新藥注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查及新版GMP檢查的流程及過程中的注意事項(xiàng)

1、新藥注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查及新藥注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查及新版新版GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查現(xiàn)場(chǎng)檢查的流程及過程中的注意事的流程及過程中的注意事項(xiàng)項(xiàng)n新藥注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查是對(duì)生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)有產(chǎn)品生產(chǎn)的軟硬件、新藥注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查是對(duì)生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)有產(chǎn)品生產(chǎn)的軟硬件、人員情況進(jìn)行核實(shí)，確定使用申報(bào)的生產(chǎn)工藝規(guī)程、軟硬人員情況進(jìn)行核實(shí)，確定使用申報(bào)的生產(chǎn)工藝規(guī)程、軟硬件、人員等條件，能夠穩(wěn)定、有效的生產(chǎn)出與臨床試驗(yàn)藥件、人員等條件，能夠穩(wěn)定、有效的生產(chǎn)出與臨床試驗(yàn)藥品質(zhì)量一致的產(chǎn)品。品質(zhì)量一致的產(chǎn)品。n核實(shí)一致性、可行性。核實(shí)一致性、可行性。nGMP現(xiàn)場(chǎng)檢查是對(duì)生產(chǎn)企業(yè)針對(duì)某種產(chǎn)品所建立的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查是對(duì)生產(chǎn)企業(yè)針對(duì)某種產(chǎn)品所建立的生產(chǎn)質(zhì)量管理體

2、系運(yùn)行有效性的評(píng)估。確保使用批準(zhǔn)的生產(chǎn)工質(zhì)量管理體系運(yùn)行有效性的評(píng)估。確保使用批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝及所建立的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，能夠持續(xù)、穩(wěn)定地生產(chǎn)藝及所建立的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，能夠持續(xù)、穩(wěn)定地生產(chǎn)出適用于預(yù)定用途、符合注冊(cè)批準(zhǔn)的基本要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)出適用于預(yù)定用途、符合注冊(cè)批準(zhǔn)的基本要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品，并最大限度減少藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染的藥品，并最大限度減少藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)。以及混淆、差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)。n檢查產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量管理水平。檢查產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量管理水平。 新藥注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查流程及注新藥注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查流程及注意事項(xiàng)意事項(xiàng)n新藥注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查的目的：新藥注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查的目

3、的：n藥品完成臨床試驗(yàn)、試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查、生產(chǎn)企業(yè)確定最終藥品完成臨床試驗(yàn)、試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查、生產(chǎn)企業(yè)確定最終生產(chǎn)工藝、完成必要的一致性研究；生產(chǎn)工藝、完成必要的一致性研究；n在現(xiàn)有軟硬件條件、人員、生產(chǎn)工藝的基礎(chǔ)上，確保持在現(xiàn)有軟硬件條件、人員、生產(chǎn)工藝的基礎(chǔ)上，確保持續(xù)、穩(wěn)定地生產(chǎn)出適用于預(yù)定用途（與臨床試驗(yàn)藥品一續(xù)、穩(wěn)定地生產(chǎn)出適用于預(yù)定用途（與臨床試驗(yàn)藥品一致）、符合注冊(cè)申報(bào)的基本要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品，即致）、符合注冊(cè)申報(bào)的基本要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品，即確定工藝的可行性；確定工藝的可行性；確定生產(chǎn)工藝及其配套生產(chǎn)及質(zhì)量管理體系確定生產(chǎn)工藝及其配套生產(chǎn)及質(zhì)量管理體系確定生產(chǎn)所需設(shè)施、確定生產(chǎn)所需設(shè)

4、施、設(shè)備、儀器及其他設(shè)備、儀器及其他硬件硬件確定生產(chǎn)所需設(shè)備確定生產(chǎn)所需設(shè)備SOPSOP、生產(chǎn)操作、生產(chǎn)操作SOPSOP使用既定的硬件，使用既定的硬件，按照確定的按照確定的SOP，完成藥品生產(chǎn)完成藥品生產(chǎn)國(guó)家審評(píng)中心國(guó)家認(rèn)證中心國(guó)家局省局觀察員申請(qǐng)人檢查組通知告知申請(qǐng)檢查檢查報(bào)告組織赴現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告檢查檢查抽樣檢驗(yàn)所三合一說明1、檢查執(zhí)行主體：國(guó)家認(rèn)證中心2、實(shí)施階段：技術(shù)審評(píng)合格后3、檢查并核定生產(chǎn)工藝4、抽樣：生物制品3批，其他1批通知新藥、生物制品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查流程新藥、生物制品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查流程送交檢驗(yàn)結(jié)果檢查流程n了解申報(bào)材料，熟悉工藝流程及質(zhì)控點(diǎn)；n根據(jù)生產(chǎn)計(jì)劃，選擇現(xiàn)場(chǎng)檢查點(diǎn)及時(shí)間；n

