系統(tǒng)基本組成 排風罩 消聲器 風量控制器 風機過濾器 進風罩 調(diào)節(jié) 加熱預過濾器 去濕器 終端過濾器 生產(chǎn)廠房 加熱盤管 帶擋

4、水板表冷器 中效過濾器 回風nHVAC系統(tǒng)簡圖n組件功能n 進風罩n 防昆蟲、樹葉、臟物進入；n 消聲器n 降低空氣流動所致的噪音；n 風量調(diào)節(jié)器n 自動調(diào)節(jié)風量（晚上、白天、壓力）；n 節(jié)氣閥n 風量的固定調(diào)節(jié)（手動）；n 加熱器n 將空氣調(diào)節(jié)到適當溫度；n 表冷器/去濕器n 降溫，去除空氣中的水分n 加濕器n 如濕度太低，需適當加濕n 過濾器n 初步去除空氣中的微粒及微生物n 風管n 輸送空氣nHVAC系統(tǒng)的幾種形式n低濕度房間的空調(diào)凈化系統(tǒng)加轉(zhuǎn)輪除濕機n房間單獨控制濕度的空氣凈化系統(tǒng)房間單獨加熱器n帶消毒排風的無菌室空氣凈化系統(tǒng)排風機加消毒過濾裝置n空氣循環(huán)會用+補充新風 排風機組 新風

5、 生產(chǎn)車間 中央空調(diào)機組 回風n全新風系統(tǒng)（無回風） 排風機組 新風 生產(chǎn)車間 中央空調(diào)機組nHVAC系統(tǒng)空氣循環(huán)方式和回風利用n全新風與空氣循環(huán)回用方式潔凈度比較n空氣循環(huán)回用方式10%新風120萬個/ft3d0.5m21萬個/ft3d0.5m50%效率d0.5m10.5萬個/ft3d0.5mRFMF最差情況9萬個/ft3d0.5mHEPA12個/ft3d0.5m潔凈區(qū)99.99%d0.5mn全新風與空氣循環(huán)回用方式潔凈度比較n全新風直接排放方式120萬個/ft3d0.5m50%效率d0.5m60萬個/ft3d0.5mRFMFHEPA60個/ft3d0.5m潔凈區(qū)99.99%d0.5mn潔凈

6、室中采用的回風方式n全新風直接排放方式n亂流：將臟空氣稀釋 單向流：將臟空氣置換n發(fā)煙管測試氣流方向：當煙霧符合氣流方向時，確認為合格。亂流-頂送-下回少量排風單向流-少量回風亂流-頂送-頂回空調(diào)器nHVAC系統(tǒng)與氣流方式nB級區(qū)域送風通常，B級區(qū)域的送風量很大，換氣次數(shù)高達50次以上。需要均勻布置送風口，在送風管上安裝定風量調(diào)節(jié)裝置（CAV），配合送風調(diào)節(jié)裝置對關(guān)鍵區(qū)域室內(nèi)的風量精確調(diào)控。nB級區(qū)域回風從經(jīng)濟性考慮，為節(jié)能。B級區(qū)域的面積盡量設(shè)計小，能用于回風的墻面面積較小，而回風速度通常不希望超過1.5m/s。為使功能房間內(nèi)回風口盡量均與布置，最大限度地快速帶走污染物。可考慮利用將墻板設(shè)計

7、為中空結(jié)構(gòu)，利用墻面回風。墻面回風其墻內(nèi)夾道應(yīng)根據(jù)回風目標隔斷成獨立風管。n無菌藥品灌裝關(guān)鍵控制點空氣流向要求有驗證資料具有真實、可見的單向流空氣n潔凈/無菌區(qū)域的壓差數(shù)值P的選擇n潔凈空氣差壓能抵御較低級別區(qū)域的空氣污染n考慮因素當無菌室的門被打開時壓差應(yīng)符合要求能使無菌室的門自動關(guān)閉大量的氣體從無菌室的門縫逃逸無菌室的門被打開或關(guān)閉的瞬間壓差的降低，此時潔凈室的門微開或半開，此種情況應(yīng)被嚴格控制，并能采取措施使壓差合格。有壓差降低警報響應(yīng)程序n潔凈/無菌區(qū)域的空氣壓差與控制nEU-GMP：1015Pa；nFDA：=12.5Pa；壓差的參考數(shù)值P=12.5Pa的理由。n確保污染控制的可靠性；

