糖皮質激素的臨床應用

1、 金昌現(xiàn)代醫(yī)院金昌現(xiàn)代醫(yī)院趙伯元趙伯元主要內容主要內容 激素的概念、來源及分類激素的概念、來源及分類 糖皮質激素的作用、副作用及作用機制 糖皮質激素的應用注意事項 糖皮質激素的臨床應用原則 糖皮質激素在風濕病中的應用 激素激素是內分泌細胞釋放的高效能有機是內分泌細胞釋放的高效能有機化學物質，經體液傳送后，對其他細化學物質，經體液傳送后，對其他細胞或器官的功能起興奮或抑制的調節(jié)胞或器官的功能起興奮或抑制的調節(jié)作用。作用。激素的分類激素的分類p按化學性質分類：含氮類、 類固醇類p按來源分類：下丘腦、垂體、 內分泌靶腺p按部位分類：正位、異位p按功能分類：水鹽、物質、生長、 生殖p按作用分類：促激素

2、、靶腺激素主題激素？主題激素？ 腎上腺糖皮質激素腎上腺糖皮質激素(glucocoticoids,gcs) 激激 素素球狀帶球狀帶束狀帶束狀帶網狀帶網狀帶性激素性激素糖皮質激素糖皮質激素氫化可的松氫化可的松鹽皮質激素鹽皮質激素醛固酮醛固酮主要內容主要內容 激素的概念、來源及分類 糖皮質激素的作用、副作用及作用機制糖皮質激素的作用、副作用及作用機制 糖皮質激素的應用注意事項 糖皮質激素的臨床應用原則 糖皮質激素在風濕病中的應用腎上腺皮質激素來源腎上腺皮質激素來源l腎上腺皮質激素合成 腎上腺皮質細胞利用血中膽固醇合成c21甾體，屬于類固醇激素（甾體激素），包括腎上腺糖皮質激素和鹽皮質激素l人工合成的

3、腎上腺皮質激素類藥物兩類 與機體天然結構類似的藥物 對腎上腺皮質激素結構進行改造的藥物ab dc腎上腺皮質激素的基本結構腎上腺皮質激素的基本結構糖皮質激素的基本結構糖皮質激素的基本結構ab dc可的松可的松c11c11位羥化位羥化 糖皮質激素活性糖皮質激素活性 內源性內源性糖皮質激素糖皮質激素外外源源性性糖糖皮皮質質激激素素糖皮質激素活性糖皮質激素活性 4 4鹽皮質激素活性鹽皮質激素活性 0.8 0.8c1=c2c1=c2雙鍵結構雙鍵結構無需肝臟活化無需肝臟活化親脂性增加親脂性增加糖皮質活性糖皮質活性2020鹽皮質活性鹽皮質活性0 0糖皮質活性糖皮質活性鹽皮質活性鹽皮質活性糖皮質活性糖皮質活性

4、 5 5鹽皮質活性鹽皮質活性 0.50.5生理效應：生理效應：影響物質代謝影響物質代謝藥理作用：藥理作用：抗炎、免疫抑制抗炎、免疫抑制激素激素糖皮質激素是機體主要的糖皮質激素是機體主要的升糖激素升糖激素之一之一p刺激肝臟葡萄糖異生刺激肝臟葡萄糖異生p抑制多種外周組織的葡萄糖利用抑制多種外周組織的葡萄糖利用p刺激肝糖原合成來促進糖原異生刺激肝糖原合成來促進糖原異生p增加肝糖原、肌糖原含量增加肝糖原、肌糖原含量p減慢葡萄糖分解為減慢葡萄糖分解為coco2 2的氧化過程的氧化過程p減少機體組織對葡萄糖的利用減少機體組織對葡萄糖的利用糖皮質激素過多時，出現(xiàn)類固醇性糖尿??；糖皮質激素過多時，出現(xiàn)類固醇性

