牙周病與全身健康行業(yè)嚴(yán)選

1、牙周病對(duì)全身健康的影響牙周病對(duì)全身健康的影響廣東省口腔醫(yī)院廣東省口腔醫(yī)院南方醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院南方醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院 章錦才章錦才1行業(yè)專(zhuān)家periodontal disease & systemic health2行業(yè)專(zhuān)家is oral infection and inflammation a risk factor for systemic conditions?n經(jīng)歷了慢長(zhǎng)的路程到了今天3行業(yè)專(zhuān)家古希臘, hippocrates (400bc)n曾記錄兩例關(guān)節(jié)疼病人在拔除口腔內(nèi)的患牙后痊愈。4行業(yè)專(zhuān)家歷史從這而開(kāi)始:n1674年:antony van leeuwenhoek 發(fā)現(xiàn)細(xì)菌

2、n1876年：robert koch提出了疾病的細(xì)菌感染理論n1879年：willoughby d. miller提出口腔感染是全身疾病病灶的概念5行業(yè)專(zhuān)家willoughby d. millern1880年出版了一本書(shū)：nthe microorganisms of human mouth: the local and general diseases which are caused by them.n1891年在dental cosmos雜志發(fā)表文章：nthe human mouth as a focus of infection.6行業(yè)專(zhuān)家病灶感染學(xué)說(shuō)時(shí)代（1910-1952）n1900

3、年，hunter在british medical journal發(fā)表了oral sepsis as a cause of disease.n1910年，hunter 在lancet上發(fā)表了 the role of sepsis and antisepsis in medicine 的文章，標(biāo)志著病灶感染學(xué)說(shuō)時(shí)代的開(kāi)始。n牙科醫(yī)生和內(nèi)科醫(yī)生普遍接受了這一概念，大量的牙被拔除。7行業(yè)專(zhuān)家病灶感染學(xué)說(shuō)時(shí)代（1910-1952）n1938年，cecil 和angevine發(fā)現(xiàn)200個(gè)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人在拔除所有牙后，沒(méi)一個(gè)的癥狀有改善，有三個(gè)病人還加重。n1952年，jama的一位編輯注意到，去除口腔感

4、染病灶(拔牙)不一定能治療或預(yù)防疾病,牙科和醫(yī)科的醫(yī)生們應(yīng)慎思口腔感染灶是全身系統(tǒng)性疾病病因這一概念。8行業(yè)專(zhuān)家現(xiàn)代概念n1952-1989年，很少有人對(duì)口腔感染與全身健康的關(guān)系感興趣。n1989年，mattila等在br med j 發(fā)表文章：因心臟病(急性心梗)到急診室的病人往往有口腔疾病，如齦炎、牙周炎、牙髓根尖周病等。再一次引起口腔醫(yī)學(xué)界對(duì)口腔感染與全身健康的關(guān)系的興趣。從此，有關(guān)研究不斷出現(xiàn)。9行業(yè)專(zhuān)家n心血管疾病 cardiovascular diseasesn糖尿病 diabetesn早產(chǎn)低體重兒 premature low birth weight infants n呼吸系統(tǒng)疾

5、病 respiratory disordersn消化道疾病 digestive disordersn其它 others牙周病對(duì)全身健康的影響牙周病對(duì)全身健康的影響10行業(yè)專(zhuān)家一、牙周病與心血管疾病11行業(yè)專(zhuān)家要確定病因關(guān)系的標(biāo)準(zhǔn):n關(guān)聯(lián)強(qiáng)度 (strengh of association)n劑量-反應(yīng)關(guān)系(dose-response relationship)n時(shí)間順序 (time sequence)n一致性 (consistency)n特異性 (specificity)n生物學(xué)合理性 (biological plausibility)n獨(dú)立于混雜因素 (independence of con

