奎硫平的臨床應(yīng)用

1、奎硫平的臨床應(yīng)用【關(guān)鍵詞】 抗精神病藥物；奎硫平；藥理作用；臨床療效傳統(tǒng)抗精神病藥物主要通過(guò)作用于腦內(nèi)多巴胺（DA）受體，使精神癥狀得以緩解，但由于在使用過(guò)程中出現(xiàn)較重的錐體外系副反應(yīng)（EPS）、心血管副反應(yīng)、內(nèi)分泌異常以及遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（TD）等不良反應(yīng)而影響患者的服藥依從性；此外傳統(tǒng)抗精神病藥物往往只針對(duì)精神病性陽(yáng)性癥狀治療有效，而對(duì)陰性癥狀療效較差，甚至因影響認(rèn)知功能而加重精神癥狀。面對(duì)傳統(tǒng)抗精神病藥物的種種弊端，近年來(lái)，應(yīng)運(yùn)而生了一批機(jī)制不同的新型抗精神病藥物，它們不僅作用于DA受體，還作用于5羥色胺（5HT）受體，如利培酮、奧氮平和奎硫平等。本文對(duì)奎硫平的臨床應(yīng)用綜述如下。 奎硫平是

2、一種二苯二氮艸卓類(lèi)衍生物，對(duì)精神分裂癥和心境障礙均有較好療效，且不良反應(yīng)少、耐受性好。1 藥代動(dòng)力學(xué) 奎硫平口服后吸收良好，大約80%經(jīng)腸道吸收進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，不受飲食結(jié)構(gòu)與種類(lèi)的影響。口服約2 h達(dá)峰濃度，半衰期僅6 h，因此理論上應(yīng)1日4次服藥才合理，但實(shí)際臨床應(yīng)用中多為1日2次服藥。雙盲交叉試驗(yàn)顯示，每日1次與每日2次服藥法的療效無(wú)顯著性差異。許多患者多采用晚上頓服，以免多次服用導(dǎo)致白天出現(xiàn)思睡1。 奎硫平經(jīng)肝臟代謝，肝、腎功能障礙的患者應(yīng)減量服用。由于老年人的奎硫平代謝僅為正常成人的1/31/2，故在治療老年患者的過(guò)程中起始劑量和治療劑量均應(yīng)較成人降低。2 藥理作用 精神分裂癥的精神

3、病性陽(yáng)性癥狀與中腦邊緣系統(tǒng)的DA功能亢進(jìn)有關(guān)，而額葉皮質(zhì)DA功能不足則產(chǎn)生陰性癥狀?？蚱娇蛇x擇性阻斷中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺D2受體，用于治療精神病性陽(yáng)性癥狀。奎硫平可阻斷5HT2A受體，導(dǎo)致多巴胺脫抑制性釋放增加，激動(dòng)前額葉皮質(zhì)D1受體，改善陰性癥狀和認(rèn)知功能。 奎硫平可阻斷5HT2A和2受體，導(dǎo)致單胺脫抑制性釋放，并有輕度阻斷去甲腎上腺素回吸收作用，能改善抑郁癥狀，且改善程度較利培酮或氯氮平顯著2。 奎硫平有中度抗組織胺H1受體、輕度抗1受體作用，有鎮(zhèn)靜作用，可輔助抗躁狂、治療敵對(duì)和攻擊行為。3 臨床療效3.1 精神分裂癥3.1.1 陽(yáng)性癥狀 奎硫平選擇性阻斷中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺D2受體，用于治

4、療精神病性陽(yáng)性癥狀。張守來(lái)等3研究了117例精神分裂癥患者，隨機(jī)分為奎硫平組（57例）與氯丙嗪組（60例），療程8 w，采用潘氏量表（PANSS）評(píng)定療效，結(jié)果顯示兩組對(duì)陽(yáng)性癥狀和行為障礙均有較好的療效。國(guó)外資料也表明，奎硫平在治療陽(yáng)性癥狀方面療效與氯丙嗪相當(dāng)4、5。3.1.2 陰性癥狀 奎硫平可阻斷5HT2A受體，導(dǎo)致DA脫抑制性釋放增加，激動(dòng)前額葉皮質(zhì)D1受體，改善陰性癥狀?？蚱絼┝吭?00 mg·d-1以上改善陰性癥狀最佳，其療效與奧氮平相當(dāng)6。楊吉坤等7采用奎硫平與利培酮對(duì)照研究，治療62例精神分裂癥患者，療程8 w，結(jié)果顯示奎硫平與利培酮對(duì)精神分裂癥陰性癥狀療效相當(dāng)。3.

