帕金森治療存在的問(wèn)題及進(jìn)展

1、2021/3/231左旋多巴左旋多巴l六十年代后期引入六十年代后期引入PD的治療的治療l“金標(biāo)準(zhǔn)金標(biāo)準(zhǔn)” l延長(zhǎng)患者壽命延長(zhǎng)患者壽命,降低死亡率降低死亡率l“蜜月期蜜月期”25年年2021/3/232l運(yùn)動(dòng)波動(dòng)運(yùn)動(dòng)波動(dòng) 劑末現(xiàn)象劑末現(xiàn)象 開關(guān)現(xiàn)象開關(guān)現(xiàn)象 凍結(jié)現(xiàn)象凍結(jié)現(xiàn)象l異動(dòng)癥異動(dòng)癥 峰劑量異動(dòng)癥峰劑量異動(dòng)癥 雙相異動(dòng)癥雙相異動(dòng)癥 肌張力障礙肌張力障礙2021/3/2332000545%異動(dòng)Rascol等30%異動(dòng)1996250%劑末DATATOP56%異動(dòng)1994540%劑末Montastruc等55%異動(dòng)1994541%劑末Hely等54%異動(dòng)1986652%劑末Roewe等25%異動(dòng)1

2、984510%波動(dòng)Rajout等年代觀察時(shí)間（年）發(fā)病率研究2021/3/234 問(wèn)題問(wèn)題1: 左旋多巴存在神經(jīng)毒左旋多巴存在神經(jīng)毒性性氧自由基對(duì)神經(jīng)元的損害氧自由基對(duì)神經(jīng)元的損害?l爭(zhēng)論爭(zhēng)論1 有毒性有毒性:實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)室:LD對(duì)培養(yǎng)的多對(duì)培養(yǎng)的多巴胺能神經(jīng)元具有毒性。巴胺能神經(jīng)元具有毒性。 無(wú)毒性：左旋多巴治療的病人無(wú)毒性：左旋多巴治療的病人其紋狀體其紋狀體L-dopa濃度遠(yuǎn)低于實(shí)驗(yàn)室濃度遠(yuǎn)低于實(shí)驗(yàn)室給予的濃度給予的濃度,而且培養(yǎng)的多巴胺神經(jīng)而且培養(yǎng)的多巴胺神經(jīng)元缺乏正常腦所應(yīng)有的防護(hù)。元缺乏正常腦所應(yīng)有的防護(hù)。2021/3/235 爭(zhēng)論爭(zhēng)論2 有毒性有毒性: 部分研究顯示部分研究顯示,L

3、- dopa 增加了對(duì)增加了對(duì)MPTP和和6-OHDA 處理的動(dòng)物模型的神經(jīng)處理的動(dòng)物模型的神經(jīng)元損害。元損害。 無(wú)毒性無(wú)毒性: 部分研究結(jié)果相反部分研究結(jié)果相反,增加了神經(jīng)元恢復(fù)。增加了神經(jīng)元恢復(fù)。2021/3/236 爭(zhēng)論爭(zhēng)論3 無(wú)毒性無(wú)毒性:在正常人和正常嚙在正常人和正常嚙齒類動(dòng)物中齒類動(dòng)物中,給予大劑量給予大劑量L-dopa未引起多巴胺能神經(jīng)元損害。未引起多巴胺能神經(jīng)元損害。 有毒性有毒性:這不代表這不代表PD的情的情況況,PD時(shí)黑質(zhì)處于氧化應(yīng)激狀態(tài)時(shí)黑質(zhì)處于氧化應(yīng)激狀態(tài),防御機(jī)制受損，而正常的防御防御機(jī)制受損，而正常的防御機(jī)制完好。機(jī)制完好。2021/3/237l設(shè)計(jì) 隨機(jī)雙盲多中心