6、founding factors)12行業(yè)專(zhuān)家關(guān)聯(lián)強(qiáng)度 (strengh of association)n統(tǒng)計(jì)學(xué)上有強(qiáng)的關(guān)聯(lián)度,則由小的誤差、偶然因素等造成的結(jié)果的可能性小，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上有強(qiáng)的關(guān)聯(lián)度不等于不存在因果關(guān)系。13行業(yè)專(zhuān)家關(guān)聯(lián)強(qiáng)度 (strengh of association)心血管與牙周病關(guān)系的meta分析：nmeurman 等（2004）：牙周病患者患cvd的增加了20%（95%ci 1.08-1.32)，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)率更高，從2.85 (95%ci 1.78-4.56)到1.74 (95%ci 1.08-2.81)不等。nvettore 和khader等（2004）：牙周病患

7、者患cvd的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別為1.19 (95%ci 1.08-1.32)到1.15 (95%ci 1.06-1.25)。14行業(yè)專(zhuān)家關(guān)聯(lián)強(qiáng)度 (strengh of association)ndestefano對(duì)9760名個(gè)體牙周狀況與chd的關(guān)系作了為期14年的隨訪調(diào)查，結(jié)果表明牙周炎患者發(fā)生chd的機(jī)率比對(duì)照組高25%。50歲以下的男性牙周炎患者或無(wú)牙者chd的發(fā)病率高出對(duì)照組72%。nbeck等對(duì)1147位21-80歲男性進(jìn)行了牙槽骨吸收與chd的關(guān)系，在調(diào)整了年齡和已確定的chd風(fēng)險(xiǎn)因素后，發(fā)現(xiàn)牙槽骨吸收與chd、致死性chd和腦卒中的or值分別是1.5 (95%ci 1.0-2.1)

8、，1.9 (95%ci 1.1-3.4) 和1.5 (95%ci 1.5-5.6) 。15行業(yè)專(zhuān)家劑量-反應(yīng)關(guān)系(dose-response relationship) beck等人（2001）對(duì)6017位52-75歲的牙周狀況與臨床chd和亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化（通過(guò)b超測(cè)定頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度imt）的關(guān)系進(jìn)行分析：n附著喪失多(10%的位點(diǎn)牙周附著喪失3mm）且失牙多的人與附著喪失少且失牙少相比，chd發(fā)病率更高。n在調(diào)整年齡、性別、糖尿病、高血脂、高血壓和吸煙等共同變量后，重度牙周炎與頸動(dòng)脈壁增厚間存在顯著相關(guān)。16行業(yè)專(zhuān)家劑量-反應(yīng)關(guān)系 (dose-response relationshi

9、p)ndesvarieux等（2005）：在203位54-94歲chd者，牙周骨喪失程度與頸動(dòng)脈斑塊厚度存在明顯的劑量-反應(yīng)關(guān)系 。ndesvarieux等（2005）：收集了1056人的齦下菌斑，用dna技術(shù)檢測(cè)菌斑中11種牙周細(xì)菌，在調(diào)整cvd風(fēng)險(xiǎn)因素后，牙周細(xì)菌負(fù)荷與頸動(dòng)脈imt顯著相關(guān)。17行業(yè)專(zhuān)家時(shí)間順序 (time sequence)n結(jié)果應(yīng)出現(xiàn)在暴露病因之后,這就需要縱向前瞻性研究。n目前有10個(gè)縱向研究（3個(gè)研究牙周病與chd、 2個(gè)研究牙周病與pad、 5個(gè)研究牙周病與中風(fēng)），牙周病的暴露在cvd前。n牙周病和cvd都是慢性病，早期癥狀不明顯，要確定誰(shuí)先誰(shuí)后有時(shí)也難。18行業(yè)

