病毒感染對(duì)免疫系統(tǒng)的影響課堂PPT

1、1 三 病毒感染對(duì)免疫系統(tǒng)的影響 1.病毒感染引起的免疫抑制 近年來，觀察到許多病毒感染可引起暫時(shí)性免疫抑制。如麻疹病毒、風(fēng)疹病毒、cmv等感染，急性期和恢復(fù)期患者外周血淋巴細(xì)胞對(duì)特異性抗原和促有絲分裂原 (pha、cona) 的反應(yīng)減弱。同時(shí)，對(duì)結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)也出現(xiàn)轉(zhuǎn)陰的情況，一般可持續(xù)1-2個(gè)月，以后逐漸恢復(fù) 2 病毒感染所致的免疫抑制，可能成為某些病毒性疾病持續(xù)和加重的部分原因。免疫抑制也可能激活體內(nèi)潛伏的病毒或促進(jìn)某些腫瘤的生長(zhǎng)，使疾病進(jìn)程復(fù)雜化。3 2.病毒感染對(duì)免疫活性細(xì)胞的殺傷 已發(fā)現(xiàn)引起aids的人類免疫缺陷病毒(hiv)對(duì)輔助性t細(xì)胞(cd4+)具有強(qiáng)親和性和殺傷性。因而在

2、感染者出現(xiàn)cd4+細(xì)胞減少，cd8+細(xì)胞數(shù)相對(duì)增多，兩種細(xì)胞比值倒置的現(xiàn)象。由于輔助性t細(xì)胞數(shù)量減少，細(xì)胞免疫功能低下,極易合并條件致病性微生物(真菌、病毒、細(xì)菌)或寄生蟲(卡氏肺囊蟲)感染，或并發(fā)腫瘤(如kaposi肉瘤)，成為aids死亡率極高的原因 4 3.病毒感染引起自身免疫性疾病 病毒感染可能使正常情況下隱蔽在細(xì)胞內(nèi)的一些抗原暴露或釋放出來；病毒抗原也可能與機(jī)體細(xì)胞結(jié)合，改變細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)成為“非已物質(zhì)”，這些細(xì)胞可成為靶細(xì)胞而受到免疫細(xì)胞和免疫因子的作用，從而發(fā)生自身免疫性疾病 5第二節(jié) 抗病毒免疫 宿主的抗病毒免疫,由天然非特異性免疫及獲得的不可分割特異性免疫組成，兩者協(xié)同作用 一

3、、干擾素與nk細(xì)胞 非特異性抗病毒免疫中除與其他微生物相同的機(jī)制外，干擾素與自然殺傷細(xì)胞占有突出的地位，機(jī)體對(duì)病毒入侵的最早的應(yīng)答是誘生干擾素以及出現(xiàn)對(duì)病毒感染細(xì)胞的殺傷作用6 （一）干擾素 1 定義 ifn是由病毒或其他ifn誘生劑誘使人或動(dòng)物細(xì)胞產(chǎn)生的一類糖蛋白 2 ifn的性質(zhì)與作用 ifn分子量小，20保存時(shí)間較長(zhǎng)，56可可被滅活，可被蛋白水解酶破壞 * 具有廣抗病毒活性譜 * 抗腫瘤作用（抑制腫瘤生長(zhǎng)） * 免疫調(diào)節(jié)作用 7 3 ifn的種類 由人類細(xì)胞產(chǎn)生的ifn，按其抗原性分成3類 ifn 由白細(xì)胞產(chǎn)生 ifn 由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生 ifn 由t淋巴細(xì)胞產(chǎn)生 ifn和ifn又稱為型i