4、對(duì)照 左旋多巴150mg 300mg 600mg 安慰劑 服藥40周 清洗2周2021/3/238l觀察指標(biāo) -CIT SPECT,試驗(yàn)前,試驗(yàn)結(jié)束 UPDRS2021/3/239l與基線相比,左旋多巴組UPDRS總分較安慰劑組減少,且呈劑量依賴方式 提示神經(jīng)保護(hù)作用l紋狀體-CIT 結(jié)合率與安慰劑組相比下降更明顯,也呈劑量依賴方式 NEJM 2004,351:2498-25082021/3/2310l臨床保護(hù)作用 2周清洗期是否足夠?l影像學(xué)多巴胺神經(jīng)元丟失增加 左旋多巴可否干擾多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn) 蛋白的結(jié)合率?2021/3/2311 目前的結(jié)論目前的結(jié)論:沒(méi)有確切的證沒(méi)有確切的證據(jù)表明據(jù)表明LD

5、對(duì)對(duì) PD患者的黑質(zhì)神患者的黑質(zhì)神經(jīng)元具有毒性作用經(jīng)元具有毒性作用, 從臨床看從臨床看,增增加左旋多巴治療改善了殘障加左旋多巴治療改善了殘障,延延長(zhǎng)了患者壽命，因此盡管還不長(zhǎng)了患者壽命，因此盡管還不能排除存在毒性的可能，能排除存在毒性的可能， 但還但還不能單純不能單純 因?yàn)檫@個(gè)原因而限制因?yàn)檫@個(gè)原因而限制該藥的使用。該藥的使用。2021/3/2312l問(wèn)題問(wèn)題2:左旋多巴使用的原則左旋多巴使用的原則 細(xì)水長(zhǎng)流細(xì)水長(zhǎng)流,不求全效不求全效 體外實(shí)驗(yàn)證據(jù)體外實(shí)驗(yàn)證據(jù): 高劑量高劑量LD100-250umol/L增加培增加培養(yǎng)養(yǎng)的多巴胺神經(jīng)元死亡。的多巴胺神經(jīng)元死亡。 低劑量低劑量LD50umol/L

6、減少培養(yǎng)的減少培養(yǎng)的DA神經(jīng)元死亡神經(jīng)元死亡,增加神經(jīng)元數(shù)目。增加神經(jīng)元數(shù)目。2021/3/2313l使用大劑量使用大劑量LDl長(zhǎng)期使用長(zhǎng)期使用LDl發(fā)病年齡輕者發(fā)病年齡輕者,70歲以上發(fā)病歲以上發(fā)病者很少發(fā)生者很少發(fā)生2021/3/2314運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的兩個(gè)主要因素運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的兩個(gè)主要因素: . 帕金森病的進(jìn)展。由于帕金森病的進(jìn)展。由于多巴胺神經(jīng)元更多的減少多巴胺神經(jīng)元更多的減少,紋紋狀體的多巴胺能神經(jīng)末稍減少狀體的多巴胺能神經(jīng)末稍減少,使得多巴胺的儲(chǔ)存和調(diào)節(jié)能力使得多巴胺的儲(chǔ)存和調(diào)節(jié)能力進(jìn)一步降低進(jìn)一步降低;2021/3/2315 . 脈沖樣的多巴胺刺激。正常脈沖樣的多巴胺刺激。正常情況下多

7、巴胺能系統(tǒng)對(duì)紋狀體多巴胺情況下多巴胺能系統(tǒng)對(duì)紋狀體多巴胺的刺激頻率較低的刺激頻率較低,高頻刺激發(fā)生于計(jì)高頻刺激發(fā)生于計(jì)劃運(yùn)動(dòng)時(shí)。突觸內(nèi)的多巴胺由多巴胺劃運(yùn)動(dòng)時(shí)。突觸內(nèi)的多巴胺由多巴胺能系統(tǒng)調(diào)控。在帕金森病情況下能系統(tǒng)調(diào)控。在帕金森病情況下,外外源性左旋多巴由殘存的神經(jīng)末稍攝取源性左旋多巴由殘存的神經(jīng)末稍攝取儲(chǔ)存。隨著疾病進(jìn)展儲(chǔ)存。隨著疾病進(jìn)展,多巴胺受體受多巴胺受體受到直接的多巴胺刺激，而刺激強(qiáng)度與到直接的多巴胺刺激，而刺激強(qiáng)度與血漿左旋多巴濃度直接相關(guān)。血漿左旋多巴濃度直接相關(guān)。 2021/3/2316l紋狀體多巴胺能末梢喪失紋狀體多巴胺能末梢喪失,使多使多巴胺貯存、釋放調(diào)節(jié)功能減退巴胺貯存

