ICHQ1DGuideline中文版

1、q1d新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗的交叉法和矩陣法設計1. 緒論1.1 目的本指南的目的是提出一些關于ich指南q1a(r)新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗指南（主指南）中提出的原則，應用交叉法和矩陣法進行穩(wěn)定性研究的建議。1.2 背景主指南支出，如果有充分的理由，可以使用交叉法和矩陣法來對新原料藥和制劑進行測試，但是并沒有給出進一步的指南。1.3 范圍本指南提供的是交叉法和矩陣法的研究設計。本指南中還詳細說明了能夠應用交叉法和矩陣法的情況的特定原則。提供的樣本設計知識為了演示的謎底，不應該認為他是唯一的，或適用于所有情況的設計。2. 指南2.1 綜述一項完整的研究設計，是指在對每個所有的設計因素相組合的

2、情況都要在所有時間點上進行測試的設計方法。簡化設計是指所有因素組合的情況不用再所有的時間點上進行全部的測試。當設計中包含多項設計因素時，可以用簡化設計代替完整設計。任何簡化設計都應該具有足夠的能力來預測復驗期活有效期。在考慮簡化設計之前，應該對特定的假設進行評估和確證。應該考慮潛在的風險，由于手機的數據量的所見，建立的復驗期或有效期比來自完整設計的短。在簡化設計研究的過程中，如果能夠提供相應理由和原理，可以將完整設計和簡化設計變成簡化設計或更簡化的設計。然而在適當的情況下，應該對統(tǒng)計分析作適當的調整，來滿足由于改變帶來的樣本數量的增加。一旦改變了設計，都應該在剩余的穩(wěn)定性研究的時間點進行完整測

3、試或更簡化測試。2.2 簡化設計的適用性簡化設計可以用于大多數種類制劑的常規(guī)穩(wěn)定性研究中，雖然對特定的復雜給藥系統(tǒng)還需要提供額外的證明，因為這些系統(tǒng)中存在著大量潛在的藥物與給藥裝置的相互作用。對于原料藥的研究，應該有限制的使用矩陣法，而且通常不使用交叉法。是否應該使用交叉法還是矩陣法應該根據實際情況而定，下面將詳細討論。任何使用的簡化設計都需要理由來證明。在特定的情況下，本指南中描述的條件足夠證明其使用的合理性，而在其它的情況下，需要提供額外的證明。每個這些情況中的證明的等級和種類都取決于可用的支持性數據。在支持性數據中顯示的數據的可變性和產品的穩(wěn)定性，都應該在使用矩陣法設計時考慮到。交叉法和

4、矩陣法都是建立在不同原則上的簡化設計法。因此在一個設計中一起使用交叉法和矩陣法之前，應該進行仔細的考慮和科學的證明。2.3 交叉法正如主指南的術語中定義的，交叉法是一種穩(wěn)定性計劃表的設計，只有特定的設計因素的極端情況下的樣品（如劑量、容積和（或）填充量）在所有的時間點上進行測試，就像完整設計中的那樣。設計假設任何中間條件的穩(wěn)定性都可以有極端測試中的穩(wěn)定性來代表。如果不能證明所選擇的劑量或容積和（或）填充量的測試時在極端的條件下進行的，那么使用交叉法設計時不合適的。2.3.1 設計因素設計因素是在研究設計中藥評估的對產品穩(wěn)定性有影響的變量（例如劑量、容積和（或）填充量）。2.3.1.1 劑量交叉

5、法可以用于對相同的或非常詳盡的處方的多劑量的研究。舉例包括但不局限于（1）用同樣的藥粉混合的但用不同大小填充塞制成不同劑量的膠囊，（2）通過壓制不同量的相同顆粒制成的不同劑量的片劑，和（3）只在少量輔料（例如著色劑、調味劑）上有差異的處方不同劑量的口服液。如果有證明理由，在配方中有相對應量的原料藥和輔料改變，交叉法可以用于多劑量的研究。這樣的證據可以包括在臨床或開發(fā)批次的不同劑量中可比較的穩(wěn)定性資料的實證。在不同劑量中使用不同輔料的情況下，一般不應該使用交叉法。2.3.1.2 密閉容器的大小和（或）填充量交叉法可以用于相同容器密閉系統(tǒng)的研究中，其中容器的大小或者填充量不同而其他保持不變。然而，