5、現(xiàn)場(chǎng)交流生產(chǎn)工藝情況，確定生產(chǎn)工藝與SOP的一致性，落實(shí)需要確定的問題，開始現(xiàn)場(chǎng)檢查；n通過生產(chǎn)操作觀察、人員詢問、文件與記錄抽查等方式，現(xiàn)場(chǎng)檢查生產(chǎn)、設(shè)備、質(zhì)控等操作與生產(chǎn)工藝及SOP的一致性；n產(chǎn)品的生產(chǎn)過程、質(zhì)控、實(shí)現(xiàn)情況；n抽樣、檢驗(yàn)； 一、檢查要點(diǎn)一、檢查要點(diǎn) 1、機(jī)構(gòu)和人員 3、原輔料和包裝材料7藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)及判定原則藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)及判定原則藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn) 一、檢查要點(diǎn)一、檢查要點(diǎn) 6、現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)所生產(chǎn)藥品與臨床試驗(yàn) 藥品的一致性生產(chǎn)工藝與SOP的一致性 8、執(zhí)行SOP后，生產(chǎn)過程控制的實(shí)現(xiàn)8藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)及判定原則藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)

6、核查要點(diǎn)及判定原則藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)二、藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查判定原則二、藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查判定原則通通 過過生產(chǎn)情況及條件經(jīng)實(shí)地確證，以及對(duì)生產(chǎn)過程中原始記錄進(jìn)行審查，未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題、且與核定的/申報(bào)的生產(chǎn)工藝相符合的 不通過不通過發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題或與核定的/申報(bào)的生產(chǎn)工藝不相符的9藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)及判定原則藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)及判定原則 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查判定原則生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查判定原則陪同檢查的注意事項(xiàng)n核對(duì)申報(bào)時(shí)的生產(chǎn)工藝規(guī)程，在現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)必須嚴(yán)格按照申報(bào)規(guī)程進(jìn)行各項(xiàng)操作；n針對(duì)申報(bào)的生產(chǎn)工藝規(guī)程編寫生產(chǎn)、檢定操作SOP及配套記錄；n針對(duì)申報(bào)的生產(chǎn)工藝規(guī)程，確定

7、所用硬件（包括型號(hào)）運(yùn)行參數(shù)，通過制度規(guī)定，用軟件保證產(chǎn)品生產(chǎn)過程的控制；n參與生產(chǎn)、檢定操作人員的培訓(xùn)，現(xiàn)場(chǎng)交流；n生產(chǎn)完成后立即抽樣、送檢，產(chǎn)品質(zhì)量一次性合格保證。n完成3批產(chǎn)品生產(chǎn)；n抽樣、檢驗(yàn)； 新版新版GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查流程及現(xiàn)場(chǎng)檢查流程及注意事項(xiàng)注意事項(xiàng) GMP的目的：的目的： 完成藥品注冊(cè)，確定生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)質(zhì)量管理體系；完成藥品注冊(cè)，確定生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)質(zhì)量管理體系； 確保持續(xù)、穩(wěn)定地生產(chǎn)出適用于預(yù)定用途、符合注冊(cè)批準(zhǔn)確保持續(xù)、穩(wěn)定地生產(chǎn)出適用于預(yù)定用途、符合注冊(cè)批準(zhǔn)的基本要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品，并最大限度減少藥品生產(chǎn)的基本要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品，并最大限度減少藥品生產(chǎn)過程過程中污染、交