8、、釋放調(diào)節(jié)功能減退l間歇性給予短半衰期的多巴胺能間歇性給予短半衰期的多巴胺能藥物藥物2021/3/2317 一些證據(jù)表明一些證據(jù)表明,脈沖樣的多脈沖樣的多巴胺刺激導(dǎo)致繼發(fā)性的基因改變巴胺刺激導(dǎo)致繼發(fā)性的基因改變和神經(jīng)纖維的投射模式改變?cè)谶\(yùn)和神經(jīng)纖維的投射模式改變?cè)谶\(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生中起重要作用。因動(dòng)障礙的發(fā)生中起重要作用。因?yàn)楹笳呖赏ㄟ^(guò)選擇藥品種類以及為后者可通過(guò)選擇藥品種類以及給藥方法進(jìn)行干預(yù)給藥方法進(jìn)行干預(yù),所以多巴胺所以多巴胺受體的脈沖樣刺激成為許多學(xué)者受體的脈沖樣刺激成為許多學(xué)者研究的重點(diǎn)。研究的重點(diǎn)。.2021/3/2318自然自然在突觸內(nèi)濃度在突觸內(nèi)濃度恒定恒定對(duì)受體的刺激是對(duì)受體的刺

9、激是持續(xù)持續(xù)的的生理性的生理性的非自然非自然在突觸內(nèi)濃度呈在突觸內(nèi)濃度呈脈沖脈沖樣樣受體受到的刺激是受體受到的刺激是間間歇性歇性的的非生理性的非生理性的2021/3/23190500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常規(guī)的治療常規(guī)的治療時(shí)間時(shí)間 (min)血漿中的左旋多巴血漿中的左旋多巴 (ng/ml)Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.左旋多巴左旋多巴正常2021/3/2320l間歇性給予靈長(zhǎng)類間歇性給予靈長(zhǎng)類PD模型模型L

10、-dopa,引起了療效減退。引起了療效減退。l短效的多巴胺激動(dòng)劑比長(zhǎng)效多巴胺短效的多巴胺激動(dòng)劑比長(zhǎng)效多巴胺激動(dòng)劑在激動(dòng)劑在MPTP處理的猴模型中更易處理的猴模型中更易引起異動(dòng)癥。引起異動(dòng)癥。lPD猴模型在使用左旋多巴后迅速出現(xiàn)舞猴模型在使用左旋多巴后迅速出現(xiàn)舞蹈樣動(dòng)作和肌張力障礙蹈樣動(dòng)作和肌張力障礙,和和PD患者的運(yùn)動(dòng)患者的運(yùn)動(dòng)障礙類似障礙類似,但較但較PD患者出現(xiàn)的更早患者出現(xiàn)的更早 2021/3/2321l對(duì)對(duì)6-OHDA制造的制造的PD鼠模型研究發(fā)鼠模型研究發(fā)現(xiàn)現(xiàn),長(zhǎng)期服用左旋多巴可以導(dǎo)致長(zhǎng)期服用左旋多巴可以導(dǎo)致PD鼠鼠模型出現(xiàn)類似劑末現(xiàn)象的表現(xiàn)和運(yùn)模型出現(xiàn)類似劑末現(xiàn)象的表現(xiàn)和運(yùn)動(dòng)障礙。

11、動(dòng)障礙。l在猴在猴 PD PD 模型中模型中, , 脈沖樣給予脈沖樣給予 L - L - dopa,dopa,使得與異動(dòng)癥使得與異動(dòng)癥 的發(fā)生有關(guān)的的發(fā)生有關(guān)的基因（如基因（如PreproenkephalinPreproenkephalin和和FosB) FosB) 上調(diào)。上調(diào)。2021/3/2322持續(xù)多巴胺能刺激持續(xù)多巴胺能刺激l持續(xù)靜脈輸注或持續(xù)腸道內(nèi)灌注左持續(xù)靜脈輸注或持續(xù)腸道內(nèi)灌注左旋多巴可改善運(yùn)動(dòng)波動(dòng)旋多巴可改善運(yùn)動(dòng)波動(dòng),增加增加”開開”期時(shí)間并減少異動(dòng)癥。期時(shí)間并減少異動(dòng)癥。l持續(xù)靜脈或皮下輸注阿樸嗎啡也可持續(xù)靜脈或皮下輸注阿樸嗎啡也可以減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥以減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥2021/3

