進行性肌營養(yǎng)不良課件

1、進行性肌營養(yǎng)不良進行性肌營養(yǎng)不良癥進行性肌營養(yǎng)不良概 念 一組遺傳性肌肉變性病， 臨床以緩慢進行性加重的對稱性肌無力和肌萎縮為特征，可累及肢體和頭面部肌肉，少數(shù)可累及心肌。 根據(jù)遺傳方式、發(fā)病年齡、萎縮肌肉的分布、有無肌肉假性肥大、病程及預(yù)后，可分為不同的臨床類型。 大多有家族史。進行性肌營養(yǎng)不良病因及發(fā)病機制 假肥大型肌營養(yǎng)不良（dmd）基因位點在xp 染色體上，該基因是迄今發(fā)現(xiàn)的人類最大的基因。 患者因基因缺陷（缺失或突變）而導(dǎo)致肌細胞內(nèi)缺少dys（抗肌萎縮蛋白），造成功能缺失而發(fā)病。 此類患者無感覺障礙，emg無失神經(jīng)支配表現(xiàn)，也沒有代謝產(chǎn)物異常貯存的證據(jù)。進行性肌營養(yǎng)不良 pmd的病因

2、及發(fā)病機制極為復(fù)雜，遺傳因素即病理基因所引起的一系列酶及生化改變在發(fā)病中起主導(dǎo)作用。 近年來多數(shù)學(xué)者認同該病的細胞膜學(xué)說，由于肌細胞遺傳性某種代謝缺陷使細胞膜即肌纖維膜結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變。 細胞膜尤其是膜蛋白研究已成為驗證dmd膜假說的重要手段。進行性肌營養(yǎng)不良 目前對dys研究較多，正常骨骼肌含有足量及結(jié)構(gòu)正常的dys，而dmd型dys幾乎缺如，不足正常人的3； 約85bmd型主要是分子量的改變，其余15為蛋白減少。 dys與肌纖維糖蛋白結(jié)合，成為抗肌萎縮蛋白結(jié)合蛋白，與細胞外基質(zhì)蛋白發(fā)生聯(lián)結(jié)，近來解釋dys減少引起肌無力的機制是與這些聯(lián)結(jié)失調(diào)有關(guān)，使肌纖維膜不穩(wěn)定導(dǎo)致肌纖維壞死。進行性肌營

3、養(yǎng)不良 近來又發(fā)現(xiàn)一種utrophin蛋白，其序列的80與dys相同，位于第6號染色體，正常者該蛋白位于神經(jīng)肌接頭處，而在本病則移至細胞膜。進行性肌營養(yǎng)不良病 理 pmd的肌肉基本病理改變?yōu)榧±w維壞死和再生，肌膜核內(nèi)移，出現(xiàn)肌細胞萎縮與代償性增大相嵌分布的典型表現(xiàn)，并隨病情進展這種肌細胞大小差異不斷增加。進行性肌營養(yǎng)不良 肥大肌細胞橫紋消失，光鏡下呈玻璃樣變； 壞死肌細胞出現(xiàn)空泡增多、絮樣變性、顆粒變性和吞噬現(xiàn)象。 肌細胞間質(zhì)內(nèi)可見大量脂肪和結(jié)締組織增生。 肌活檢組化檢查見dys缺失或異常。進行性肌營養(yǎng)不良臨床表現(xiàn)1、假肥大型 由于dys的空間結(jié)構(gòu)變化和功能喪失的程度不同，又分為兩種類型：（1

4、）假肥大型肌營養(yǎng)不良癥 duchenne型肌營養(yǎng)不良癥（dmd） 杜興肌營養(yǎng)不良癥最常見的x性連鎖隱性遺傳性肌病，由duchenne（1868）首先描述，發(fā)病率約為13500活男嬰，無地理或種族間明顯差異。進行性肌營養(yǎng)不良 女性為基因攜帶者，所生男孩約50發(fā)病，女孩患病者罕見； 有些攜帶者可有肢體無力、腓腸肌肥大、血清ck增高等臨床表現(xiàn)?；純憾喑拭鞔_家族性，另有13患兒由新的基因突變所致病。進行性肌營養(yǎng)不良 臨床表現(xiàn)是： 患兒均為男性，多在35歲發(fā)??； 起病隱襲，開始癥狀多為行走慢，不能正常跑步，容易跌倒； 肌無力自軀干和四肢近端開始緩慢進展，下肢重與上肢；進行性肌營養(yǎng)不良 鴨步： 骨盆帶肌肉