8、n使空調(diào)系統(tǒng)周期運行費用縮到最小。 最差情況下的 壓差：3.5Pa 17.0 20.5 10.0 15.0 22.5 27.5 傳感器允 控制幅度 誤差2Pa 控制幅度非潔凈區(qū)域0Pa低級別區(qū)域12.5Pa高級別區(qū)域25.0Pa3.5Pan潔凈/無菌區(qū)域的空氣壓差與控制n氣鎖 梯度式氣鎖 負壓式氣鎖（陷阱） 正壓式氣鎖 （多粉塵埃區(qū)域一般采用）n注意：氣鎖室兩側(cè)的門不應(yīng)同時打開，應(yīng)采用連鎖系統(tǒng)或光學或（和）聲學的報警系統(tǒng)防止兩側(cè)的門同時打開。n潔凈/無菌區(qū)域的空氣壓差與控制n使用變頻技術(shù)控制HVAC系統(tǒng)的總送風量，保持潔凈/無菌區(qū)域內(nèi)的總送風量始終符合工藝設(shè)計要求。n在變頻技術(shù)控制室內(nèi)送風量的

9、基礎(chǔ)上，使用定風量調(diào)節(jié)器（CAV）和變風量控制器（VAV）輔助控制，穩(wěn)定、精確地控制室內(nèi)空氣流量。n室內(nèi)正壓控制方法定風量調(diào)節(jié)器CAV的使用風量調(diào)好后，風量過大時閥關(guān)小，風量小時開大；CAV閥不節(jié)能，但消耗阻力，主要設(shè)在房間支風管上。消耗風壓50Pa，精度510%；HVAC系統(tǒng)中主要用于工藝操作功能房間的微壓差異控制。在排風或送排風系統(tǒng)中加設(shè)定風量閥，就能有效保證潔凈房間的正壓值；閥前閥后至少應(yīng)用50Pa壓差，否則定風量閥不能工作n潔凈/無菌區(qū)域的空氣壓差與控制n排風與防止室外空氣倒灌的措施n產(chǎn)生粉塵的功能房間，通常設(shè)置局部排風系統(tǒng)，需要考慮排風機不運行時的室外空氣倒流污染。排風加過濾器；排風

10、加止回閥；排風電動閥與止回閥聯(lián)鎖。nHVAC系統(tǒng)的噪音控制n噪音主要影響人員舒適度和保持操作過程的清醒；n潔凈室內(nèi)聲音場的形成；n噪音和振動的產(chǎn)生情況；n噪音和振動的控制發(fā)放在藥品生產(chǎn)用HVAC系統(tǒng)中，可采用下列幾種方法降低噪音n選擇合適的送風機；n在出、入風口加入消音箱；n經(jīng)由彎管或加裝吸音材料等設(shè)計降低風管噪音；n隔振與減振的設(shè)計，可以降低因振動所引起的噪音；n加裝隔音與吸音裝置；n采取隔振措施，對所有的旋轉(zhuǎn)設(shè)備設(shè)置減震器，控制結(jié)構(gòu)性的噪音。nHVAC系統(tǒng)的控制nHVAC系統(tǒng)自動控制的目標：保證工藝環(huán)境溫、濕度可控制，始終穩(wěn)定在GMP和工藝規(guī)定的精度范圍之內(nèi)；風量恒定可控，始終確保室內(nèi)換氣