4、fn， ifn又稱為型或免疫ifn，是一種細(xì)胞因子 8 4 ifn 誘生的機(jī)理 病毒以及polyic 以及細(xì)菌的內(nèi)毒素均具有誘生型ifn的作用 ifn 的誘生受基因控制。 在正常情況下，存在于細(xì)胞核內(nèi)的ifn結(jié)構(gòu)基因處于抑制狀態(tài)，不產(chǎn)生ifn。這種抑制狀態(tài)是由基因系統(tǒng)中的調(diào)節(jié)基因通過產(chǎn)生ifn結(jié)構(gòu)基因抑制蛋白來實(shí)現(xiàn)的。它抑制了操縱基因的作用，因而結(jié)構(gòu)基因就處于抑制狀態(tài)。當(dāng)ifn誘生劑進(jìn)入細(xì)胞后，即與抑制蛋白相結(jié)合而使其失去抑制作用，因而操縱基因和結(jié)構(gòu)基因的功能就被活化，指導(dǎo)ifn的合成 9 5.ifn抗病毒的作用機(jī)理 ifn不能直接抗病毒而是作用宿主細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白。/ 細(xì)胞受體 經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)

5、一系列過程 合成數(shù)種抗病毒蛋白包括蛋白激酶、2-5a合成酶和磷酸二脂酶，分別從降解mrna、抑制病毒蛋白質(zhì)的翻譯等方面發(fā)揮抗病毒作用 / 活化巨噬細(xì)胞、nk細(xì)胞，促進(jìn)殺傷性t細(xì)胞的作用 干擾素還可促進(jìn)巨噬細(xì)胞fc受體的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤壞死因子的產(chǎn)生，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬與抗原的加工、提呈等發(fā)揮抗病毒作用 10各型干擾素的特性與功能比較11 二、特異性抗病毒免疫 病毒的各種結(jié)構(gòu)蛋白以及少數(shù)dna多聚酶抗原性強(qiáng)，感染后能引起機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答。中和抗體可中和游離的病毒體，主要對(duì)再次侵入的病毒有預(yù)防作用?？贵w也可與病毒感染的細(xì)胞表面抗原結(jié)合，在補(bǔ)體或抗體依賴性殺傷細(xì)胞（adcc）參與下發(fā)揮殺傷病毒感

6、染的 細(xì)胞的作用。細(xì)胞免疫的殺傷性t細(xì)胞（ctl）通過殺傷病毒感染的靶細(xì)胞，清除病毒后是機(jī)體恢復(fù)健康的主要機(jī)制?；罨膖細(xì)胞所分泌的多種細(xì)胞因子如-干擾素、tnf等也對(duì)清除病毒有利 12(一) 體液免疫的抗病毒作用 受病毒感染后，機(jī)體即可產(chǎn)生特異性抗體，按其作用可分為中和性抗體 、補(bǔ)體結(jié)合抗體 及血凝抑制抗體等。這些抗體主要是igg、igm和iga。ntab能消除病毒的感染性，是唯一具有保護(hù)作用的抗體。cfab、hiab一般沒有保護(hù)作用，可用于血清學(xué)診斷 13 1.ntab的作用機(jī)理 ntab是針對(duì)病毒表面抗原的抗體。它與病毒表面的抗原決定簇結(jié)合，使病毒失去吸附和穿入的能力，但不能直接滅活病毒

7、。若ntab與抗原形成的復(fù)合物有利于吞噬細(xì)胞的吞噬清除。ntab在受感染的機(jī)體內(nèi)可中和血流中游離的病毒，從而制止其進(jìn)入靶器官，對(duì)于可引起病毒血癥的病毒，有防止擴(kuò)散的作用。由于ntab不能透過細(xì)胞膜，對(duì)已進(jìn)入細(xì)胞的病毒，難以發(fā)揮中和作用。ntab的抗病毒作用，主要是預(yù)防感染的發(fā)生及蔓延 14 2.具有抗病毒作用的免疫球蛋白(ig) (1)igg 約占ig的35%，是主要的ntab，又是唯一可通過胎盤的ig。一般生后6個(gè)月以內(nèi)的嬰兒，因體內(nèi)保留有母親通過胎盤傳給的igg，這一期間很少患病毒性傳染病 (2)igm 分子量大，是多聚體ig，出現(xiàn)于病毒感染或疫苗接種的早期，有中和作用但不如igg強(qiáng)。因其

