滅菌液體制劑

1、滅菌制劑系指滅菌制劑系指采用某一物理、化采用某一物理、化學(xué)方法殺滅或除去所有活的微生學(xué)方法殺滅或除去所有活的微生物（包括繁殖作用體和芽孢）的物（包括繁殖作用體和芽孢）的一類藥物制劑。一類藥物制劑。指藥材經(jīng)提取、純化后制成的供注入體內(nèi)的溶指藥材經(jīng)提取、純化后制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無(wú)菌制劑。溶液的無(wú)菌制劑。注射用注射用無(wú)菌粉無(wú)菌粉末末注射液注射液注射用注射用濃溶液濃溶液優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)藥效迅速作用可靠藥效迅速作用可靠 適用于不宜口服的藥物適用于不宜口服的藥物適用于不能口服給藥的患者適用于不能口服給藥的患者某些藥物發(fā)揮定時(shí)、

2、定向、定位作用某些藥物發(fā)揮定時(shí)、定向、定位作用 某些注射劑可用于疾病診斷某些注射劑可用于疾病診斷缺缺點(diǎn)點(diǎn)注射疼痛注射疼痛使用不便使用不便生產(chǎn)費(fèi)用大，價(jià)格高生產(chǎn)費(fèi)用大，價(jià)格高質(zhì)量要求高質(zhì)量要求高 無(wú)菌無(wú)菌、無(wú)熱原、無(wú)熱原 可見(jiàn)可見(jiàn)異物異物 不溶性微粒不溶性微粒 滲透壓滲透壓摩爾濃度摩爾濃度 安全性、穩(wěn)定性安全性、穩(wěn)定性 質(zhì)量要求質(zhì)量要求指由微生物產(chǎn)生的能引起恒溫動(dòng)物體溫指由微生物產(chǎn)生的能引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高的物質(zhì)，這里所指的異常升高的物質(zhì)，這里所指的“熱原熱原”通常指細(xì)菌性熱原，是某些細(xì)菌的代謝通常指細(xì)菌性熱原，是某些細(xì)菌的代謝產(chǎn)物、細(xì)菌尸體產(chǎn)物、細(xì)菌尸體及及內(nèi)毒素。內(nèi)毒素。一般認(rèn)為一般認(rèn)為

3、: : 熱原熱原= =內(nèi)毒素內(nèi)毒素= =脂多脂多糖糖由由原輔料原輔料帶入帶入 有容器或用具帶入有容器或用具帶入 由制備過(guò)程帶入由制備過(guò)程帶入由由溶劑溶劑帶入帶入 由使用過(guò)程帶入由使用過(guò)程帶入 污染熱污染熱原的途原的途徑徑 水溶性水溶性不揮發(fā)性不揮發(fā)性耐熱性耐熱性過(guò)濾性過(guò)濾性其他性質(zhì)其他性質(zhì)磷脂結(jié)構(gòu)磷脂結(jié)構(gòu)上連接上連接有多糖，所以熱有多糖，所以熱原能溶于水原能溶于水。熱原本身不揮發(fā)，但熱原本身不揮發(fā)，但由于可溶于水，在蒸由于可溶于水，在蒸餾時(shí)，可隨水蒸氣中餾時(shí)，可隨水蒸氣中的霧滴帶入蒸餾水的霧滴帶入蒸餾水。一般來(lái)說(shuō)，熱原在一般來(lái)說(shuō)，熱原在60加熱一加熱一小時(shí)不受影響，小時(shí)不受影響，100加熱也不

4、加熱也不發(fā)生熱解，但在發(fā)生熱解，但在2503045分分鐘；鐘；20060分鐘或分鐘或18034小小時(shí)可使熱原徹底破壞。時(shí)可使熱原徹底破壞。熱原體積小，約熱原體積小，約在在15nm之間，之間，能通過(guò)一般濾器。能通過(guò)一般濾器。熱原能熱原能被強(qiáng)酸強(qiáng)堿破壞，被強(qiáng)酸強(qiáng)堿破壞，能也被強(qiáng)氧化劑破壞，超能也被強(qiáng)氧化劑破壞，超聲波及某些表面活性劑也聲波及某些表面活性劑也能使之失活。能使之失活。除去熱除去熱原的方原的方法法高溫法高溫法酸堿法酸堿法吸附法吸附法離子交換法離子交換法凝膠過(guò)濾法凝膠過(guò)濾法反滲透法反滲透法超濾法超濾法注射劑溶劑注射劑溶劑 注射注射用水用水指符合中國(guó)藥典注射用水項(xiàng)下規(guī)定的水。注射用水為蒸餾水