11、次數(shù)處于設(shè)計允許的范圍內(nèi)，保持對室內(nèi)污染的快速帶走能力；壓差穩(wěn)定可控，確保低潔凈級別的區(qū)域空氣不會對高潔凈級別區(qū)域造成污染；微?？蛇B續(xù)監(jiān)控（FDA及歐盟項目的要求）；可有效記錄，電子簽名，不可更改。nHVAC系統(tǒng)的管理nHVAC系統(tǒng)日常監(jiān)控管理l送風溫/濕度；l回風溫/濕度；l典型房間溫/濕度；l新/回/排風閥；l冷/熱水閥門；l加濕閥門；l送風機狀態(tài)/啟停；l回風機狀態(tài)/啟停；l過濾器狀態(tài)；l防凍開關(guān)狀態(tài)。n控制操作方法l根據(jù)室外溫度，調(diào)節(jié)新/回/排風閥門的開度；l根據(jù)回風溫度，調(diào)節(jié)冷/熱水閥門；l根據(jù)回風的濕度，調(diào)節(jié)加濕閥門的開度；l監(jiān)測防凍開關(guān)的狀態(tài)。nHVAC系統(tǒng)的驗證n驗證的依據(jù)不同

12、藥品生產(chǎn)對空氣潔凈度要求（GMP規(guī)范及其附則）；藥品生產(chǎn)工藝條件對HVAC系統(tǒng)的特殊要求；待驗證潔凈廠房的工程設(shè)計參數(shù)；無菌制品和接觸藥品的容器與環(huán)境直接接觸的區(qū)域應(yīng)符合條件：n區(qū)域內(nèi)潔凈度為100級；n區(qū)域內(nèi)空氣流動狀態(tài)為單向流；n相鄰環(huán)境至少為1萬級，并與非潔凈區(qū)空氣保持正壓關(guān)系nHVAC系統(tǒng)驗證n設(shè)計確認 作為設(shè)備合理性的確認的一環(huán)、用科學方法證明設(shè)備選定（設(shè)備設(shè)計）的合理性。nDQ的要點設(shè)計文件的確認；房間布局和HVAC系統(tǒng)圖的確認；房間參數(shù)的確認（風量、溫濕度、壓差等）；設(shè)備和組件的確認；儀器儀表的確認；系統(tǒng)風管和風口布置圖的確認；空調(diào)控制功能的確認；人員的確認；偏差報告。nHVAC

13、系統(tǒng)驗證nDQ需要的HVAC設(shè)計文件設(shè)計說明；房間平面圖；潔凈區(qū)劃分圖；人流物流圖；HVAC系統(tǒng)區(qū)域劃分圖；房間壓力分布圖；HVAC系統(tǒng)流程圖；風管布置圖（送、回、排風）；設(shè)備和儀表清單；風量平衡計算表；空氣處理計算表（機組冷熱負荷計算）。nHVAC系統(tǒng)驗證n安裝確認 作為設(shè)備/系統(tǒng)合理性確認的一環(huán)，檢查設(shè)備/系統(tǒng)的制作，安裝是否正確，即是否符合設(shè)計要求。nIQ的要點文件的確認；風管安裝的確認；系統(tǒng)圖和布局圖的確認；設(shè)備安裝的確認；關(guān)鍵儀表和校準的確認；高效過濾器布置的確認；公用設(shè)施的確認；人員確認；偏差報告。nHVAC系統(tǒng)驗證n運行確認 作為設(shè)備/系統(tǒng)合理性確認的一環(huán)、確認設(shè)備/系統(tǒng)按設(shè)定規(guī)

14、格運行。nOQ的要點驗證儀器校準的確認；高效過濾器完整性檢查（DOP測試）；房間風量和換氣次數(shù)測試；房間壓差測試；房間溫濕度測試；氣流流型測試；自凈時間測試；潔凈度測試（動態(tài)）；人員確認；偏差報告。nHVAC系統(tǒng)驗證n性能確認 作為性能確認，確認設(shè)備/系統(tǒng)在設(shè)定規(guī)格運行時，能否產(chǎn)生預期效果。nPQ的要點驗證儀器校準的確認；系統(tǒng)標準操作程序（SOP）的確認；驗證取樣計劃；潔凈房間潔凈度的測試（靜態(tài)條件下）；房間壓差的測試；房間溫濕度的測試；房間微生物的測試。nHVAC系統(tǒng)驗證nHVAV系統(tǒng)驗證確認順序n安裝確認（IQ）檢查風量的漏風量；風機空吹；室內(nèi)清掃；初步調(diào)整系統(tǒng)風量；安裝中效過濾器；安裝高