5、糖尿??；糖皮質激素缺乏時則發(fā)生低血糖。糖皮質激素缺乏時則發(fā)生低血糖。p 糖皮質激素促進蛋白質的分解代謝，抑制糖皮質激素促進蛋白質的分解代謝，抑制蛋白質的合成，導致負氮平衡蛋白質的合成，導致負氮平衡p 長期過量的糖皮質激素可引起嚴重的肌肉長期過量的糖皮質激素可引起嚴重的肌肉萎縮、骨質疏松、影響兒童生長發(fā)育萎縮、骨質疏松、影響兒童生長發(fā)育p 糖皮質激素直接或通過增強兒茶酚胺和生長激素糖皮質激素直接或通過增強兒茶酚胺和生長激素 等的脂肪分解作用來等的脂肪分解作用來促進脂肪分解促進脂肪分解、增加游離脂、增加游離脂 肪酸并進入血中產生作用；肪酸并進入血中產生作用；p 因其升高血糖的作用，刺激胰島素分泌，

6、促進脂因其升高血糖的作用，刺激胰島素分泌，促進脂 肪合成，使身體內總的脂肪量增多。肪合成，使身體內總的脂肪量增多。 超生理劑量的糖皮質激素可改變身體脂肪的分布，超生理劑量的糖皮質激素可改變身體脂肪的分布，形成滿月臉和向心性肥胖。形成滿月臉和向心性肥胖。p 皮質醇在生理情況下有較弱的鹽皮質激素的作用，皮質醇在生理情況下有較弱的鹽皮質激素的作用， 可通過糖皮質激素受體促進鈉離子的再吸收和鉀、可通過糖皮質激素受體促進鈉離子的再吸收和鉀、 鈣、磷離子的排泌，即保鈉排鉀作用；鈣、磷離子的排泌，即保鈉排鉀作用；p 皮質醇過多時，大量皮質醇可使皮質醇過多時，大量皮質醇可使11 -羥類固醇脫羥類固醇脫 氫酶的

7、代謝能力達到飽和而與鹽皮質激素受體結合，氫酶的代謝能力達到飽和而與鹽皮質激素受體結合， 促進腎遠曲小管鈉、鉀離子交換而致水鈉潴留、鉀促進腎遠曲小管鈉、鉀離子交換而致水鈉潴留、鉀 離子丟失；離子丟失；p 糖皮質激素引起鉀離子丟失的另一個原因是因組糖皮質激素引起鉀離子丟失的另一個原因是因組 織蛋白質分解增強而促使鉀離子從細胞內釋放。織蛋白質分解增強而促使鉀離子從細胞內釋放。p抗炎作用抗炎作用p免疫抑制作用免疫抑制作用p抗毒作用抗毒作用p抗休克作用抗休克作用p糖皮質激素的藥理作用糖皮質激素的藥理作用 抗炎作用藥理劑量 抑制感染性和非感染性炎癥反應 對抗物理、化學、生理、免疫所致炎性反應 減輕或防止急

8、性炎癥期的炎性滲出、水腫和炎癥細胞浸潤 減輕和防止炎癥后期的纖維化、粘連及疤痕形成下調促炎因子：下調促炎因子：pil-1、il-1p淋巴毒素淋巴毒素pil-8pifn-、ifn-pmcp24上調抑制促炎因子：上調抑制促炎因子：ptgf-tgf-pil-10il-10、il-10ril-10rpil-1ril-1r 抑制炎癥抑制炎癥p抑制巨噬細胞吞噬和處理抗原的作用抑制巨噬細胞吞噬和處理抗原的作用p調節(jié)淋巴細胞數(shù)量和分布的變化調節(jié)淋巴細胞數(shù)量和分布的變化p干擾和阻斷淋巴細胞的識別干擾和阻斷淋巴細胞的識別p阻礙補體成分附于細胞表面阻礙補體成分附于細胞表面p抑制炎癥因子的生成抑制炎癥因子的生成p抑制

9、抗體反應抑制抗體反應p糖皮質激素的藥理作用糖皮質激素的藥理作用抗休克作用 擴張血管，增強心肌收縮力 降低血管對某些縮血管活性物質的敏感性，改善微循環(huán) 穩(wěn)定溶酶體膜，提高機體對細菌內毒素的耐受力廣泛應用于各種嚴重休克，特別是感染性休克的治療糖皮質激素糖皮質激素 作用廣泛 適應癥廣泛 副作用廣泛ab dcp1935 年年 e. kendall 得到小牛得到小牛 gcs 結晶結晶p1942年化學家們從腎上腺皮質中提取了年化學家們從腎上腺皮質中提取了28種甾體化合種甾體化合物，其中包括氫化可的松和可的松。物，其中包括氫化可的松和可的松。p1946 年美國默克研究實驗室年美國默克研究實驗室l.h.sar