5、無力，肌張力減低，由于髂腰肌和股四頭肌無力，而登樓及蹲位站立困難，進而腰椎前凸；因骨盆帶肌無力而行走時向兩側(cè)搖擺。進行性肌營養(yǎng)不良 gower征（攀登起立征）： 由于腹肌和髂腰肌的無力，仰臥站立時，患兒必須先轉(zhuǎn)為俯臥位，然后以雙手支撐雙足背、膝部等處順次攀附，方能起立。 此為本病特征性表現(xiàn)。進行性肌營養(yǎng)不良進行性肌營養(yǎng)不良 翼狀肩胛： 肩胛帶肌同時受累，舉臂無力，因前鋸肌斜方肌無力，不能固定肩胛內(nèi)緣，使肩胛游離呈翼狀支于背部，當(dāng)雙臂前推時尤為明顯。進行性肌營養(yǎng)不良進行性肌營養(yǎng)不良 四肢近端肌萎縮明顯，90患兒雙側(cè)腓腸肌假性肥大，是因萎縮肌纖維周圍均被脂肪和結(jié)締組織充填，故體積增大而肌力減弱，觸

6、之堅硬； 假性肥大也可見于臂肌、三角肌、岡下肌等； 可見輕度面肌無力，發(fā)音、吞咽、眼肌運動不受累；進行性肌營養(yǎng)不良進行性肌營養(yǎng)不良 腳尖走路而跟腱攣縮，912歲患兒不能行走，要坐輪椅； 多數(shù)患兒心肌受累，少數(shù)患兒心肌受損嚴(yán)重可產(chǎn)生充血性心衰； 約20歲時患者出現(xiàn)呼吸道癥狀，晚期病情加重需呼吸機支持； 約13患兒智力發(fā)育遲緩。進行性肌營養(yǎng)不良 一般無消化道癥狀，少見的并發(fā)癥為急性胃擴張； 患者多在2530 歲以前死于呼吸道感染、心力衰竭或消耗性疾??；進行性肌營養(yǎng)不良 本型的病情是pmd中最嚴(yán)重的，其嚴(yán)重程度與患兒家族中遺傳代數(shù)成反比，即家族中受累代數(shù)越多，病情越輕，最重的是散發(fā)病例，預(yù)后不良；

7、emg為典型肌原性損害， 血清肌酸磷肌酶（ck）、乳酸脫氫酶（ldh）、got、gpt和醛縮酶等可增 高，尤其是ck顯著增高，可達正常者的50倍以上；進行性肌營養(yǎng)不良 尿中肌酸增加，肌酐減少； 心電圖多數(shù)異常，表現(xiàn)為v 導(dǎo)聯(lián)rs波幅增加，左前導(dǎo)聯(lián)q波深而窄。進行性肌營養(yǎng)不良 （2）becker假肥大性肌營養(yǎng)不良（bmd） 由becker（1957）首先報告。 比dmd少見，具有dmd必有的特征，如x連鎖遺傳、腓腸肌肥大、近端肢體無力、血清ck增高，emg和肌肉病理呈肌病表現(xiàn)。進行性肌營養(yǎng)不良 與dmd不同點是發(fā)病年齡較晚（常在12歲以后），病情進展慢（病程可達25年以上，20歲以后仍能行走）；

8、多不伴有心肌受累或僅輕度受累，預(yù)后較好，又稱良性型。進行性肌營養(yǎng)不良 2、面肩肱型肌營養(yǎng)不良 landouzydejerine型 是最常見的常染色體顯性遺傳的肌病，也有極少數(shù)散發(fā)病例。 基因定位于常染色體4q 。進行性肌營養(yǎng)不良臨床表現(xiàn) 發(fā)病年齡自兒童期至中年不等，以青春期為多，兒童偶見，男女均可罹患； 早期癥狀為面部表情肌無力和萎縮，如眼瞼閉合無力，吹哨、鼓腮困難； “斧頭臉”，侵犯面肌出現(xiàn)特殊的肌病面容； 并可逐漸侵犯肩胛帶、三角肌、肱二頭肌、肱三頭肌和胸大肌的上半部，偶可見三角肌和腓腸肌的假性肥大；進行性肌營養(yǎng)不良 肩胛肌受累可出現(xiàn)翼狀肩胛，患者雙手平肩推墻表現(xiàn)明顯； 口輪匝肌假性肥大可

9、使口唇顯得增厚而微噘，下肢脛前肌、腓骨肌也常受累而表現(xiàn)遠端無力； 一般不伴心肌損害，病變可向軀干和骨盆代蔓延，病情進展緩慢，一般不影響正常壽命，少數(shù)患者因病情嚴(yán)重而需坐輪椅；進行性肌營養(yǎng)不良進行性肌營養(yǎng)不良 emg為肌原性損害，肌肉活檢表現(xiàn)疾病特征，但組織學(xué)改變較輕； 血清ck、ldh等可正?；蜉p度增高，eeg正常。進行性肌營養(yǎng)不良 3、肢帶型肌營養(yǎng)不良癥 erb型：包含一組肌營養(yǎng)不良癥的變異型，屬常染色體顯性或隱性遺傳，散發(fā)病例也不少見。 病變主要累及肢體近端。 通過遺傳模式、基因突變位點、受累蛋白的自然結(jié)構(gòu)等，可將此型與其他類型肌營養(yǎng)不良癥相區(qū)別。進行性肌營養(yǎng)不良臨床表現(xiàn) 兒童、青少年或成