8、叉污染以及混淆、差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)。中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)。建立、執(zhí)行有效的生產(chǎn)及質(zhì)量管理體系建立、執(zhí)行有效的生產(chǎn)及質(zhì)量管理體系使整個(gè)生產(chǎn)質(zhì)量體使整個(gè)生產(chǎn)質(zhì)量體系的各方面處于系的各方面處于受控狀態(tài)受控狀態(tài)企業(yè)始終嚴(yán)格保持企業(yè)始終嚴(yán)格保持GMPGMP實(shí)施的水平實(shí)施的水平能夠達(dá)到最大限度能夠達(dá)到最大限度降低藥品質(zhì)量風(fēng)降低藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的目的險(xiǎn)的目的n企業(yè)申請(qǐng)；n當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)部門初審、報(bào)國(guó)家藥品認(rèn)證檢查機(jī)構(gòu)對(duì)申請(qǐng)資料進(jìn)行技術(shù)審查，制定檢查方案，安排檢查人員；n現(xiàn)場(chǎng)檢查；n整改；n藥品認(rèn)證檢查機(jī)構(gòu)結(jié)合企業(yè)整改情況對(duì)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告進(jìn)行綜合評(píng)定。綜合評(píng)定應(yīng)采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的原則，綜合考慮缺陷的性質(zhì)、嚴(yán)重程度以及

9、所評(píng)估產(chǎn)品的類別對(duì)檢查結(jié)果進(jìn)行評(píng)定。 n評(píng)判合格與否，公示、發(fā)證。檢查流程檢查流程n首次會(huì)議n根據(jù)檢查計(jì)劃開展檢查n發(fā)現(xiàn)問題和評(píng)估n根據(jù)檢查計(jì)劃回顧檢查進(jìn)程n檢查報(bào)告n末次會(huì)次進(jìn)行反饋總結(jié) 檢查前準(zhǔn)備檢查前準(zhǔn)備查閱有關(guān)檔案n工廠申報(bào)文件n報(bào)告不良反應(yīng)報(bào)告(ADRs)以往的檢查報(bào)告n記錄投訴和產(chǎn)品召回情況抽檢結(jié)果（如有可能）檢查模式檢查模式建議模式建議模式98版模式版模式檢查方式舉例次要目標(biāo)次要目標(biāo)著重關(guān)注于著重關(guān)注于在制定檢查計(jì)劃階段中所確定的在制定檢查計(jì)劃階段中所確定的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域主要目標(biāo)主要目標(biāo)著重關(guān)注首要關(guān)注目標(biāo)外的非關(guān)鍵區(qū)著重關(guān)注首要關(guān)注目標(biāo)外的非關(guān)鍵區(qū)如：記錄沒有同步填寫如：

10、記錄沒有同步填寫 設(shè)備儀器的滅菌信息填寫進(jìn)檢測(cè)記錄設(shè)備儀器的滅菌信息填寫進(jìn)檢測(cè)記錄現(xiàn)場(chǎng)檢查現(xiàn)場(chǎng)檢查 廠房設(shè)施與設(shè)備廠房設(shè)施與設(shè)備 物料物料 實(shí)驗(yàn)室控制實(shí)驗(yàn)室控制 其它其它現(xiàn)場(chǎng)檢查現(xiàn)場(chǎng)檢查始終記住n使用系統(tǒng)的方法n需要人際交流技巧n要能夠發(fā)現(xiàn)問題并識(shí)別出缺陷n要學(xué)會(huì)問問題并能對(duì)回答做出判斷n需要雙方的積極參與發(fā)現(xiàn)問題的方法前向法（按照產(chǎn)品的生產(chǎn)順序）后向法（選取一批成品往回進(jìn)行追述）隨機(jī)法（按照自己的經(jīng)驗(yàn)隨機(jī)選）關(guān)注企業(yè)的整體生產(chǎn)質(zhì)量管理關(guān)注企業(yè)的整體生產(chǎn)質(zhì)量管理n容忍差錯(cuò)容忍差錯(cuò)n不容忍欺騙不容忍欺騙n對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量體系保對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量體系保證的有效性，工藝的證的有效性，工藝的執(zhí)行性、可控性，抽執(zhí)