10、ett首次合成了可首次合成了可的松（的松（cortisone)。p1949年年hench首先用它治療首先用它治療ra并獲得神奇效果，但并獲得神奇效果，但很快發(fā)現(xiàn)它有許多副作用。很快發(fā)現(xiàn)它有許多副作用。p1950年，年，kendall獲得諾貝爾醫(yī)學獎。獲得諾貝爾醫(yī)學獎。p盡管它在臨床應用已近半個世紀，關于它的風險和效盡管它在臨床應用已近半個世紀，關于它的風險和效益的爭論一直持續(xù)不斷益的爭論一直持續(xù)不斷。糖皮質激素副作用糖皮質激素副作用作用廣泛，副作用亦多(雙刃劍）p藥源性激素增多p撤藥綜合征 物質代謝和水鹽代謝紊亂物質代謝和水鹽代謝紊亂向心性肥胖、滿月臉、痤瘡、多毛、向心性肥胖、滿月臉、痤瘡、多

11、毛、乏力、低血鉀、水腫、高血壓、高血糖乏力、低血鉀、水腫、高血壓、高血糖p原發(fā)疾病復發(fā)原發(fā)疾病復發(fā)phpahpa軸受抑，腎上腺皮質軸受抑，腎上腺皮質功能低下：低血壓、低血功能低下：低血壓、低血糖、低血鉀、低血鈉、惡糖、低血鉀、低血鈉、惡心、嘔吐、腹瀉、昏迷、心、嘔吐、腹瀉、昏迷、高熱高熱p乏力、關節(jié)痛、肌痛乏力、關節(jié)痛、肌痛ap=actived protein激活蛋白 糖皮質激素的作用機理：基因調控作用機制糖皮質激素的作用機理：基因調控作用機制糖皮質激素作用機理糖皮質激素作用機理其他學說p非基因：細胞膜表面受體或細胞膜的物理、化學相互作用，數(shù)分鐘出現(xiàn)效應p炎癥時淋巴細胞增多及相應受體表達增多糖

12、皮質激素療效及不良反應差異糖皮質激素療效及不良反應差異p與gr多態(tài)性有關 -gr：gc發(fā)揮活性 -gr：內源性gc抑制物主要內容主要內容 激素的概念、來源及分類 糖皮質激素的作用、副作用及作用機制 糖皮質激素的應用注意事項糖皮質激素的應用注意事項 糖皮質激素的臨床應用原則 糖皮質激素在風濕病中的應用糖皮質激素類藥物使用注意事項糖皮質激素類藥物使用注意事項l 口服給藥的吸收速度與其脂溶性程度成正比口服給藥的吸收速度與其脂溶性程度成正比l 注射給藥的吸收速度則與其水溶性程度成正比注射給藥的吸收速度則與其水溶性程度成正比l 90%以上的糖皮質激素結合球蛋白和血漿白蛋白以上的糖皮質激素結合球蛋白和血漿

13、白蛋白結合而無生物活性結合而無生物活性l 僅僅10%的游離部分具有生物活性的游離部分具有生物活性l 在體內的分布無選擇性，但炎性反應部位血流量在體內的分布無選擇性，但炎性反應部位血流量及血管通透性增加，其藥物濃度可高于其他部位及血管通透性增加，其藥物濃度可高于其他部位特殊情況下的藥代動力學特殊情況下的藥代動力學-p肝臟疾病肝臟疾病 肝臟疾病可影響強的松向強的松龍的轉化，肝臟疾病可影響強的松向強的松龍的轉化，但同時亦減少它的清除，總的效應是強的松龍濃但同時亦減少它的清除，總的效應是強的松龍濃度增加。度增加。p腎臟疾病腎臟疾病 gcsgcs在慢性腎功能不全的病人中濃度增加在慢性腎功能不全的病人中濃