12、/2323l半衰期長(zhǎng)的多巴胺受體激動(dòng)劑如溴隱亭、羅平尼咯和卡麥角林后,肌張力障礙的發(fā)生率明顯下降。l而重復(fù)皮下注射短半衰期的D1、D2受體激動(dòng)劑導(dǎo)致PD猴模型更容易出現(xiàn)肌張力障礙,持續(xù)皮下輸注短半衰期的多巴胺受體激動(dòng)劑,藥物所致的不自主運(yùn)動(dòng)程度較輕。 2021/3/2324l尋找交叉點(diǎn)尋找交叉點(diǎn):取得較好療效又不引起異動(dòng)取得較好療效又不引起異動(dòng)l增加服用次數(shù)增加服用次數(shù),每日劑量不變每日劑量不變 此方法的缺陷是依從性較差此方法的缺陷是依從性較差 l改用控釋劑型改用控釋劑型 我們既往的研究表明我們既往的研究表明,改用息寧控釋片后改用息寧控釋片后,改善了改善了運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，增加了運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，增加了“開開

13、”期時(shí)間。但缺點(diǎn)是要達(dá)到同期時(shí)間。但缺點(diǎn)是要達(dá)到同樣療效，劑量需增加樣療效，劑量需增加26左右，增加了病人負(fù)擔(dān)左右，增加了病人負(fù)擔(dān); 2021/3/2325l加用其他半衰期相對(duì)較長(zhǎng)的藥物加用其他半衰期相對(duì)較長(zhǎng)的藥物,如多巴如多巴胺受體激動(dòng)劑等胺受體激動(dòng)劑等,以提供相對(duì)持續(xù)的多巴以提供相對(duì)持續(xù)的多巴胺能刺激胺能刺激,同時(shí)可以減少左旋多巴用量同時(shí)可以減少左旋多巴用量; l加用加用COMT-I以增加左旋多巴的生物利用以增加左旋多巴的生物利用度，左旋多巴的半衰期為度，左旋多巴的半衰期為11.5小時(shí)，一小時(shí)，一次服藥后只有次服藥后只有1左右的左旋多巴可以進(jìn)左右的左旋多巴可以進(jìn)入腦內(nèi)，加用外周脫羧酶抑制劑

14、之后進(jìn)入腦內(nèi)，加用外周脫羧酶抑制劑之后進(jìn)入腦內(nèi)的左旋多巴量升至入腦內(nèi)的左旋多巴量升至5 10，在，在此情況下此情況下COMT成為左旋多巴主要的外成為左旋多巴主要的外周代謝途徑，服用左旋多巴，同時(shí)加用周代謝途徑，服用左旋多巴，同時(shí)加用COMT抑制劑可以延長(zhǎng)左旋多巴清除半抑制劑可以延長(zhǎng)左旋多巴清除半衰期至衰期至2.5小時(shí)小時(shí) 2021/3/23260500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常規(guī)治療常規(guī)治療加入恩他卡朋加入恩他卡朋(左旋多巴的劑量減少左旋多巴的劑量減少 30%)時(shí)間時(shí)間 (min)血漿中的左旋多巴血

15、漿中的左旋多巴 (ng/ml)Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.左旋多巴左旋多巴正常CDS的理念的理念-持續(xù)性的多巴胺能刺激持續(xù)性的多巴胺能刺激2021/3/23272021/3/2328 到目前為止到目前為止,盡管受到遠(yuǎn)期并發(fā)癥的盡管受到遠(yuǎn)期并發(fā)癥的限制限制,左旋多巴仍然是帕金森病最有效的左旋多巴仍然是帕金森病最有效的治療藥物。如何服用左旋多巴治療藥物。如何服用左旋多巴,獲得相對(duì)獲得相對(duì)持續(xù)的多巴胺能刺激，減少藥物誘發(fā)的持續(xù)的多巴胺能刺激，減少藥物誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生率是目前需要解決的問(wèn)運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生率是目