5、或去離子水經(jīng)蒸餾所得的水。 注射注射用油用油某些不溶于水而溶于油或需要在人體內(nèi)緩慢釋放呈現(xiàn)長(zhǎng)效作用的藥物，制成注射劑時(shí)可選用注射用油作溶劑。其他溶劑：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇其他溶劑：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、 油油 酸乙酯、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、苯酸乙酯、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、苯甲酸芐酯等甲酸芐酯等。注注射射劑劑的的附附加加劑劑增加增加主藥溶解度主藥溶解度 防止防止主藥氧化主藥氧化 抑制抑制微生物增殖微生物增殖 調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)滲透壓滲透壓 調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)pHpH值值吐溫吐溫-80膽汁膽汁甘油甘油加抗氧劑加抗氧劑加金屬絡(luò)合劑加金屬絡(luò)合劑通入惰性氣體通入惰性氣體安瓿洗滌洗滌干燥滅菌干燥滅菌灌

6、注灌注熔封熔封滅滅菌菌澄明度澄明度檢查檢查印字印字包裝包裝注射用溶劑中藥提取物附加劑配液配液濾過(guò)濾過(guò)半成品半成品檢查檢查質(zhì)量質(zhì)量檢查檢查成品成品容器與處理容器與處理 原液制備原液制備 除去藥液中鞣質(zhì)除去藥液中鞣質(zhì) 配配液與濾過(guò)液與濾過(guò) 印印字與包裝字與包裝 滅菌滅菌與檢漏與檢漏 灌封灌封 常用生產(chǎn)設(shè)備與使用常用生產(chǎn)設(shè)備與使用一般是配液間在樓上，配液通過(guò)管道濾過(guò)到樓下進(jìn)行灌封 連續(xù)濾過(guò)；在密閉的情況下進(jìn)行，藥液不易被污染。 壓力穩(wěn)定濾速快質(zhì)量好產(chǎn)量高 減壓減壓濾過(guò)濾過(guò) 加壓濾過(guò)加壓濾過(guò) 高位靜壓濾過(guò)高位靜壓濾過(guò) 濾過(guò)設(shè)備：濾過(guò)設(shè)備：灌封灌封設(shè)備：設(shè)備：手工灌注器手工灌注器機(jī)械灌封機(jī)械灌封滅菌檢漏

7、滅菌檢漏設(shè)備：設(shè)備：通常采用滅菌檢漏兩用鍋，滅菌與檢漏同時(shí)進(jìn)行。通常采用滅菌檢漏兩用鍋，滅菌與檢漏同時(shí)進(jìn)行?？梢?jiàn)異物可見(jiàn)異物 裝量裝量 不溶性微粒不溶性微粒 有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì) 熱原熱原 無(wú)菌無(wú)菌 質(zhì)量質(zhì)量評(píng)定評(píng)定靜脈輸液是指供靜脈滴注輸入體內(nèi)的大靜脈輸液是指供靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量（一般不小于劑量（一般不小于100ml100ml）注射劑。注射劑。 營(yíng)養(yǎng)輸營(yíng)養(yǎng)輸液液電解質(zhì)電解質(zhì)輸液輸液膠體膠體類類輸液輸液輸液瓶 橡膠塞 隔離薄膜注射用水原料輔料配液濾液半成品含量測(cè)定、pH值測(cè)定過(guò)濾灌裝 預(yù)處理 純水沖洗 注射水沖洗放膜加塞壓蓋滅菌質(zhì)量檢查包裝工藝流程工藝流程1.1.容器與附件的質(zhì)量要求與處理容