14、度增加。p老年人老年人 肝臟和腎臟對肝臟和腎臟對gcsgcs的清除與年齡成反比。的清除與年齡成反比。特殊情況下的藥代動力學特殊情況下的藥代動力學-妊娠和哺乳妊娠和哺乳p 胎盤可把強的松龍轉化為無活性的強的松，母胎盤可把強的松龍轉化為無活性的強的松，母體血與臍帶血強的松龍濃度之比為體血與臍帶血強的松龍濃度之比為10:110:1；地塞米；地塞米松可順利通過胎盤，母體血與臍帶血濃度相似。松可順利通過胎盤，母體血與臍帶血濃度相似。p 強的松和強的松龍在母乳中的濃度較低強的松和強的松龍在母乳中的濃度較低, ,不到不到新生兒內源性皮質醇的新生兒內源性皮質醇的1/101/10。p 孕婦和哺乳期婦女可以應用強

15、的松孕婦和哺乳期婦女可以應用強的松 糖皮質激素類藥物體內相互作用糖皮質激素類藥物體內相互作用主要考慮以下相關因素：主要考慮以下相關因素： 不良反應的疊加不良反應的疊加致潰瘍藥物：非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥致潰瘍藥物：非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥致感染藥物：免疫抑制劑，疫苗致感染藥物：免疫抑制劑，疫苗致高血糖藥物：噻嗪類利尿藥：致高血糖藥物：噻嗪類利尿藥： 致精神癥狀藥物：三環(huán)類抗抑郁藥致精神癥狀藥物：三環(huán)類抗抑郁藥致水腫藥物：蛋白質同化激素致水腫藥物：蛋白質同化激素其他其他gcgc增加清除增加清除% %減少清除減少清除% %甲潑尼甲潑尼龍龍卡馬西平卡馬西平苯巴比妥苯巴比妥苯妥英苯妥英利福平利福平( (哮喘者激素失效

16、哮喘者激素失效) )208208341341478478酮康唑酮康唑三乙酰竹桃霉素三乙酰竹桃霉素紅霉素紅霉素克拉霉素克拉霉素口服避孕藥口服避孕藥606050-7050-7050-7050-7050-7050-705050潑尼潑尼松龍松龍利福平利福平抗酸藥抗酸藥( (減少生物利用度減少生物利用度) )卡馬西平卡馬西平苯巴比妥苯巴比妥苯妥英苯妥英414179797676酮康唑酮康唑口服避孕藥口服避孕藥27275050主要內容主要內容 激素的概念、來源及分類激素的概念、來源及分類 糖皮質激素的作用、副作用及作用機制 糖皮質激素的應用注意事項 糖皮質激素的臨床應用原則 糖皮質激素在風濕病中的應用pwh

17、ypwhatphow糖皮質激素腎上腺皮質激素類藥物腎上腺皮質激素類藥物 在臨床多種疾病的診斷和治療應用較廣泛 不合理使用導致的不良后果 無指征廣泛治療 品種和劑量的錯誤選擇 使用方法及療程的不合理安排 給患者的健康乃至生命造成重大影響 應規(guī)范使用及提高臨床正確應用的水平 合理給藥方案，避免或減少不良反應 保障患者用藥安全，提高療效及降低醫(yī)藥費用 正確掌握治療原則及合理使用腎上腺皮質激素類藥物腎上腺皮質激素類藥物糖皮質激素類藥物使用注意糖皮質激素類藥物使用注意 從足量開始 逐漸減量 長期用藥應尋找最適合的最小維持量 出現(xiàn)反跳現(xiàn)象應及時處理 密切監(jiān)測腎上腺糖皮質激素類藥物的不良反應 使用腎上腺鹽皮

18、質激素類藥物也應注意適應癥、嚴格掌握劑量及療程。激素類藥物臨床應用的基本原則激素類藥物臨床應用的基本原則 應用生理劑量作為替代治療時，無明顯不良反應。 應用藥理劑量時，不良反應多與療程、劑量、用藥種類、用法及給藥途徑等有密切關系。 應注意藥理劑量的不良反應p一位需要服用潑尼松一位需要服用潑尼松3030毫克天的病人毫克天的病人, ,有三種用有三種用法法:10:10毫克每日三次毫克每日三次,30,30毫克每日晨服毫克每日晨服,60,60毫克隔日毫克隔日頓服，孰優(yōu)孰劣，如何評判頓服，孰優(yōu)孰劣，如何評判? ?p一位需要靜脈注射激素的病人，用地塞米松一位需要靜脈注射激素的病人，用地塞米松8 8毫克，毫克