15、效過濾器；高效過濾器泄露檢查；DOP或POA實驗；n運行確認（OQ）系統(tǒng)實驗；調(diào)整送風量；調(diào)整室內(nèi)壓差；調(diào)整室內(nèi)溫度；調(diào)整溫濕度；測定室內(nèi)潔凈度；n數(shù)據(jù)測試（PQ）測定室內(nèi)空氣流動狀態(tài)；測定室內(nèi)壓差；測定室內(nèi)換氣次數(shù)；測定室內(nèi)溫濕度；測定室內(nèi)微生物；測定室內(nèi)空氣與熱量平衡。n室內(nèi)溫濕度確認檢測n測量位置空調(diào)機送回風溫度；室內(nèi)代表性點；室中心；室內(nèi)傳感器處（與顯示儀表比較）；室內(nèi)回風口處。n檢測儀器通風干濕球溫度計；自記式溫度計。n標準符合生產(chǎn)工藝和GMP規(guī)范對溫濕度要求。n高效空氣過濾器確認檢測n高效過濾器性能測試（DOP測試）在被檢測高效過濾器上風側(cè)發(fā)生氣溶膠作為塵源，在下風側(cè)用掃描儀進行采

16、樣，含塵氣體經(jīng)過掃描儀產(chǎn)生的散射光由光電效應(yīng)和線性放大轉(zhuǎn)換為電量，并由顯示表快速顯示。采集到的空氣樣品通過掃描儀的擴散室，由于粒子擴散引起燈光強度的差異，經(jīng)測定這個光強度，掃描儀便可測得氣溶膠的相對濃度;通過測出允許的泄漏量，發(fā)現(xiàn)高效過濾器及其他安裝的缺陷所在，以便采取補救措施；檢測點n過濾器的濾材；n過濾器的濾材與其框架內(nèi)部的連接；n過濾器框架的密封墊和過濾器組支撐框架之間；n支撐框架和墻壁或頂棚之間。n高效空氣過濾器確認檢測nDOP測試操作要點房間處于穩(wěn)定狀態(tài)；氣溶膠發(fā)生器盡量靠近高效過濾器，保持穩(wěn)定，下游光度計探頭距離高效表面2.54cm，慢速掃描、覆蓋所有表面，包括高效過濾器、高效過濾

17、器與框架內(nèi)部的連接、過濾器框架的密封墊和過濾器組支撐框架之間、支撐框架和墻壁或頂棚之間；測試方法nDOP油霧化產(chǎn)生含0.3m粒子，濃度1090g/L;n掃描速度：5cm/s；n距離過濾器表面：2.5cm；n0.01%的泄露測試頻率nA、B級區(qū)：每年二次；nC、D級區(qū)：每年1次。n室內(nèi)空氣潔凈度確認檢測n取樣點數(shù)：面積的平方根，不少于2個；n取樣量 100級：不少于1m3；10000級、100000級：理論上要取得20個大顆粒（5m），所有對10000級需要用流量為28.3L/min的測試儀n潔凈度驗證檢測的狀態(tài)空態(tài)靜態(tài)動態(tài)動態(tài)監(jiān)控檢測無菌灌裝工藝，F(xiàn)DA要求對A級區(qū)域潔凈度進行連續(xù)檢測。n室內(nèi)