16、前需要解決的問(wèn)題。題。2021/3/2329 臨床證實(shí)臨床證實(shí):在長(zhǎng)期服用在長(zhǎng)期服用LD后出后出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)波動(dòng), 改用長(zhǎng)效的控釋劑型改用長(zhǎng)效的控釋劑型可以控制或改善運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的癥狀?？梢钥刂苹蚋纳七\(yùn)動(dòng)波動(dòng)的癥狀。 二項(xiàng)前瞻雙盲對(duì)照研究顯示二項(xiàng)前瞻雙盲對(duì)照研究顯示,早早期病人單用控釋片和普通片在運(yùn)動(dòng)期病人單用控釋片和普通片在運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)生時(shí)間上沒(méi)有差并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)生時(shí)間上沒(méi)有差異。異。2021/3/2330 血漿藥物濃度研究顯示血漿藥物濃度研究顯示,普普通制劑和緩釋制劑的藥動(dòng)學(xué)是相通制劑和緩釋制劑的藥動(dòng)學(xué)是相似的似的,只是緩釋片的峰濃度稍低只是緩釋片的峰濃度稍低一些。一些。 202

17、1/3/2331l不應(yīng)一開始就用控釋劑型不應(yīng)一開始就用控釋劑型（Sinemet CR;Madopar HBS） 理由理由: 1.改用控釋劑型改用控釋劑型,需增加劑量的需增加劑量的30%。 2. 2.價(jià)格昂貴。價(jià)格昂貴。 3. 3.沒(méi)有提供額外的臨床改善沒(méi)有提供額外的臨床改善。2021/3/2332l加用恩托卡朋后,左旋多巴的用量降低,同時(shí)藥動(dòng)學(xué)研究顯示可以提供更穩(wěn)定的左旋多巴血漿濃度,推測(cè)可能預(yù)防遠(yuǎn)期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生，已有一些初步的研究。l已推出Stelevo （l-dopa+carbidopa+entacapone)2021/3/2333 多巴胺激動(dòng)劑多巴胺激動(dòng)劑l多巴胺激動(dòng)劑多巴胺激動(dòng)劑能

18、夠直接刺能夠直接刺激多巴胺受體的一類藥物激多巴胺受體的一類藥物,其其分子結(jié)構(gòu)可能部分與多巴胺分子結(jié)構(gòu)可能部分與多巴胺相似。最初作為相似。最初作為 LD 的輔助的輔助用藥用于晚期出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)用藥用于晚期出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的患者癥的患者。2021/3/2334l直接作用于受體直接作用于受體l循環(huán)中的血漿氨基酸不與激動(dòng)劑競(jìng)循環(huán)中的血漿氨基酸不與激動(dòng)劑競(jìng)爭(zhēng)性吸收爭(zhēng)性吸收,及轉(zhuǎn)運(yùn)到腦內(nèi)。及轉(zhuǎn)運(yùn)到腦內(nèi)。l上市的激動(dòng)劑半衰期長(zhǎng)上市的激動(dòng)劑半衰期長(zhǎng),提供持續(xù)性提供持續(xù)性刺激刺激(LDt1/2=1-3h,溴隱亭溴隱亭 48h)l不進(jìn)行氧化代謝，不產(chǎn)生自由基不進(jìn)行氧化代謝，不產(chǎn)生自由基l目前推薦在臨床診為目前推薦在臨

19、床診為 PD 后首先使后首先使用激動(dòng)劑用激動(dòng)劑2021/3/2335溴隱亭溴隱亭 一項(xiàng)研究顯示一項(xiàng)研究顯示,溴隱亭等藥溴隱亭等藥治療在最初治療在最初6個(gè)月內(nèi)療效與個(gè)月內(nèi)療效與LD相相當(dāng)當(dāng),此后療效低于此后療效低于LD2021/3/2336可以減少并發(fā)癥的發(fā)生?？梢詼p少并發(fā)癥的發(fā)生。 一項(xiàng)研一項(xiàng)研究顯示究顯示,運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率: l 培高利特組治療一年后為培高利特組治療一年后為6.1%, 3年后為年后為16.3%l LD組治療一年后為組治療一年后為18.5%,3年年后為后為32.9%2021/3/2337lRopinirole起始治療者不管是否起始治療者不管是否加用加用LD,異動(dòng)