5、1.3 認(rèn)知功能和生活質(zhì)量 奎硫平對(duì)精神分裂癥的認(rèn)知功能障礙有一定的療效。白艷樂(lè)等8研究了91例患者，隨機(jī)分為奎硫平組（45例）與氯丙嗪組（46例），療程8 w，分別進(jìn)行韋氏成人智力測(cè)驗(yàn)（WAISRC）、韋氏成人記憶測(cè)驗(yàn)（WMSRC）和威斯康星卡片分類(lèi)試驗(yàn)（WCST）測(cè)定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)奎硫平對(duì)精神分裂癥的認(rèn)知功能損害具有明顯的改善作用，且優(yōu)于氯丙嗪。盧振勝等9對(duì)70例精神分裂癥患者治療6 mo，采用世界衛(wèi)生組織編制的生活質(zhì)量量表（WHO QOL100）評(píng)定生活質(zhì)量，結(jié)果顯示奎硫平組WHO QOL100在生活領(lǐng)域、心理領(lǐng)域、獨(dú)立性領(lǐng)域、社會(huì)關(guān)系領(lǐng)域較舒必利組有顯著改善。3.1.4 情感癥狀 奎硫平對(duì)

6、改善精神分裂癥患者的情感癥狀有效。Purdon等10在一項(xiàng)為期6 mo的雙盲研究中，用奎硫平（平均468 mg·d-1）治療25例精神分裂癥患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其Beck抑郁量表評(píng)分有明顯改善。國(guó)外研究表明，奎硫平對(duì)抑郁癥狀有直接效應(yīng)5。一項(xiàng)研究表明，用利培酮、奎硫平和氯氮平治療的患者，治療3 mo內(nèi)，漢密頓抑郁量表分值均有改善，其中奎硫平較利培酮或氯氮平改善顯著2。3.1.5 攻擊與敵對(duì) 奎硫平對(duì)精神分裂癥的敵對(duì)與攻擊行為有效。Hellwell等11的對(duì)照試驗(yàn)表明，奎硫平可改善簡(jiǎn)明精神病量表（BPRS）的攻擊和敵對(duì)評(píng)分，這種改善相對(duì)于陽(yáng)性癥狀的改善是獨(dú)立的。3.2 情感性精神障礙 奎硫平

7、對(duì)5HT系統(tǒng)有作用，提示其對(duì)情感性精神障礙治療有效。有研究證明1，奎硫平對(duì)快速循環(huán)型雙相障礙、兒童和青少年躁狂有效。在一項(xiàng)前瞻性研究中6發(fā)現(xiàn)，奎硫平能顯著改善患者的精神癥狀，降低躁狂和抑郁量表的評(píng)分。3.3 其它3.3.1 兒童精神分裂癥 王景麗等12采用奎硫平治療兒童少年期精神分裂癥患者的療效觀察中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)奎硫平對(duì)兒童少年期精神分裂癥的治療，無(wú)論是陽(yáng)性癥狀還是陰性癥狀都有肯定療效，且起效時(shí)間快，不良反應(yīng)少而輕微。柯曉燕13、郭平14等用國(guó)產(chǎn)奎硫平治療兒童少年期精神分裂癥患者中，結(jié)果也發(fā)現(xiàn)該藥對(duì)精神病性陽(yáng)性、陰性癥狀均有效。3.3.2 老年性精神病 奎硫平對(duì)老年患者的精神癥狀有明顯的療效，且

8、耐受性好。Tariot等15對(duì)184例有各種精神癥狀的老年患者（年齡65 a），其中包括帕金森?。≒D）患者和阿爾茨海默?。ˋD）患者，采用奎硫平治療，療程為52 w，發(fā)現(xiàn)治療2 w時(shí)BPRS總分即有明顯改善，研究發(fā)現(xiàn)口服奎硫平后，78例AD患者的BPRS總分有明顯改善，40例PD患者BPRS總分亦有明顯改善。4 安全性與不良反應(yīng)4.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用4.1.1 錐體外系癥狀 奎硫平由于阻斷D2受體作用很弱，故在治療中很少出現(xiàn)EPS，發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的幾率也很低1，對(duì)易感EPS的患者奎硫平是一種理想的選擇。4.1.2 鎮(zhèn)靜作用 奎硫平有中度抗組織胺H1受體，輕度抗1受體作用，故有鎮(zhèn)靜作用