6、如果在容器和填充量兩者都不同的時候考慮使用了交叉法設計，那么不應該假設最大的和最小的容器代表了所有包裝規(guī)格的極端。如適合，這些特性包括容器壁的厚度、密閉的幾何形狀、表面與容積比。項部空間與容積比、每劑量單位或單位填充體積的水蒸氣滲透率或氧氣滲透率。如果有適當理由，當密閉系統(tǒng)不同時，在研究中交叉法可以應用于相同的容器里。評價科包括對相等的容器密閉系統(tǒng)的相對滲透率的討論。2.3.2 設計因素和潛在風險如果在研究開始之后，不在期望上市其中一個極端，那么研究設計可以被保留下來以支持中間這。應該提供對批準后的已上市的極端進行穩(wěn)定性研究的承諾。在應用價差設計之前，應該對復驗期或有效期的預計的影響進行評估。

7、如果極端條件下的穩(wěn)定性不同。那么中間條件的穩(wěn)定性應該被認為與最不穩(wěn)定的極端條件一樣不穩(wěn)定（即，中間條件下的有效期不應該超過最不穩(wěn)定極端的情況）。2.3.3 涉及舉例表1 給出了價差設計的例子。該例子是基于一種可用于三種不同劑量和三種不同容量的容器的產品。在這個例子中，應該證明容量為15ml和50ml的高劑量聚乙烯容器真正代表著極端條件。每一被選擇的組合的批次都應當在每個時間點按照完整設計進行測試。表1 交叉法設計實例劑量50mg75mg100mg批號123123123容器容量15mltttttt100ml500mlttt待添加的隱藏文字內容2ttt 注：t代表被測樣本2.4 矩陣法就像主指南的

8、術語中定義的，矩陣法是指對一種穩(wěn)定性計劃表的設計，即在所有因素組合產生的所有可能的樣本綜述中挑選一個子集，在特定的時間點進行測試。在下一個時間點，對領一個子集進行測試。該設計假定每一個被測樣本的子集的穩(wěn)定性代表著給定時間點的所有樣本的穩(wěn)定性。應該確定同一知己的樣本中的不同之處，例如包括相同容器密閉系統(tǒng)的不同批次、不同劑量、不同容量，還有在一些情況下，不同的容器密閉系統(tǒng)之間使用。每個儲藏條件應該在其各自的矩陣法設計中分別進行處理。矩陣法不能再不同測試項目中使用。但是，如果合理的話，可以將替代的矩陣法設計應用于不同測試項目。2.4.1 設計因素矩陣法設計可以應用于相同的或者非常詳盡的配方的劑量。以

9、下有一些例子，但并不僅限于此：（1）由相同粉末混合但用不同大小填充塞制成的不同劑量的膠囊，（2）由不同量的相同顆粒制成的不同劑量的壓制片，和（3）只有少量輔料（如著色劑和調味劑）不同的處方制成的不同劑量的口服溶液。其它設計因素的例子也可以使用矩陣法，包括采用相同工藝和設備生產的不同批次，以及在相同容器密閉系統(tǒng)中的不同容器容量和（或）填充量。如有理由證明，矩陣法設計科適用于，例如，原料藥和輔料的量相對應變化或使用不同輔料的不同劑量，或者適用于不同的容器密閉系統(tǒng)。一般地，證明應該建立在支持性數據來顯示相對的濕度傳輸率或者相似的光保護性?；蛘?，應該提供支持性數據來顯示藥物未受氧氣、濕氣或光的影響。2

10、.4.2 設計考慮矩陣法設計應該盡可能的平衡化，其目的是在指定的研究期間和到提交前的最后一個時間點，對每一種因素組合進行相同程度的測試。但是，由于以下要討論的是在一特定時間點所采取的完整測試，要想在矩陣法時間點的設計中取得平衡時困難的。在矩陣法時間點設計中，所有被選的因素組合都應該在初始時間點和最末時間點進行測試，還有一些指定的部分組合在每一個中間時間點進行測試。如果全部預定又想起的長期數據在批準前不能被審閱，那么所有備選的批次、劑量、容器容量和填充量的組合應當和其它的因素一起在第12個月或者在提交申請前的最后一個時間點進行測試。另外在研究開始的12個月內，對于被選的每個組合，至少能夠提供三個