10、專(zhuān)家一致性 (consistency)n要求多數(shù)的研究結(jié)果是相似的。n牙周病與chd：研究結(jié)果是不一致的，需更多的研究。n牙周病與中風(fēng)：研究結(jié)果有較好的一致性。n牙周病與pad：一致性好，但研究少，需更多的研究。19行業(yè)專(zhuān)家不一致性存在的原因n牙周病變程度定量的不一致。ncvd結(jié)果定量的不一致。n混雜因素的存在。20行業(yè)專(zhuān)家生物學(xué)合理性 (biological plausibility)有四種特異通路來(lái)解釋牙周感染與cvd的關(guān)系：n細(xì)菌對(duì)血小板的直接作用；n自身免疫反應(yīng)；n細(xì)菌侵襲和/或血管內(nèi)皮細(xì)胞或者巨噬細(xì)胞攝入細(xì)菌；n致炎介質(zhì)的內(nèi)分泌樣作用。21行業(yè)專(zhuān)家細(xì)菌對(duì)血小板的直接作用n牙齦卟啉單胞

11、菌和血鏈球菌表達(dá)一種膠原樣血小板凝集相關(guān)蛋白（paap）的毒力因子，在體內(nèi)和體外都能誘到血小板凝集。22行業(yè)專(zhuān)家自身免疫反應(yīng)n存在抗牙周致病菌和抗人熱休克蛋白的交叉反應(yīng)抗體，因此自身免疫機(jī)制可能發(fā)揮作用。23行業(yè)專(zhuān)家細(xì)菌侵襲和/或血管內(nèi)皮細(xì)胞或者巨噬細(xì)胞攝入細(xì)菌n牙齦卟啉單胞菌能夠通過(guò)菌毛侵襲大動(dòng)脈和心臟內(nèi)皮細(xì)胞。n在體外把牙齦卟啉單胞菌和ldl與巨噬細(xì)胞共同孵育，巨噬細(xì)胞能夠把細(xì)菌攝入細(xì)胞內(nèi)并轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞。24行業(yè)專(zhuān)家致炎介質(zhì)的內(nèi)分泌樣作用n全身致炎性介質(zhì)上調(diào)，在血管組織中發(fā)揮內(nèi)分泌樣作用。n牙周病患者體內(nèi)crp和纖維蛋白原水平升高。25行業(yè)專(zhuān)家26行業(yè)專(zhuān)家獨(dú)立于混雜因素 (indepen

12、dence of confounding factors)n牙周病和cvd間存在許多共同的危險(xiǎn)因子,如年齡、吸煙、精神緊張、遺傳易感性等，研究牙周病和cvd的關(guān)系，一定要排除共同的危險(xiǎn)因子，否則結(jié)果就沒(méi)有意義。要排除共同的危險(xiǎn)因子，在研究的設(shè)計(jì)中一要隨機(jī)二要有足夠大的樣本。27行業(yè)專(zhuān)家牙周病和心臟病因果關(guān)系的證據(jù)強(qiáng)度暴露暴露 牙周病牙周病心血管病心血管病 chd pad 缺血性中風(fēng)缺血性中風(fēng) 關(guān)聯(lián)強(qiáng)度 + + + + 量-效關(guān)系 + + + + 時(shí)間順序 + + + 一致性 - + + + 生物學(xué)合理性 + + + + + + 獨(dú)立于混雜因素 + + + + + 整體意見(jiàn)整體意見(jiàn) 支持支持 支

13、持支持 高度支持高度支持 28行業(yè)專(zhuān)家brush your teeth, or death!29行業(yè)專(zhuān)家二、牙周病與糖尿病30行業(yè)專(zhuān)家糖尿病患者伴牙周炎時(shí),如牙周炎沒(méi)獲得治療:n細(xì)菌進(jìn)入血液，凝集血小板，可能會(huì)增加很多系統(tǒng)性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，如cvd，cvd是糖尿病患者的頭號(hào)殺手。n牙周致病菌的內(nèi)毒素進(jìn)入血液，造成毒血癥。n局部產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)進(jìn)入血液，造成il-6，il-1，tnf-和pgs水平的普遍升高。導(dǎo)致糖尿病患者胰島素抵抗、更難于獲的糖尿病的代謝控制。31行業(yè)專(zhuān)家糖尿病患者伴牙周炎時(shí),如牙周炎沒(méi)獲得治療:n由牙周炎造成的慢性炎癥會(huì)導(dǎo)致全身炎癥標(biāo)記物crp水平的升高，crp和膽固醇水平是重要的