20、癥的發(fā)生率（異動(dòng)癥的發(fā)生率（20%）明顯低于明顯低于LD（45%）起始治療起始治療者。者。l單用單用Ropinirole者異動(dòng)癥的發(fā)生者異動(dòng)癥的發(fā)生率（率（5%）明顯低于單用）明顯低于單用LD組組（36%）2021/3/2338l非麥角類非麥角類D2和和D3受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑l一項(xiàng)對(duì)比研究（一項(xiàng)對(duì)比研究（2年年,雙盲隨機(jī)）雙盲隨機(jī)） Pramipexole組最終平均劑量組最終平均劑量2.78mg/d 48%加用開放性加用開放性LD劑量劑量264mg/d LD組組 平均劑量平均劑量509mg/d （36%加用開放性加用開放性LD）l試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)發(fā)生率試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)發(fā)生率 Pramip

21、exole組組 28% LD組組 51%l試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)異動(dòng)癥發(fā)生率試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)異動(dòng)癥發(fā)生率 Pramipexole組組 10% LD組組 31%2021/3/2339l一種DA激動(dòng)劑金剛烷胺司來(lái)吉蘭l結(jié)果:120名患者10年后未服左旋多巴,未出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)波動(dòng);服藥3年后1需加左旋多巴,5年10年共21名需加左旋多巴;2021/3/2340lRotigoline-一種貼劑2021/3/2341長(zhǎng)效的激動(dòng)劑提供了持續(xù)的多巴胺能長(zhǎng)效的激動(dòng)劑提供了持續(xù)的多巴胺能刺激刺激l長(zhǎng)效的激動(dòng)劑如溴隱亭、長(zhǎng)效的激動(dòng)劑如溴隱亭、ropinirole減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率l間歇給予短效激動(dòng)劑如間歇給予短

22、效激動(dòng)劑如quinpirole或或CY208能迅速引起異動(dòng)癥與能迅速引起異動(dòng)癥與LD類類似似l短效激動(dòng)劑持續(xù)給藥時(shí)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥短效激動(dòng)劑持續(xù)給藥時(shí)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥減少減少2021/3/2342實(shí)驗(yàn)室證據(jù)實(shí)驗(yàn)室證據(jù)l與與LD相比相比,溴隱亭和溴隱亭和Ropinirole明顯明顯降低降低MPTP處理的猴模型異動(dòng)癥處理的猴模型異動(dòng)癥 的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。l激動(dòng)劑能保護(hù)培養(yǎng)的多巴胺能神經(jīng)激動(dòng)劑能保護(hù)培養(yǎng)的多巴胺能神經(jīng)元避免左旋多巴和元避免左旋多巴和 6-OHDA的毒性的毒性作用作用lRopinirole 能保護(hù)黑質(zhì)神經(jīng)元增加能保護(hù)黑質(zhì)神經(jīng)元增加SOD轉(zhuǎn)基因鼠的存活率轉(zhuǎn)基因鼠的存活率2021

23、/3/2343l減少了減少了LD用量用量,使使LD介導(dǎo)的氧化代介導(dǎo)的氧化代謝產(chǎn)物減少到最小程度謝產(chǎn)物減少到最小程度l刺激刺激D2自身受體自身受體,減少了多巴胺合成減少了多巴胺合成和代謝和代謝l抗毒性作用和自由基清除作用抗毒性作用和自由基清除作用l提供了受體介導(dǎo)的抗凋亡作用提供了受體介導(dǎo)的抗凋亡作用l恢復(fù)紋狀體多巴胺能能力恢復(fù)紋狀體多巴胺能能力,減少減少STN的谷氨酸的過(guò)度活動(dòng)及其興奮性毒的谷氨酸的過(guò)度活動(dòng)及其興奮性毒性性2021/3/2344DRDR激動(dòng)劑的副作用激動(dòng)劑的副作用 近期副作用近期副作用-與與LDLD相似相似 惡心、嘔吐惡心、嘔吐, ,直立性低血壓直立性低血壓和精神癥狀和精神癥狀,