11、時間點包括初始時間點在內的數據。對于在加速或中間駐村條件下的矩陣法，應當考慮一些措施來保證被選因素組合的測試至少發(fā)生在那三個時間點，包括初始和最末時間點。在使用設計要素和矩陣法時，如果不在銷售某種劑量和（或）容器溶劑，那么這種劑量和（或）容器溶劑的穩(wěn)定性測試要還可以繼續(xù)進行，一支持其他正處於設計中的劑量和（或）容器溶劑。2.4.3 設計舉例相同產品兩種劑量（s1和s2）的時間點矩陣法設計舉例見表2。表中1/2簡化和1/3簡化至開始對于完整研究設計的簡化策略。例如，1/2簡化是完整研究設計中的每兩個時間點開始減去一個點，1/3簡化是每三個減一個。表2中的舉例，由于在2.4.2節(jié)討論的某些時間點，

12、包括所有要素組合的全部測試，所以簡化少于1/2和1/3。這些舉例包括在起始點、中點和第12個月時間點的部分測試。因此，最終簡化低于1/2和1/3。這些舉例包括在起始點、重點和第12個月時間點的部分測試。因此，最終簡化低于1/2(24/48)或1/3(16/48)之間，事實上分別是15/48和10/48。 表2 相同產品兩種劑量的時間點矩陣法設計舉例“1/2簡化” 時間點（月）036912182436劑量s1批號1tttttt批號2tttttt批號3ttttts2批號1ttttt批號2tttttt批號3tttt注：t=被測試的樣本“1/3簡化”時間點（月）036912182436劑量s1批號1t

13、tttt批號2tttttt批號3ttttttts2批號1ttttttt批號2tttttt批號3tttttt注：t=被測試的樣本相同產品三種劑量和三種容器尺寸的矩陣法設計其它舉例見表3a和表3b。表3a顯示只有時間點的矩陣法設計，表3b顯示時間點和要素的矩陣法設計。在表3a中，測試了全部7中組合的批次、劑量和容器尺寸；在表3b中，某些組合的批次、劑量和容器溶劑沒有參與測試。表3a和3b：相同產品三種劑量容器溶劑的矩陣法設計舉例3a時間點矩陣法劑量s1s2s3容積體積abcabcabc批號1t1t2t3t2t3t1t3t1t2批號2t2t3t1t3t1t2t1t2t3批號3t3t1t2t1t2t3

14、t2t3t13b時間點、因素矩陣劑量s1s2s3容積體積abcabcabc批號1t1t2t2t1t1t2批號2t3t1t3t1t1t3批號3t3t2t2t3t2t3時間點（月）036912182436t1tttttttt2ttttttt3tttttt注：s1,s2,s3是不同劑量。a,b,c是不同容器尺寸。t=測試樣本2.4.4 簡化的程度和適用性以下盡管不是詳盡陳列，在進行矩陣法設計時應該考慮袋下列內容：² 數據可變的知識² 產品的預期穩(wěn)定性² 支持數據的有效性² 同意因素或不同因素間的產品穩(wěn)定性差異² 研究中因素組合的數量總的來說，如果支持

15、數據表明可預測的產品的穩(wěn)定性，那么矩陣設計是使用的。支持數據只有很小的可變性，矩陣法是適當的。然而，如果支持數據有中等程度的可變性時，矩陣法設計就應當統(tǒng)計證明其實用性。如果支持數據有大的可變性，則不應當使用矩陣法設計。統(tǒng)計的正確性應當建立在，評價被提議的矩陣法設計檢測降解速率因素間的差異，或估計有效期的準確性的能力的基礎上。如果認為矩陣法設計是適用的，完整設計簡化的程度就依賴于接受評估的因素組合的數量。某種產品涉及的因素越多，每個因素的水品越多，簡化的程度就越大然而，任何簡化設計必須有充分預測產品有效期的能力。2.4.5 潛在風險由于減少了收集數據的數量，因素的矩陣法設計通常比時間點設計估計有效期的精確性低，得到比相應的完整設計短的有效期。此外，這樣的矩陣法設計不足以檢測