11、行性、可控性，抽檢的準(zhǔn)確性檢的準(zhǔn)確性趨勢(shì)分析趨勢(shì)分析變更控制變更控制偏差調(diào)查偏差調(diào)查驗(yàn)證和確認(rèn)驗(yàn)證和確認(rèn)過程控制過程控制抽樣檢驗(yàn)抽樣檢驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查現(xiàn)場(chǎng)檢查n關(guān)注企業(yè)SOP出臺(tái)依據(jù)n關(guān)注企業(yè)SOP要達(dá)到的目的現(xiàn)場(chǎng)檢查提開放式的問題:n什么？n為什么？n什么時(shí)候？n怎樣？n哪里？n誰？現(xiàn)場(chǎng)檢查方式n看到一臺(tái)設(shè)備，看參數(shù)、運(yùn)行及維護(hù)記錄；n看到一種物料，看臺(tái)賬、儲(chǔ)存條件及環(huán)境記錄；n看到一個(gè)操作，查閱SOP的描述或是詢問流程管理情況及工藝要求，如何來保證該操作規(guī)范的實(shí)施；n檢查衛(wèi)生情況；n解釋標(biāo)識(shí)的意義與物品定置的原因；n杜絕交叉、混淆的風(fēng)險(xiǎn)，杜絕所有會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)；n拓寬驗(yàn)證的范圍?，F(xiàn)場(chǎng)記錄要

12、求現(xiàn)場(chǎng)記錄要求n現(xiàn)場(chǎng)檢查記錄本-n記錄要求-n細(xì)節(jié)和事實(shí) 可信的, 但是要證實(shí)n具體，不要概括n記錄你看到的細(xì)節(jié)n確保準(zhǔn)確記錄內(nèi)容n接觸的人員n文件號(hào)n儀器號(hào)n項(xiàng)目的標(biāo)識(shí)號(hào)現(xiàn)場(chǎng)記錄要求n文件使用者的選擇n環(huán)境狀況n設(shè)施、設(shè)備等的變更n區(qū)域的布局n明顯的偏差缺陷項(xiàng)目的分類 n缺陷項(xiàng)目分為“嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目”、“主要缺陷項(xiàng)目”和“一般缺陷項(xiàng)目”，其風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)依次降低。n（一）嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目是指與藥品GMP要求有嚴(yán)重偏離，產(chǎn)品可能對(duì)使用者造成危害的缺陷項(xiàng)目。屬于下列情形之一的為嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目：1、對(duì)使用者造成危害或存在健康風(fēng)險(xiǎn)；2、與藥品GMP要求有嚴(yán)重偏離，易造成產(chǎn)品不合格；3、文件、數(shù)據(jù)、記錄

13、等不真實(shí)；4、存在多項(xiàng)主要缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不能有效運(yùn)行。n（二）主要缺陷項(xiàng)目主要缺陷項(xiàng)目是指與藥品GMP要求有較大偏離的缺陷項(xiàng)目。屬于下列情形之一的為主要缺陷項(xiàng)目：1、與藥品GMP要求有較大偏離；2、不能按要求放行產(chǎn)品，或質(zhì)量受權(quán)人不能履行其放行職責(zé)；3、存在多項(xiàng)一般缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不完善。n（三）一般缺陷項(xiàng)目一般缺陷項(xiàng)目是指偏離藥品GMP要求，但尚未達(dá)到嚴(yán)重缺陷和主要缺陷程度的缺陷項(xiàng)目。 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定原則 n對(duì)現(xiàn)場(chǎng)檢查所發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng)目，應(yīng)根據(jù)其缺陷嚴(yán)重程度以及產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分類，綜合判定其風(fēng)險(xiǎn)高低。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定應(yīng)遵循以下原則：（一）所評(píng)定的風(fēng)險(xiǎn)與缺陷的性

14、質(zhì)和出現(xiàn)次數(shù)有關(guān)。 （二）所評(píng)定的風(fēng)險(xiǎn)與產(chǎn)品的類別有關(guān)。當(dāng)產(chǎn)品為一般風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品時(shí)，缺陷項(xiàng)目一般不會(huì)被評(píng)定為嚴(yán)重缺陷，除非發(fā)現(xiàn)極端情況，如：企業(yè)存在欺騙行為，或大范圍的交叉污染，蟲害成群或其他不衛(wèi)生的情形。（三）所評(píng)定的風(fēng)險(xiǎn)與企業(yè)的整改情況有關(guān)。當(dāng)企業(yè)重復(fù)出現(xiàn)前次檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng)目，表明企業(yè)沒有整改，或沒有采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施防止此類缺陷項(xiàng)目再次發(fā)生，風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)可根據(jù)具體情況上升一級(jí)。 n確定現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告；n末次會(huì)議交流、通報(bào)。陪同檢查的注意事項(xiàng)n檢查過程的陪同解答問題，以規(guī)范性介紹為主，絕不提及有問題的方面?，F(xiàn)場(chǎng)發(fā)現(xiàn)問題后不是急于找問題負(fù)責(zé)人，而是和專家溝通，盡量降低問題的影響程度，讓專家認(rèn)可；n現(xiàn)