14、cvd風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)。nhane中的3873人的研究顯示：n無(wú)糖尿病、高水平crp 患cvd的or 1.99n有糖尿病、低水平crp 患cvd的or 3.21n有糖尿病、中水平crp 患cvd的or 6.01n有糖尿病、高水平crp 患cvd的or 7.7332行業(yè)專(zhuān)家慢性炎癥與胰島素抵抗ncrp水平與胰島素敏感性之間存在很強(qiáng)的獨(dú)立相關(guān)性， crp水平高與胰島素抵抗程度高是相關(guān)的。n對(duì)1047位無(wú)糖尿病者5年縱向觀察發(fā)現(xiàn)，血清crp水平和其他炎癥標(biāo)志與2型糖尿病發(fā)生明顯相關(guān)，慢性炎癥已成為2型糖尿病新的風(fēng)險(xiǎn)因素。n牙周炎作為慢性炎癥性疾病，如不治療會(huì)增加機(jī)體患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。33行業(yè)專(zhuān)家n一個(gè)

15、重度牙周炎患者28個(gè)牙，平均每個(gè)牙5-6 mm牙周袋, 與細(xì)菌接觸的牙周袋總面積約72 cm2。34行業(yè)專(zhuān)家三、牙周病與妊娠不良結(jié)局35行業(yè)專(zhuān)家牙周病與妊娠不良結(jié)局noffenbacher等(1996)對(duì)生育期女性進(jìn)行母體牙周感染與早兒童體重不足(plbw)關(guān)系調(diào)查，結(jié)果表明plbw者母體牙周狀況明顯差于對(duì)照組。該調(diào)查中18.2%的plbw由牙周病引起，牙周病患者發(fā)生早產(chǎn)和plbw的危險(xiǎn)率是對(duì)照組的7.5倍，大于吸煙、飲酒對(duì)plbw的影響，提示牙周病這一以前尚未認(rèn)識(shí)到的危險(xiǎn)因素對(duì)plbw具有重要的臨床意義。36行業(yè)專(zhuān)家早產(chǎn)(preterm birth,ptb)nwho的定議：任何早于周妊娠的生

16、產(chǎn)為早產(chǎn)，其中早于周為嚴(yán)重早產(chǎn), 早于周為極度早產(chǎn)。37行業(yè)專(zhuān)家早產(chǎn)低體重兒(preterm low birth weight, plbw)n早產(chǎn)往往伴隨低體重兒。nwho的定議：出生體重2500g為低體重兒， 1500g為嚴(yán)重低體重兒， 1000g為極度低體重兒。38行業(yè)專(zhuān)家早產(chǎn)的發(fā)生率n早產(chǎn)在西方國(guó)家:11% (goldenberg & rouse,1998)n早產(chǎn)在亞洲: 15% (williams, etal, 2000)n早產(chǎn)在中國(guó):4%-8%39行業(yè)專(zhuān)家早產(chǎn)低體重兒(preterm low birth weight, plbw)nplbw是新生兒死亡的重要原因1995-2004某院

17、新生兒死亡原因分析（中國(guó)醫(yī)院統(tǒng)計(jì)，2005，12（3）：285）顯示，早產(chǎn)和低出生體重占新生兒死亡原因的第一位（22.15%）.nplbw嬰兒即使生存下來(lái)也易發(fā)各種疾?。ㄈ缦?、呼吸道感染等）.40行業(yè)專(zhuān)家早產(chǎn)的高危因素包括n早產(chǎn)史n晚期流產(chǎn)史n年齡40歲n患有軀體疾病和妊娠并發(fā)癥n體重過(guò)輕(體重指數(shù)18 kg/m2)n無(wú)產(chǎn)前保健，經(jīng)濟(jì)狀況差n吸毒或酗酒者n孕期長(zhǎng)期站立，特別是每周站立超過(guò)40 hn有生殖道感染n多胎妊娠n生殖系統(tǒng)發(fā)育畸形。 41行業(yè)專(zhuān)家 ptb, plbw的危險(xiǎn)因子n與ptb, plbw相關(guān)的危險(xiǎn)因子很多：個(gè)體的、環(huán)境的、基因的等。n母體的感染是早產(chǎn)的一個(gè)重要危險(xiǎn)因子。感染造