18、空氣潔凈度確認檢測n潔凈度的計算方法n美國聯(lián)邦標準FS-209E中規(guī)定了任意等級的微粒上限濃度可近似用下列公式求出：nNM=10M(0.5/D)2.2式中：NM大于或等于粒徑為D的微粒上限濃度（粒/m3）；M國際單位制的潔凈度級別序號D粒徑（m）n在線集中檢測無菌灌裝關(guān)鍵控制點連續(xù)檢測空氣質(zhì)量n潔凈度（100級）n浮游菌n沉降菌n送風速度確認檢測n單向流（層流）風速測試高效送風面約1530cm處進行測試取樣數(shù)量為該層流罩送風面的面積的10倍的平方根，但不小于4個，每個過濾器或FFU出口必須有一個測試點取樣點按送風面平均分布標準n水平層流：0.45m/s20%n垂直層流：0.35m/s20%n室

19、內(nèi)換氣次數(shù)檢測n室內(nèi)換氣次數(shù)的作用有效地阻止室外的污染侵入室內(nèi)和保持室內(nèi)的壓力；形成良好的氣流組織，迅速有效地排除室內(nèi)污染；控制污染源，減少污染發(fā)生量n測試儀器同風速測試；n測試方法風口法（現(xiàn)場測定，不在風管上打孔，不進夾層）；風管法（風管上打孔測定，適合總風量測定，適用傾斜式微壓計和皮管托）；風量平衡和壓差調(diào)試后進行記錄風機頻率、閥門位置等等n室內(nèi)換氣次數(shù)檢測n數(shù)據(jù)處理室內(nèi)總風量：L=該室各風口平均速度（m/s）室內(nèi)風口截面積 F（m2） 3600（m3/h）；換氣次數(shù)：N=L/房間體積V（m3）（次/時）；n判斷與調(diào)整換氣次數(shù)應(yīng)符合設(shè)計要求，否則結(jié)合壓差調(diào)整n在較好的氣流組織下，足夠的凈化

20、送風量不僅能保證潔凈室為正壓，同時對潔凈系統(tǒng)的自凈時間影響很大，而自凈時間將直接影響潔凈室的動態(tài)性能（即實用性）。n換氣次數(shù)是控制微粒污染的有效途徑n新老GMP風速與換氣次數(shù)標準比較區(qū)域98版風速和換氣次數(shù)新版風速和換氣次數(shù)增至AA風速：0.25米/秒A風速：0.4520%米/秒180%無菌操作B+AC+A：A風速0.25米/秒，換氣次數(shù)約400次/h；萬級：一般按25次/h綜合后約100次/h左右B+A：A風速0.45米/秒，換氣次數(shù)約650次/h；輔助房間等應(yīng)適當提高，B級有A級層流貢獻3045次/h綜合后約150次/h左右150%C配液區(qū)一般C區(qū)：25次/h一般C區(qū)：25次/h基本相當C

21、+A灌裝間：100次/hC+A灌裝間：100次/h基本相當D原30萬級：12次/h15次/h咯有增大壓差5Pa,空氣損耗約0.8次/h10Pa,空氣損耗1.4次/h咯有增大n室內(nèi)氣流流型確認檢測n測試儀器發(fā)煙器，風速儀，35mm照相機或攝像機；n檢測方法用發(fā)煙器或懸掛單絲線的方法逐點觀察、記錄（有條件的話可以拍攝）氣流流型，并在測試點布置的剖面圖上標出留向。用攝像機拍攝煙霧流動方向?qū)恿鳎?單向平行移動n室內(nèi)潔凈狀態(tài)恢復實驗n測試方法潔凈室自凈時間的測定應(yīng)在潔凈室停止運行相當時間，室內(nèi)含塵濃度已接近大氣塵濃度時進行。如果要求很快測定，可以用發(fā)煙器人工發(fā)煙。n測試狀態(tài)以大氣塵濃度為基準以人工發(fā)煙（如發(fā)巴蘭香煙）為基準n室內(nèi)潔凈狀態(tài)恢復實驗n測試位置的選擇主要功能間均測試；換氣次數(shù)最小的房間；無論如何均應(yīng)檢測關(guān)鍵工藝區(qū)域。n以B級房間測試為例的恢復性實驗0.5m， 350000個/m3，連續(xù)監(jiān)測0.5m的塵粒數(shù)；0.5m的塵粒數(shù)3500個/m3后，停止監(jiān)測；計算所