19、，還是甲強龍還是甲強龍4040毫克？毫克？p每月肌注一次長效激素代替每日口服激素非常方便，每月肌注一次長效激素代替每日口服激素非常方便，病人感覺也很好，如何評價這種療法病人感覺也很好，如何評價這種療法? ?p短效糖皮質激素短效糖皮質激素( (可的松可的松):):對對hpahpa影響小影響小, ,但作但作用弱用弱, ,只適合腎上腺皮質功能不全的替代治療只適合腎上腺皮質功能不全的替代治療p中效糖皮質激素中效糖皮質激素( (潑尼松潑尼松):):適合自身免疫性疾適合自身免疫性疾病的治療病的治療p長效糖皮質激素長效糖皮質激素( (地塞米松地塞米松):):作用強作用強, ,對對hpahpa影影響大響大,

20、,適合短期應用適合短期應用 p夜間或睡前口服會破壞夜間或睡前口服會破壞凌晨低谷凌晨低谷, ,就不會產生就不會產生8 8時的高峰時的高峰p每日三次口服會嚴重擾每日三次口服會嚴重擾亂生理激素分泌規(guī)律亂生理激素分泌規(guī)律, ,長長期用藥損害期用藥損害hpahpa軸軸p短期給藥短期給藥( (療程短于療程短于2 2周周):):可以可以3 3次次/ /日日p長期給藥長期給藥: :大劑量大劑量 2 2周內周內3 3次次/ /日日, ,以后以后改頓服改頓服p小劑量不應小劑量不應3 3次次/ /日給藥日給藥p隔日頓服隔日頓服: :將兩日激素合一起頓服將兩日激素合一起頓服, ,對對hpahpa軸影響小軸影響小, ,

21、但療效差但療效差, ,不適合初期治不適合初期治療療p持續(xù)大劑量方案持續(xù)大劑量方案p大劑量沖擊治療大劑量沖擊治療p持續(xù)小劑量療法持續(xù)小劑量療法p隔日療法隔日療法p局部給藥局部給藥甲強龍8001000mg ,3-5天用于血管炎及sle威脅生命的并發(fā)癥安全,不抑制hpa軸,不產生骨質疏松,可出現(xiàn)頭痛、高血壓、高血糖、股骨頭壞死最小的有效劑量不詳320mg-100mg-1000mg副作用小,對生長抑制及hpa軸抑制小,庫興氏面容發(fā)生率低,對骨質疏松的發(fā)生率無影響一般在疾病控制后選用沒有單日給藥療效好強的松45mg/d 1w強的松7.5-10mg/dp成人每天皮質醇分泌量成人每天皮質醇分泌量5-25mg

22、5-25mgp對一年以內應用激素長達幾周且處于應激狀態(tài)者對一年以內應用激素長達幾周且處于應激狀態(tài)者應補充皮質激素應補充皮質激素p分娩、大手術時皮質醇生理分泌量分娩、大手術時皮質醇生理分泌量7575150150毫克毫克天天, ,術后術后24244848小時恢復正常小時恢復正常p術前給與術前給與100100毫克氫化可的松，術后每毫克氫化可的松，術后每6 6小時一次，小時一次，持續(xù)持續(xù)7272小時小時p病情已控制病情已控制p對糖皮質激素治療無反對糖皮質激素治療無反應應p出現(xiàn)嚴重毒副作用出現(xiàn)嚴重毒副作用p出現(xiàn)機會菌感染不能控出現(xiàn)機會菌感染不能控制制p療程療程 1030mg 5-10mg/w20mg 2.5-5mg/2-4w30mg/d 30mg/d 療程超過三個月療程超過三個月, ,相比之下近相比之下近2020年年使用使用5mg/d 5mg/d 以下，未見明顯的副作用以下，未見明顯的副作用p低估了炎癥性風濕病的危害，相對于疾病的低估了炎癥性風濕病的危害，相對于疾病的危害，糖皮質激素的副作用被夸大了危害，糖皮質激素的副作用被夸大了rara是首要致殘原因是首要致殘原因, ,并使患并使患者壽命平均縮短十年者壽命平均縮短十年slesle、血管炎