18、成的早產(chǎn)占早產(chǎn)的40%，80%的30周前的早產(chǎn)是由感染造成的，與早產(chǎn)有關(guān)的感染包括全身感染與宮內(nèi)感染。42行業(yè)專(zhuān)家感染誘發(fā)早產(chǎn)的機(jī)制n細(xì)菌入侵到絨毛膜蛻膜間隙，細(xì)菌釋放的內(nèi)毒素和外毒素激活蛻膜細(xì)胞，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如il-1,il-6,tnf-等，進(jìn)而激活前列腺素合成系統(tǒng)，合成和釋放前列腺素，引起子宮收縮43行業(yè)專(zhuān)家牙周病與妊娠不良結(jié)局noffenbacher等(1996):第一次報(bào)道了母體牙周健康狀況與早兒低體重兒(plbw)的關(guān)系。n孕婦如有60個(gè)部位cal 3mm，與牙周健康的孕婦比，發(fā)生plbw的危險(xiǎn)性是7.5-7.9倍.n至今有不少的相關(guān)研究44行業(yè)專(zhuān)家periodontal di

19、seases and the risk of preterm birth and low birth weight: a meta-analysiskhader ys, taani q. j periodontol 2005;76(10):161-165n數(shù)據(jù)來(lái)源：個(gè)病例對(duì)照(case-control)研究和個(gè)前瞻性對(duì)列(prospective cohort)研究n結(jié)果：與牙周健康的孕婦比，牙周病孕婦有ptb的危險(xiǎn)是4.28(2.62-6.99); plbw的危險(xiǎn)是5.28(2.21-12.62).n結(jié)論：孕婦有牙周病會(huì)明顯增加發(fā)生ptb或plbw的危險(xiǎn)45行業(yè)專(zhuān)家n在牙周炎病變過(guò)程中,局部組

20、織產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì) 如pge2, il-1, tnf- 、mmps等.n在牙周炎病變過(guò)程中, 細(xì)菌及其毒素進(jìn)入血液.46行業(yè)專(zhuān)家牙周病對(duì)妊娠不良影響的可能機(jī)理n母體感染干擾了妊娠自動(dòng)調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子和激素，異常增高的tnf-和pge2造成早產(chǎn)或plbw。n牙周病患者牙周膜內(nèi)含有大量pge2，tnf-，這些炎性介質(zhì)進(jìn)入血流發(fā)揮胚胎毒性作用。na.a, p.g等能強(qiáng)有力地刺激外周血單核細(xì)胞生成tnf-，pge2等，lps同時(shí)還刺激羊毛膜、滋養(yǎng)層細(xì)胞合成pge2，tnf-。47行業(yè)專(zhuān)家牙周病對(duì)妊娠不良影響的可能機(jī)理ntnf-對(duì)胚胎的不良影響，現(xiàn)認(rèn)為有如下作用：tnf-作用于子宮合成過(guò)高的pge2，tn