8、器與附件的質(zhì)量要求與處理 應(yīng)為無(wú)色透明中性硬質(zhì)玻璃所制，應(yīng)能耐酸堿水和藥液的腐蝕。為無(wú)毒軟性聚氯乙烯聚丙烯等塑料壓制而成。應(yīng)富有彈性和柔曲性耐高熱壓化學(xué)穩(wěn)定吸附性小不易老化橡膠塞雖經(jīng)過(guò)反復(fù)處理，仍難保證輸液成品中無(wú)微粒，需要在橡膠塞下襯墊一層隔離膜輸液瓶輸液瓶輸液袋輸液袋橡膠塞橡膠塞襯墊襯墊薄膜薄膜生生產(chǎn)產(chǎn)技技術(shù)術(shù)2.2.原輔料原輔料質(zhì)量要求質(zhì)量要求選用優(yōu)質(zhì)高純度注射用規(guī)格的原輔料配制 檢查包裝是否嚴(yán)密，有否受潮、發(fā)霉、變質(zhì)必要時(shí)要作相應(yīng)的安全試驗(yàn) 3.3.配液配液 4.4.過(guò)濾過(guò)濾方法：減壓濾過(guò)和加壓濾過(guò)方法：減壓濾過(guò)和加壓濾過(guò) 軋壓鋁蓋 放置隔離薄膜和橡膠塞 灌注藥液 5.5.灌封灌封預(yù)濾

9、：一般用垂熔玻璃濾棒、陶質(zhì)砂濾棒或不銹鋼板框壓濾機(jī) 精濾：多采用微孔濾膜，常用濾膜孔徑為0.65m或0.8m 6.6.滅菌滅菌一般應(yīng)采用熱壓滅菌115、68.7kPa（0.7kg/cm2）30分鐘 滅菌開(kāi)始應(yīng)逐漸升溫，一般預(yù)熱2030分鐘 滅菌條件應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證，F(xiàn)0值應(yīng)不低于8分鐘 7.7.包裝包裝標(biāo)簽上應(yīng)印有品名、規(guī)格、批號(hào)、日期、使用事項(xiàng)、生產(chǎn)廠家等項(xiàng)目 包裝箱上亦應(yīng)印上品名、規(guī)格、生產(chǎn)廠家等項(xiàng)目 輸液經(jīng)質(zhì)量檢驗(yàn)合格 系指臨用前配成溶液或混懸液注入體內(nèi)的系指臨用前配成溶液或混懸液注入體內(nèi)的無(wú)菌無(wú)菌粉末。粉末。凍干制凍干制品品無(wú)菌分無(wú)菌分裝制品裝制品原料的準(zhǔn)備 容器的處理 分裝 貼簽 滅菌及異

10、物檢查 同注射劑滅菌處理存放時(shí)間 無(wú)菌室操作嚴(yán)格控制相對(duì)濕度滅菌溶劑結(jié)晶法或噴霧干燥法制備耐熱品種可進(jìn)行補(bǔ)充滅菌 名稱規(guī)格批號(hào)生產(chǎn)日期有效期等 成品 3.藥液灌裝 5.封口 4.冷凍干燥 2.藥液過(guò)濾 6.軋蓋 生產(chǎn)技術(shù)生產(chǎn)技術(shù)系指一種或多種藥物制成供滴眼用的外系指一種或多種藥物制成供滴眼用的外用液體藥劑用液體藥劑。滲透壓滲透壓調(diào)整劑調(diào)整劑pHpH調(diào)整調(diào)整劑劑抑菌劑抑菌劑增稠劑增稠劑藥物吸收途徑和影響因素藥物吸收途徑和影響因素滴眼劑滴入結(jié)膜囊內(nèi)藥物主要通過(guò)角膜和結(jié)膜兩條途徑吸收。一般認(rèn)為，進(jìn)入眼內(nèi)的藥物有90%是經(jīng)角膜吸收，起局部治療作用；從結(jié)膜吸收的藥物可經(jīng)結(jié)膜血管網(wǎng)進(jìn)入人體血液循環(huán)，有些藥效較強(qiáng)的藥物還有可能引起全身性副作用。影響因素：影響因素： 1.藥物從眼瞼縫隙流