8、出現(xiàn)于機(jī)體感染早期，并且消失較快，故檢出特異性igm，可做為在近期已發(fā)生感染的標(biāo)志，若從新生兒臍帶血中檢出特異性igm，可做為胎內(nèi)病毒感染的證據(jù) (3)iga 呼吸道和消化道粘膜產(chǎn)生的分泌型iga (siga) ，可在局部發(fā)揮抗病毒作用 15 3.抗體對(duì)靶細(xì)胞的作用 (1) 對(duì)靶細(xì)胞的傷害 抗體除可中和游離狀態(tài)的病毒外，對(duì)于表面有病毒編碼抗原的靶細(xì)胞也具有促進(jìn)溶解 (有補(bǔ)體參加) 和促進(jìn)吞噬 (調(diào)理) 的作用。如果靶細(xì)胞內(nèi)的病毒尚未裝配成熟，則隨靶細(xì)胞的被溶解、吞噬，病毒也被消滅 (2) adcc機(jī)制 nk 細(xì)胞也可依賴抗體協(xié)助而發(fā)揮殺傷靶細(xì)胞的作用，稱為抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用(ad

9、cc)。這一免疫機(jī)制只需少量特異性抗體16干擾素與抗病毒抗體作用的比較17（二）細(xì)胞免疫的抗病毒作用 病毒為胞內(nèi)寄生，體液免疫對(duì)胞內(nèi)病毒無(wú)法發(fā)揮抗感染作用，所以病毒感染時(shí)，細(xì)胞免疫機(jī)制中起主要作用： 受病毒抗原作用而分化成熟的cd8 t細(xì)胞（ctl),能特異地識(shí)別病毒感染細(xì)胞并使之裂解,從而阻斷了病毒的復(fù)制過程，終止感染 抗原活化cd4t細(xì)胞(th1)產(chǎn)生il-2、ifn-、tnf等細(xì)胞因子，強(qiáng)化nk細(xì)胞和m功能，誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)，有利于控制和消除病毒感染18 三 免疫病理作用 1 體液免疫病理作用 許多病毒如狂犬病病毒、hsv、流感病毒等侵入細(xì)胞后，能誘發(fā)細(xì)胞表面出現(xiàn)新抗原。這種抗原與特異性

10、抗體結(jié)合，在補(bǔ)體參與下引起細(xì)胞的破壞 19 有些病毒感染后，病毒抗原與其相應(yīng)抗體結(jié)合的免疫復(fù)合物可長(zhǎng)期存在于機(jī)體血流中。當(dāng)這種免疫復(fù)合物沉積在腎毛細(xì)血管基底膜上，激活補(bǔ)體后可引起型變態(tài)反應(yīng)，造成局部組織損傷，出現(xiàn)蛋白尿、血尿等癥狀。若沉積在關(guān)節(jié)滑膜部位，則形成關(guān)節(jié)炎，如病毒性肝炎患者的關(guān)節(jié)改變。若發(fā)生在肺部，造成細(xì)支氣管炎和肺炎，如嬰兒呼吸道合胞病毒感染20 2 細(xì)胞免疫在某些病毒感染的恢復(fù)上起著重要作用。但特異性細(xì)胞毒性t細(xì)胞 (ctl) 可以同時(shí)損傷受病毒感染而出現(xiàn)膜新抗原的靶細(xì)胞。病毒蛋白亦可因與宿主細(xì)胞的某些蛋白間存在共同抗原性而導(dǎo)致自身免疫應(yīng)答。對(duì)近700種dna病毒和rna病毒的病