9、?？蚱皆谥委煶跗阪?zhèn)靜作用強(qiáng)于利培酮、氟哌啶醇、奧氮平，但隨時(shí)間的延長(zhǎng)，抗組織胺H1受體效應(yīng)傾向耐受。故長(zhǎng)期治療，對(duì)大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)奎硫平的鎮(zhèn)靜作用不是一個(gè)問(wèn)題。4.1.3 癲癇發(fā)作 目前有個(gè)案報(bào)道奎硫平和其它抗精神病藥物一樣，會(huì)降低癲癇發(fā)作的閾值，引發(fā)癲癇發(fā)作。據(jù)陳小蓉等16報(bào)道1例患者在服用奎硫平1 w后出現(xiàn)抽搐發(fā)作。韋盛中17報(bào)道1例患者在服用奎硫平10 d后出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)。但以上報(bào)道僅為個(gè)案報(bào)道，究竟奎硫平是否會(huì)誘發(fā)癲癇，還需積累更多的臨床資料加以驗(yàn)證。4.2 直立性低血壓 奎硫平可阻斷1受體，有舒張血管作用，引起直立性低血壓，但多見(jiàn)于治療初期或增加藥物劑量較快時(shí)，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，該情

10、況會(huì)逐漸得以改善。4.3 抗膽堿能作用 奎硫平與毒菌堿受體的親和力極低，故奎硫平引起的視物模糊、口干、心動(dòng)過(guò)速和便秘等副作用較少。4.4 強(qiáng)迫癥狀 奎硫平作為非典型抗精神病藥，也有加重或誘發(fā)強(qiáng)迫癥狀的報(bào)道，如Khullar等18報(bào)道1例34 a強(qiáng)迫癥（OCD）患者（共病有妄想障礙、雙相障礙型）在服用奎硫平治療后強(qiáng)迫癥狀明顯加重。劉曉升等19報(bào)道奎硫平治療1例精神分裂癥患者，加量至400 mg·d-1，治療4 w后出現(xiàn)強(qiáng)迫癥狀。但也有報(bào)道20奎硫平對(duì)強(qiáng)迫癥狀可增強(qiáng)5HT再攝取抑制劑的療效，是治療的增效劑?？蚱侥茉黾涌箯?qiáng)迫藥物療效，一般認(rèn)為可能與雙受體（5HT2和DA受體）拮抗有關(guān)，也

11、可能與5HT2A、5HT2C拮抗有關(guān)，還可能與強(qiáng)迫亞型有關(guān)。4.5 高催乳素血癥 奎硫平阻斷結(jié)節(jié)漏斗通路上D2受體輕微，不增加或一過(guò)性增加血清催乳素水平，故不引起高催乳素血癥，對(duì)易感高催乳素血癥的精神分裂癥患者，奎硫平是一種理想的選擇。4.6其他 奎硫平治療期間，可出現(xiàn)一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高，體重增加20等，也有可能發(fā)生血糖升高，但發(fā)生率明顯低于氯氮平和奧氮平?？蚱皆趧?dòng)物試驗(yàn)中曾引起白內(nèi)障，因此，建議服用奎硫平的患者需定期檢查眼睛1。5 用法與換藥5.1 用法 奎硫平治療精神分裂癥的有效劑量為300 mg600 mg·d-1，安全劑量范圍為100 mg800 mg·d-1。成人

12、起始劑量100 mg·d-1，在3 d4 d內(nèi)逐步曾至有效劑量，多為Bid服用；老年人起始劑量及日劑量均應(yīng)減半，有效劑量為100 mg250 mg·d-1，肝腎損害者均應(yīng)適當(dāng)減量。5.2 換藥 當(dāng)原用抗精神病藥物換成奎硫平治療時(shí)，為防止撤藥性運(yùn)動(dòng)障礙，原用抗精神病藥物遞減與奎硫平漸增同時(shí)進(jìn)行，一般需要2 w4 w的交替時(shí)間?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】 1 Laloude P. Evaluating antipsychotic medications：Predictors of clinical effectivenessJ.Can J Psychiat，2003，48（suppl 3）：

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