15、場(chǎng)物品盡量少，看不見就可能沒問題；n如果檢查員發(fā)現(xiàn)一些缺陷，這些缺陷有的是很容易整改的，大家通常的做法是馬上改正，升級(jí)文件，甚至連夜將培訓(xùn)都做好。但是有時(shí)這樣可能會(huì)暴露更大的問題。首先這些問題首先是缺陷，也許是我們之前沒有考慮到，文件中沒有規(guī)定，或是有規(guī)定，下面的人沒按照實(shí)施。不論哪種情況，被發(fā)現(xiàn)，都是應(yīng)該作為異常情況或是偏差來處理，然后采取緊急的處理措施，然后進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，分析對(duì)產(chǎn)品的影響，最后才是進(jìn)行CAPA。這是一個(gè)條理清晰的處理。如果我們只是改正了，但是沒有整條處理流程，反而讓檢查員認(rèn)為，我們沒有一個(gè)良好的系統(tǒng)。 體現(xiàn)系統(tǒng)保證的措施及效果。整改的注意事項(xiàng)n企業(yè)應(yīng)深入分析缺陷產(chǎn)生的原因，

16、查找問題，針對(duì)性地提出整改預(yù)防措施。隨著新修訂GMP的施行及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估理念的推進(jìn)，企業(yè)在整改過程中應(yīng)按照GMP理念深入分析，區(qū)分系統(tǒng)缺陷與個(gè)例缺陷，逐項(xiàng)找出缺陷產(chǎn)生的根本原因、存在的風(fēng)險(xiǎn)，制定切實(shí)可行的整改實(shí)施計(jì)劃和方案，杜絕過去忽視缺陷產(chǎn)生原因及針對(duì)現(xiàn)場(chǎng)檢查提出的缺陷項(xiàng)目進(jìn)行點(diǎn)對(duì)點(diǎn)的整改的情況。 整改的注意事項(xiàng)n規(guī)范提交整改資料。硬件系統(tǒng)整改應(yīng)提供整改后的圖像資料，軟件系統(tǒng)整改應(yīng)提供整改后的相關(guān)文件資料，以上兩類整改如涉及到變更需進(jìn)行人員培訓(xùn)的，應(yīng)提供人員培訓(xùn)記錄、考核情況等資料。例如：n（1）缺陷發(fā)生主要原因?yàn)槿藛T知識(shí)技能欠缺或執(zhí)行力不到位的，應(yīng)選取與崗位職責(zé)、缺陷項(xiàng)目相適應(yīng)的培訓(xùn)內(nèi)容對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)，并考核培訓(xùn)效果，通過培訓(xùn)提高人員素質(zhì)或執(zhí)行力來達(dá)到整改及預(yù)防缺陷。整改后應(yīng)提交培訓(xùn)記錄，至少應(yīng)包括：培訓(xùn)時(shí)間、地點(diǎn)、內(nèi)容、授課人、參加培訓(xùn)人員、簽到表等。n（2）缺陷發(fā)生主要原因?yàn)橹贫?、文件、記錄等軟件缺失或不合理的，或因其他原因需要?duì)文件變更的，應(yīng)對(duì)制度、文件進(jìn)行相應(yīng)的修改和完善。同時(shí)按要求報(bào)送整改后相應(yīng)的文件復(fù)印件加蓋公章。n（3）設(shè)施設(shè)備、廠房等硬件存在缺陷的，通過對(duì)硬件設(shè)施進(jìn)行整改，整改后報(bào)送購(gòu)置的設(shè)施設(shè)備或改造廠房的發(fā)票、照片簽名并加蓋公章。n整改結(jié)