11、毒蛋白進(jìn)行核苷酸序列分析和用單克隆抗體分析，發(fā)現(xiàn)4%與宿主組織蛋白有共同的抗原決定簇 21 例如，麻疹病毒、腮腺炎病毒感染后發(fā)生的腦炎因不能從患病腦組織中分離出病毒，故推測(cè)可能是因共同抗原引起的自身免疫病，又如在慢性肝炎中，也有因病毒感染構(gòu)成的自身免疫，使機(jī)體產(chǎn)生對(duì)肝細(xì)胞某些蛋白的特異性細(xì)胞免疫 22 3.病毒感染引起自身免疫性疾病 病毒感染可因改變了宿主細(xì)胞膜的抗原性，或使正常情況下隱蔽在細(xì)胞內(nèi)的一些抗原暴露或釋放出來；病毒抗原也可能與機(jī)體細(xì)胞結(jié)合，改變細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)成為“非已物質(zhì)”，這些細(xì)胞可成為靶細(xì)胞而受到免疫細(xì)胞和免疫因子的作用，從而發(fā)生自身免疫性疾病 例如，慢性肝炎患者中有部分患者存在

12、對(duì)肝細(xì)胞蛋白的自身抗原或細(xì)胞免疫。腮腺炎病毒感染后期可發(fā)生腦炎，都屬于免疫病理?yè)p傷232425第25章病毒感染的檢查方法與防治原則262728293031在流感病毒的分離培養(yǎng)中最，敏感的而而特異的是雞胚接種，并用血凝和血凝抑制試驗(yàn)以確定病毒。此外，細(xì)胞培養(yǎng)也可應(yīng)用，接種動(dòng)物分離培養(yǎng)的方法目前很少應(yīng)用，但狂犬病毒及乙型腦炎病毒的分離與鑒定中還需應(yīng)用動(dòng)物接種，并結(jié)合用特異抗體作中和試驗(yàn)或作免疫熒光染色以鑒定病毒種類3233 2 檢測(cè)抗體：用病毒特異性抗原可以檢測(cè)感染者血清中的igm，檢測(cè)病毒特異性igm抗體可診斷急性感染，特別是igm抗體的存在對(duì)證實(shí)孕婦感染風(fēng)疹病毒尤為重。 另外，檢測(cè)早期抗體可以

13、快速診斷病原體 利用特異抗原檢測(cè)igg類抗體，則需早期和恢復(fù)期雙份血清，且抗體效價(jià)4倍以上增高方有診斷意義。 此外，分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)、氣相色譜技術(shù)等，均可用來分析和鑒定病毒感染 343536373839第二節(jié)抗病毒治療病毒感機(jī)體引起疾病是病毒與機(jī)體相互作用的結(jié)果.因此,抗病毒治療應(yīng)采取既針對(duì)病毒又針對(duì)機(jī)體的綜合措施,即一方面選用抑制病毒復(fù)制的藥物或制劑,另一方面需采用提高機(jī)體免疫應(yīng)答,促進(jìn)消滅病毒感染細(xì)胞404142(一) 核苷類似物 核苷類似物是最早用于臨床的抗病毒藥物，他是用合成的異常嘧啶取代病毒dna前體的胸腺嘧啶，通過使異常嘧啶摻入到子代dna中，阻抑子代病毒基因的合成與表達(dá)，從而抑

14、制病毒的復(fù)制或復(fù)制出的病毒失去感染性 1 碘尿苷（idu，皰疹凈）用于治療眼皰疹病毒感染。除可作用于病毒dna，同時(shí)也摻入細(xì)胞的dna組織細(xì)菌dna合成，具有一定的毒性43 2.無(wú)環(huán)鳥苷（acv，阿昔洛韋)和丙氧鳥苷 (dhpg)，是新一代核苷類似物。此藥受病毒編碼的胸腺嘧啶核苷激酶作用而磷酸化后，方可對(duì)病毒dna起作用。 由于正常細(xì)胞中無(wú)無(wú)環(huán)鳥苷。因此，僅在有病毒感染的細(xì)胞中發(fā)揮抗病毒作用，對(duì)病毒具有選擇性，對(duì)宿主細(xì)胞毒性很小，主要用于皰疹病毒感染引起的單純皰疹、生殖器皰疹及帶狀皰疹。丙氧鳥苷治療效果比無(wú)環(huán)鳥苷強(qiáng)100倍，但毒性也較高44 3 二脫氧胞嘧啶核苷 1992年批準(zhǔn)使用，亦為核苷類