21、f-能使腫瘤缺血性壞死，胎盤(pán)作為外源性新生物也可發(fā)生類(lèi)似反應(yīng)，tnf-對(duì)子宮內(nèi)膜和蛻膜血管有直接毒性作用，并通過(guò)阻礙脂類(lèi)的吸收利用導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)遲緩。48行業(yè)專(zhuān)家牙周病對(duì)妊娠不良影響的可能機(jī)理n菌血癥，從羊膜完整的早產(chǎn)患者羊膜液內(nèi)分離出具核酸桿菌(f.n)，該菌是口內(nèi)常見(jiàn)菌而非生殖道優(yōu)勢(shì)菌。f.n可能通過(guò)牙周病導(dǎo)致的菌血癥到達(dá)子宮。n相同的遺傳易感性，個(gè)體對(duì)牙周病和妊娠不良結(jié)局的敏感性均上升。49行業(yè)專(zhuān)家動(dòng)物模型研究:n在懷孕大鼠的背部皮下接種p.gingivalis 或c.rectus造成生產(chǎn)的幼鼠體重明顯下降，且呈劑量依賴(lài)性，即使接種滅活的p.gingivalis 或c.rectus也產(chǎn)生同

22、樣的結(jié)果激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞因子和前列腺素，造成血液和羊水中細(xì)胞因子和前列腺素水平的升高是引起幼鼠體重明顯下降的原因collins jg, et al. infect immun 1994;62:4356.yeo a, et al. j periodontol 2005;76:551.50行業(yè)專(zhuān)家牙周治療干預(yù)效果nmitchell-lewis et al (2001):牙周病孕婦定期接收潔治較未獲得定期潔治的，其ptb或plbw的發(fā)生率明顯降低(13.5% vs 18.9%)nlopez et al (2002):牙周病孕婦在孕期周前給予srp和每月的定期口腔護(hù)理，重度病人還給予了amx+mtd，

23、其ptb的發(fā)生率較未治療組明顯降低(1.10% vs 6.38%)51行業(yè)專(zhuān)家四、牙周病和肺部感染52行業(yè)專(zhuān)家牙周病和肺部感染nchristensen等(1990)報(bào)道1例患者牙痛3周后出現(xiàn)咳嗽，診斷為敗血性肺栓塞?；颊哂休p度牙周炎，無(wú)敗血性肺栓塞的常見(jiàn)病因 。 膿 液 分 離 出 中 間 型 鏈 球 菌 ( s . imtermedius)，提示本病由牙周感染所致。nmorris等(1994)報(bào)道一例由a.a和衣氏放線菌(a.i)混合感染引起的壞死性肺炎。肺組織活檢培養(yǎng)物為a.a和a.i，提示感染源是牙周病。53行業(yè)專(zhuān)家牙周病和肺部感染n肺部感染可來(lái)自吸入咽部分泌物、肺外感染經(jīng)血源性途徑擴(kuò)散

24、至肺部途徑，其中吸入途徑最為常見(jiàn)。潛在的呼吸道病原菌包括腸桿菌和假單胞菌等。近年來(lái)關(guān)于該菌在牙周病患者菌斑中定植的報(bào)道不斷出現(xiàn)。在難治性牙周炎和成人牙周炎的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)分別有10%和14%以上的個(gè)體齦下菌群培養(yǎng)物中有腸桿菌和假單胞菌。n54行業(yè)專(zhuān)家口腔微生物菌群可能導(dǎo)致肺部感染55行業(yè)專(zhuān)家呼吸道致病菌容易在生物膜上定植，然后細(xì)菌被吸入而進(jìn)入下呼吸道，增加感染的機(jī)會(huì)，氣管插管會(huì)促進(jìn)致病菌的吸入。56行業(yè)專(zhuān)家口腔細(xì)菌在呼吸道感染中的可能作用n口腔致病菌吸入肺部引起感染。n唾液中牙周細(xì)菌產(chǎn)生的酶改變呼吸道粘膜表面特性，促進(jìn)呼吸道致病菌的粘附和定植。n唾液中牙周細(xì)菌產(chǎn)生的酶破壞了呼吸道致病菌表面的唾液膜。n牙周炎癥產(chǎn)生的細(xì)胞因子可能改變呼吸道上皮，使其易受呼吸道致病菌感染。57行業(yè)專(zhuān)家唾液中牙周細(xì)菌產(chǎn)生的