?？颂婺釀P美納PK的特點(diǎn)厄洛替尼吉非替尼課件

1、ph.d.凱美納(鹽酸?？颂婺?的藥理學(xué)特征及nsclc未來治療展望埃克替尼在化學(xué)庫結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)時(shí)的思路 對egfr激酶高選擇性是其安全性更好的基礎(chǔ)1 1吉非替尼(阿斯利康)厄洛替尼(羅氏制藥)nnhnrar13oo6mg+h.貝達(dá)tki化學(xué)庫設(shè)計(jì)、篩選及凱美納與吉非替尼和厄洛替尼結(jié)構(gòu)比較分子水平分子水平egfr激酶抑制：激酶抑制：ic50 5nm細(xì)胞水平細(xì)胞水平egfr激酶抑制：激酶抑制：ic50 45nm裸鼠移植瘤藥效：裸鼠移植瘤藥效：ec50：30-60mg/kg動物毒性動物毒性:ld50:3-5g/kg；篩選貝達(dá)專利：egfr-tki化學(xué)庫結(jié)構(gòu)通式凱美納 (conmana，埃克替尼，?？颂?/p>

2、尼，浙江貝達(dá)藥業(yè))吉非替尼，阿斯利康厄洛替尼，羅氏制藥凱美納，貝達(dá)藥業(yè)hingehydrophobic pockettail regionegfr激酶的晶體結(jié)構(gòu)和凱美納及厄洛替尼的結(jié)合位點(diǎn)激酶抑制率 (%)egfr91%egfr(l858r)99%egfr(l861q)96%egfr(t790m) 61%egfr(t790m,l858r) 61%?？颂婺岬募っ高x擇性 (0.5m)鹽酸?？颂婺崤c同類產(chǎn)品的毒性比較20008000mtd mg/kg4000易瑞沙易瑞沙凱美納凱美納特羅凱特羅凱?？颂婺嵩谥袊】导胺伟┦茉囌叽x特征的不同于厄洛替尼和吉非替尼 根據(jù)中國受試者的代謝特征選擇的給藥方案更適

3、合中國肺癌患者，安全性更好2 2主要代謝酶不同 埃克替尼主要通過cyp2c19代謝 (中國受試者) 吉非替尼主要通過cyp3a4代謝 厄洛替尼主要通過cyp3a4代謝凱美納、吉非替尼和厄洛替尼的半衰期比較 凱美納 中國健康受試者t1/2：6-8小時(shí) 中國肺癌患者：6-8小時(shí) 吉非替尼 歐美健康受試者t1/2：18小時(shí)；歐美肺癌患者：44小時(shí) 中國未知 厄洛替尼 歐美健康受試者t1/2：8小時(shí); 歐美肺癌患者：20小時(shí) 中國未知nnnhohoooohnnnhohooohonnnhohooohonnnhoohoocohoocoohnnnhoohom26m20nnnhoocoohoohhoocnnn

4、hoocoohohoocohonnnhocoohoohhoocm1m2nnnhooohohoohhoocm3nnnhooohohoohhoocohhoocohnnnhooohom4nnnhoooocoohohm5nnnhoocoohoohohm6nnnhoooocoohm7nnnhooohohohoohm10m12nnnhohohoooooooonnnhnnnhoooohohchoohnnnhooohohoohm17m19ohoocnnnhooohm23nnnhohoooom24nnnhoooochoohnnnhooohohm25m8m13andandandm12am16am25a埃克替尼?？?/p>

5、替尼glu-m24so3-m24glu-m20m9&m21glu-m23m11&m22glu-m25m14&m15glu-m26m16&m18凱美納在中國健康受試者體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化試驗(yàn)結(jié)果(29個代謝產(chǎn)物)凱美納在中國健康受試者體內(nèi)29個代謝中的5個主要代謝產(chǎn)物m20m23m24m25m26厄洛替尼hnnnoooo生物轉(zhuǎn)化試驗(yàn)結(jié)果(腫瘤患者)150 mg bid200 mg bidconc (ng/ml)0.11010000122436486072時(shí)間 (小時(shí))?？颂婺醡20m23m24m25m26conc (ng/ml)0.1101000012 24 36 48

6、60 72時(shí)間 (小時(shí))?？颂婺醡20m23m24m25m26m20具有最長的半衰期各劑量組受試者療效*625mg/tid劑量組尚余一例未到第一次療效評價(jià)時(shí)間點(diǎn)，有效病例數(shù)為98例劑量 (mg)例數(shù)cr/prsdpdorr (%)dcr (%)150 bid231/68830.465.2200 bid9 14411.155.575 tid7061-100 tid272/415622.277.8125 tid240/614425.083.3150 tid131/54346.276.9200 tid3021-250 tid8053-300 tid3021-350 tid30/111-400 tid

7、30/111-500 tid60/114-625 tid60/231-治療劑量361007402100700mg qd吉非替尼藥代參數(shù)埃克替尼厄洛替尼625mg tid200mg qdcmax(ng/ml)60293000cmin(ng/ml)28781400auc0-245519848600最大耐受劑量570030038041-484.0250mg qd吉非替尼藥代參數(shù)?？颂婺岫蚵逄婺?25mg tid150mg qdtmax(小時(shí))2.32.4t1/2(小時(shí))6-820-36cmax(ng/ml)20501737cmin(ng/ml)9951168auc0-243160026500?？颂婺崤c吉非替尼、厄洛替尼在治療劑量/最大耐受劑量時(shí)的藥代參數(shù)比較100 tid (150 bid)-625mg tid(6倍)100-200mg qd(2倍)225-700mg qd(3倍)三種tki治療窗口的比較凱美納與吉非替尼、厄洛替尼的差異 三者均為完全不同的分子結(jié)構(gòu) 體內(nèi)的主要代謝酶不同，代謝產(chǎn)物不同 半衰期不同，適合tid給藥 對egfr及其突變型的高選擇性 臨床前研究及健康受試者良好的安全性資料 在患者身上表現(xiàn)出的差異安全性更好 citeline是制藥工業(yè)界全球最