15、似物，用于hiv感染以及hbv感染 4 另一種核苷類藥物(3tc)，1995年批準(zhǔn)使用的核苷類似物，抑制hiv的逆轉(zhuǎn)錄酶和病毒dna合成，用于hiv和hbv感染的治療 5 3氮唑核苷即病毒唑 抑制dna與rna合成，用于流感病毒和呼吸道合胞病毒感染的治療，但因其對(duì)細(xì)胞核酸也有抑制作用，故副作用較多45 （二） 病毒蛋白酶抑制物 有些病毒本身除可編碼病毒復(fù)制和轉(zhuǎn)錄后剪接、加工酶外，還可有降解大分子病毒蛋白的酶，因此根據(jù)病毒蛋白酶的結(jié)構(gòu)進(jìn)行設(shè)計(jì)并研制病毒蛋白酶抑制劑。在hiv中已設(shè)計(jì)出針對(duì)逆轉(zhuǎn)錄病酶及蛋白酶活性位點(diǎn)的抑制劑，其商品名為intonavir及ritonavir。華裔美國(guó)科學(xué)家用3tc加

16、蛋白酶抑制劑聯(lián)合治療hiv，被稱為“雞尾酒”治療方案，可較長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制，受到普遍重視 46三 其他 干擾素和干擾素誘生劑以及細(xì)胞因子il-12，tnf和一批中藥等天然藥物如黃芪、板藍(lán)根、大青葉等也具有抑制病毒復(fù)制的作用 ifn治療乙型及丙型肝炎也有效，對(duì)hbeag陽(yáng)性的慢性肝炎，hbeag的消失率可從7.3%升至25%， ifn對(duì)丙型肝炎效果更好，有效率可達(dá)40%，也可用于治療人乳頭瘤病毒及鼻病毒感染 中藥對(duì)腸道病毒、呼吸道病毒、蟲媒病毒、肝炎病毒感染有一定防治作用47四抗病毒基因治療選擇病毒基因組中的靶基因，然后設(shè)計(jì)互補(bǔ)的dna序列片段，通過反義寡核苷酸與病毒關(guān)鍵基因結(jié)合后，可阻礙dna

17、的復(fù)制與rna的轉(zhuǎn)錄。對(duì)rna的反義寡核苷酸通過與靶基因mrna互補(bǔ)結(jié)合后，阻礙病毒mrna與核糖體結(jié)合而阻礙轉(zhuǎn)譯病毒蛋白等。這類抗病毒制劑主要問題是成本費(fèi)高，制劑不穩(wěn)定。迄今被批準(zhǔn)用于臨床的只有針對(duì)抗巨細(xì)胞病毒的反義核酸，局部用于巨細(xì)胞病毒感染的脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜炎48五 免疫抑制劑 鑒于病毒中和抗體可阻斷病毒進(jìn)入易感細(xì)胞，因此抗病毒的特異免疫不僅用于預(yù)防，而且可用于治療。我國(guó)已用針對(duì)乙腦病毒包膜抗原單的單克隆抗體治療乙腦患者，有較好療效。現(xiàn)已有重組表達(dá)人源單克隆抗體作為治療單純皰疹病毒、乙型肝炎病毒、及hiv病毒的治療疫苗?？袢呙缡窃跐摲趦?nèi)注射，也被視為一種治療性疫苗49第三節(jié) 抗病毒感染