10、人期發(fā)病，多在1020歲，男女均可患??； 首發(fā)癥狀常為骨盆帶肌肉萎縮 ，腰椎前凸，上樓困難，步態(tài)呈鴨步，下肢近端無力，上樓即從座位站起困難； 膝腱反射較踝反射消失早； 以后肩胛帶肌肉受累萎縮，抬臂困難，出現(xiàn)翼狀肩胛；進行性肌營養(yǎng)不良 頭面部肌肉一般不受累，有時可伴腓腸肌假性肥大； 病情進展緩慢，平均于發(fā)病后，20年左右喪失行動能力； emg和肌活檢均顯示肌原性損害，ck、ldh等，血清肌酶常顯著增高，但通常低于dmd型的水平，ecg正常。進行性肌營養(yǎng)不良 4、眼咽型肌營養(yǎng)不良癥 taylor（1915）首先報道，為常染色體顯性遺傳，也有散發(fā)病例。 青年和成年發(fā)病，多在45歲以后； 首發(fā)癥狀為上

11、瞼下垂和眼球運動障礙，雙側(cè)對稱； 逐步出現(xiàn)輕度面肌力弱，咬肌無力和萎縮，吞咽困難，構(gòu)音不清；ck正?；蜉p度升高。進行性肌營養(yǎng)不良進行性肌營養(yǎng)不良 5、遠端型肌營養(yǎng)不良癥（gower型） gower（1902）首先報告，通常1060歲之間起病，自肢端開始，主要影響手部和小腿肌肉，但較少見。進行性肌營養(yǎng)不良 6、眼肌型肌營養(yǎng)不良癥 kilohnevin型 慢性進行性核性眼肌麻痹 較為罕見，于青壯年起?。?病變主要侵犯眼外肌，易誤診為mg。進行性肌營養(yǎng)不良 7、先天型肌營養(yǎng)不良癥 嬰兒期起病。進行性肌營養(yǎng)不良診斷及鑒別診斷 根據(jù)臨床表現(xiàn)和遺傳方式，尤其是基因檢測和抗肌萎縮蛋白檢測，配合emg、肌肉病

12、理檢查及血清肌酶測定，一般均能作出明確診。進行性肌營養(yǎng)不良進行性肌營養(yǎng)不良進行性肌營養(yǎng)不良應(yīng)與以下疾病鑒別 1、少年近端型脊髓性肌萎縮癥 屬常染色體顯性和隱性遺傳。 青少年起病，主要表現(xiàn)為四肢對稱性肌萎縮有肌束顫； emg為神經(jīng)原性損害，肌肉病理為群組性萎縮，符合失神經(jīng)支配； 基因檢測可發(fā)現(xiàn)染色體5p1113上的smn基因出現(xiàn)缺失、突變或移碼等異常。進行性肌營養(yǎng)不良 2、慢性多發(fā)性肌炎 無遺傳病史。 病情進展較急性多發(fā)性肌炎緩慢； 血清肌酶正?；蜉p度升高，肌肉病理改變符合肌炎表現(xiàn)； 激素療效較好。進行性肌營養(yǎng)不良 1、迄今為止尚無特效治療。 一般支持療法為主。 避免過勞，防止繼發(fā)感染。進行性肌

13、營養(yǎng)不良 2、藥物治療 1）atp、肌苷、肌生注射液、甘氨酸、核苷酸、苯丙酸諾龍及中藥； 2）別嘌呤醇：可能由于防止一種供肌肉收縮的高能化合物分解而緩解病情的進展。wbc3000則停用； 3）長期服用小量強的松對延緩病情進展有一定效果，應(yīng)注意副作用；進行性肌營養(yǎng)不良 4）人胚肌細胞注入治療僅見短期效果； 基因治療正在研究中。 應(yīng)用“序貫式干細胞移植術(shù)”治療進行性肌營養(yǎng)不良癥，日前在解放軍463醫(yī)院投入臨床，療效明顯。開辟了從基因?qū)用娓芜@種疾病的新路。 進行性肌營養(yǎng)不良 pmd主要預(yù)防措施： 檢出攜帶者和產(chǎn)前檢查 （1）檢出攜帶者可采取家譜分析： dmd女性親屬可能是攜帶者，可分為： 肯定攜帶者：由一個或一個以上男患兒的母親，同時患者的姨表兄弟或舅父也患有同樣病者；進行性肌營養(yǎng)不良 很可能攜帶者：有兩名以上患者的母親，但母系親屬中無先證者； 可能攜帶者：散發(fā)病例的母親或患者的同胞姐妹； 根據(jù)buyes對可能