24、 ,起始用藥時(shí)出現(xiàn)起始用藥時(shí)出現(xiàn), ,數(shù)數(shù)天至數(shù)周后逐漸消失。天至數(shù)周后逐漸消失。2021/3/2345l近期副作用的處理近期副作用的處理l 胃腸道胃腸道-嗎丁啉嗎丁啉l 直立性低血壓直立性低血壓-米多君米多君, ,緩緩慢改變體位慢改變體位l 精神癥狀精神癥狀-抗精神病藥抗精神病藥2021/3/2346DRDR激動(dòng)劑罕見(jiàn)的副作用激動(dòng)劑罕見(jiàn)的副作用 紅斑性肢痛癥紅斑性肢痛癥,肺和腹膜后肺和腹膜后 纖維化纖維化,雷諾樣現(xiàn)象雷諾樣現(xiàn)象,主要見(jiàn)于麥主要見(jiàn)于麥角類激動(dòng)劑角類激動(dòng)劑2021/3/2347DRDR激動(dòng)劑的副作用激動(dòng)劑的副作用睡眠發(fā)作睡眠發(fā)作 有報(bào)道有報(bào)道pramioexole和和ropini

25、role治療的治療的PD 病人中出現(xiàn)不可控制病人中出現(xiàn)不可控制的睡眠發(fā)作的睡眠發(fā)作,沒(méi)有先兆沒(méi)有先兆,甚至出現(xiàn)甚至出現(xiàn)在駕車中在駕車中,現(xiàn)已證明所有激動(dòng)劑現(xiàn)已證明所有激動(dòng)劑甚至甚至LD均可誘發(fā)睡眠發(fā)作。均可誘發(fā)睡眠發(fā)作。2021/3/2348睡眠發(fā)作的機(jī)制睡眠發(fā)作的機(jī)制 尚不清楚尚不清楚,可能為可能為PD患者睡患者睡 眠障礙的一部分眠障礙的一部分,與老齡、藥與老齡、藥物的鎮(zhèn)靜作用等有關(guān)。物的鎮(zhèn)靜作用等有關(guān)。2021/3/2349-藥品藥品 t1/2 副作用副作用 惡心惡心 思睡思睡 幻覺(jué)幻覺(jué) 直立低血壓直立低血壓 腹膜后纖維腹膜后纖維化化-溴隱亭溴隱亭 38 37 8 12 44 25協(xié)良行協(xié)

26、良行 27 24 6 14 2 25普拉克索普拉克索 812 18 13 19 16 0Ropinirole 4-6 4-6 12 15 17 0-2021/3/2350 早期治療早期治療-使病人在疾病開始時(shí)就使病人在疾病開始時(shí)就獲得最大的臨床改善。獲得最大的臨床改善。 盡量推遲左旋多巴的治療盡量推遲左旋多巴的治療-減少減少L-L-dopadopa代謝產(chǎn)生的氧自由基對(duì)神經(jīng)細(xì)代謝產(chǎn)生的氧自由基對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損害胞的損害, ,而產(chǎn)生長(zhǎng)期的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥而產(chǎn)生長(zhǎng)期的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和加速疾病的進(jìn)展。和加速疾病的進(jìn)展。2021/3/2351在病人發(fā)生運(yùn)動(dòng)功能障礙時(shí)給藥。在病人發(fā)生運(yùn)動(dòng)功能障礙時(shí)給藥。 功能障礙的含

27、義（應(yīng)個(gè)體化功能障礙的含義（應(yīng)個(gè)體化 ）: 癥狀影響的是優(yōu)勢(shì)手還是非優(yōu)勢(shì)手癥狀影響的是優(yōu)勢(shì)手還是非優(yōu)勢(shì)手 癥狀影響就業(yè)或工作能力癥狀影響就業(yè)或工作能力 少動(dòng)癥狀顯著、步態(tài)障礙、姿勢(shì)障少動(dòng)癥狀顯著、步態(tài)障礙、姿勢(shì)障礙者礙者 病人和醫(yī)生的治療哲學(xué)病人和醫(yī)生的治療哲學(xué)2021/3/2352l問(wèn)題問(wèn)題5:早期早期PD病人在出現(xiàn)病人在出現(xiàn)功能損害需癥狀治療是首功能損害需癥狀治療是首選選: 1. LD? 2.多巴胺受體激動(dòng)劑多巴胺受體激動(dòng)劑?2021/3/2353l多巴胺激動(dòng)劑治療不滿意l對(duì)多巴胺激動(dòng)劑不能耐受或過(guò)敏l年齡在6570歲以上l經(jīng)濟(jì)原因等其他原因2021/3/2354l問(wèn)題問(wèn)題7 安坦的濫用安