18、的預(yù)防 迄今為止很多病毒感染尚無(wú)有效的治療方法，故積極預(yù)防顯得十分重要?？捎靡呙缱魅斯ぷ詣?dòng)免疫，或以免疫介質(zhì) (免疫球蛋白、干擾素等) 進(jìn)行人工被動(dòng)免疫或過繼性免疫。50 1 常規(guī)活疫苗 （即減毒活疫苗 )，通常是用自然或人工選擇法 (如溫度敏感株) 篩選的對(duì)人低毒或無(wú)毒的變異株制成的疫苗，如脊髓灰質(zhì)炎、流感、麻疹的減毒活疫苗等 2 滅活全病毒疫苗 應(yīng)用物理或化學(xué)方法使病毒完全滅活而制成的疫苗。常用的有乙型腦炎、狂犬病、流感等滅活疫苗 51 3.基因工程疫苗 利用基因工程制備新型生物制品，如將編碼病毒特異抗原的基因提取出來，用合適的載體將此段基因帶入真核或原核細(xì)胞的基因組中，隨著細(xì)胞的繁殖，帶

19、有病毒目的基因的細(xì)胞dna(包括質(zhì)粒)可翻譯合成病毒的特異性抗原。此法可大大降低成本，但制備技術(shù)要求高，疫苗的后處理也較困難 52 4.核酸疫苗 包括dna疫苗 和rna 疫苗是由載體和編碼病原體某種抗原的cdna或mrna構(gòu)建而成，主要是以直接注射的方式被導(dǎo)入機(jī)體。進(jìn)入機(jī)體的核酸疫苗能夠表達(dá)蛋白，進(jìn)而誘生各種免疫應(yīng)答。目前，研究較多的是dna疫苗 53核酸疫苗刺激機(jī)體產(chǎn)生體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答過程類似于病原微生物感染或病毒活疫苗接種。因其能誘導(dǎo)ctl，故核酸疫苗可以預(yù)防細(xì)胞內(nèi)感染性疾病；攝入dna質(zhì)粒不能使宿主產(chǎn)生抗dna抗體，也不引起宿主自身免疫??；不需低溫保存，可以制成干粉劑便于貯存和使

20、用。核酸疫苗因具有上述優(yōu)點(diǎn)，可能成為新一代疫苗，在臨床感染性疾病如乙型肝炎和流感等的預(yù)防方面發(fā)揮作用54 5 其他類型的疫苗 處于研究的還有模擬病毒表位的合成肽疫苗、抗獨(dú)特型抗體疫苗、表達(dá)多種病毒表位的新型多價(jià)聯(lián)合疫苗等，但因免疫原性低，或還需要數(shù)種表位間的干擾或協(xié)同作用的研究，目前還沒有成熟的產(chǎn)品 55 6 人工被動(dòng)免疫的制劑 有免疫血清和丙種球蛋白，或與細(xì)胞免疫有關(guān)的轉(zhuǎn)移因子等。注射人免疫球蛋白對(duì)甲型肝炎、麻疹、脊髓灰質(zhì)炎等是一種緊急預(yù)防措施，可使接觸病原者不出現(xiàn)癥狀或僅出現(xiàn)輕微癥狀。近年來有人應(yīng)用含有高滴度抗hbs的乙肝免疫球蛋白(hbig)預(yù)防乙型肝炎有一定效果。在使用免疫球蛋白時(shí)因其半衰期短，故應(yīng)注意有效期 56第26章 呼吸道病毒57 第一節(jié) 流感病毒 流行性感冒病毒，簡(jiǎn)稱流感病毒屬正粘病毒科，包括甲、乙、丙3個(gè)型。其中甲型流感病毒抗原性易發(fā)生變異，曾多次引起世界性大流行。在1918-1919年的災(zāi)難性大流行中，全世界有2000萬(wàn)人死于流感，而據(jù)最新資料，僅1998年初春日本中小學(xué)生就有88萬(wàn)人罹患流感，已死亡16人；乙型流感病毒對(duì)人類致病性較低，常局部爆發(fā)；丙型流感病毒主要侵犯嬰幼兒或只引起人類輕微的上呼吸道感染，很少流行 58 一、生物學(xué)性狀 (一) 形態(tài)與結(jié)構(gòu) 流感病毒呈球形，直徑80-120nm，初次從患者分離出的病毒呈絲狀或桿狀。病毒體的結(jié)構(gòu)從內(nèi)