氟尿嘧啶類在結(jié)直腸癌中的地位

1、1 1內(nèi)容提要內(nèi)容提要l氟尿嘧啶類治療結(jié)直腸癌的核心藥物氟尿嘧啶類治療結(jié)直腸癌的核心藥物l氟尿嘧啶類藥物的演進(jìn)氟尿嘧啶類藥物的演進(jìn)l卡培他濱經(jīng)典臨床研究卡培他濱經(jīng)典臨床研究2 2內(nèi)容提要內(nèi)容提要l氟尿嘧啶類治療結(jié)直腸癌的核心藥物氟尿嘧啶類治療結(jié)直腸癌的核心藥物l氟尿嘧啶類藥物的演進(jìn)氟尿嘧啶類藥物的演進(jìn)l卡培他濱經(jīng)典臨床研究卡培他濱經(jīng)典臨床研究3 3crc治療發(fā)展史治療發(fā)展史藥物發(fā)展史藥物發(fā)展史5-fu為核心化療研究：為核心化療研究：50年年增效研究：用法、增效劑：增效研究：用法、增效劑： 30年年新化療藥、方案出現(xiàn)：新化療藥、方案出現(xiàn)：5-fu類似、奧沙利鉑、伊立替康：類似、奧沙利鉑、伊立替康

2、：40年年靶向藥物出現(xiàn)：西妥昔單抗、貝伐單抗、帕尼單抗：靶向藥物出現(xiàn)：西妥昔單抗、貝伐單抗、帕尼單抗：50年年輔助化療：方案、用法、藥物、時(shí)間：輔助化療：方案、用法、藥物、時(shí)間： 30年年4 4結(jié)直腸癌治療方案的演變：rr不斷提高有效率（%）支持治療氟尿嘧啶伊立替康奧沙利鉑5-fu15%卡培他濱卡培他濱1925%ifl3139%flox46% ifl + 貝伐單抗貝伐單抗45% vs 35%folfox4554%ox-ct + 愛必妥愛必妥kras wt59% vs 50%*folfiri + 愛必妥愛必妥 kras wt 57.3% vs 39.7%folfiri4056% folfoxir

3、i60% vs 34%bokemeyer c, et al. ann oncol .2011;22: 1535-1546. falcone a, et al. j clin oncol. 2007;25(13):1670-6.van cutsem e, et al. jco 2001;19:4097-4106.*12周時(shí)的orrpeak ii期期ct+pani 64%ct+bev 60%fire-3 iii期期 rrct+erbi 62%ct+bev 58%folfoxiri+erbi 70-80%80405 iii期期 osct+erbi 30mct+bev 30m5 5近幾十年來近幾十年來

4、mcrc患者生存率患者生存率kopetz et al. jco 20096 6內(nèi)容提要內(nèi)容提要l氟尿嘧啶類治療結(jié)直腸癌的核心藥物氟尿嘧啶類治療結(jié)直腸癌的核心藥物l氟尿嘧啶類藥物的演進(jìn)氟尿嘧啶類藥物的演進(jìn)l卡培他濱經(jīng)典臨床研究卡培他濱經(jīng)典臨床研究7 75-fu的代謝與作用機(jī)制dpd：二氫嘧啶脫氫酶；：二氫嘧啶脫氫酶；dump：脫氧尿嘧啶；：脫氧尿嘧啶；dtmp：脫氧胸腺嘧啶；：脫氧胸腺嘧啶；fdump：氟脲嘧啶脫氧核苷酸：氟脲嘧啶脫氧核苷酸；fump：氟脲嘧啶核苷；：氟脲嘧啶核苷；futp：三磷酸氟脲嘧啶；：三磷酸氟脲嘧啶；ts：胸苷酸合成酶；：胸苷酸合成酶；lv：四氫葉酸：四氫葉酸5-fu的代

5、謝與作用機(jī)制8 8如何改善氟尿嘧啶療效如何改善氟尿嘧啶療效用法用法增增效效劑劑劑劑型型9 91meta-analysis group in cancer. j clin oncol 1998;16:30182meta-analysis group in cancer. j clin oncol 1998;16:3537411010增效劑：5fu/lv vs 5-fu 治療 crc5-fu5-fu/lvporr11%21% (or=0.53) 正常組織正常組織cydce胸苷磷酸化酶（胸苷磷酸化酶（tp)tp)卡培他濱卡培他濱5-dfcr = 55-dfcr = 5脫氧氟胞苷脫氧氟胞苷5-dfur

6、 = 55-dfur = 5脫氧氟尿苷脫氧氟尿苷cyd =cyd =胞嘧啶脫氨酶胞嘧啶脫氨酶ce =ce =羧酸脂酶羧酸脂酶 卡培他濱:腫瘤內(nèi)激活，選擇性生成5-fu1515tp酶在腫瘤組織內(nèi)的作用明顯強(qiáng)于正常組織eur j cancer. 1998 jul;34(8): 1274-81.tumornormal tissue* p 0.05結(jié)直腸結(jié)直腸胃胃正常組織正常組織腫瘤組織腫瘤組織1616andrew d. seidman,et al.the oncologist 2002;7(suppl 6):1-3 cancer chemother pharmacol. 2000;45(4):291

7、-7.給予卡培他濱和給予卡培他濱和5-fu(iv)5-fu(iv)后組織內(nèi)后組織內(nèi)5-fu5-fu濃度比值濃度比值0510152025ratio of 5-fu腫腫瘤瘤/正常正常組織組織正常組織正常組織/血血漿漿 腫瘤/血漿 卡培他卡培他濱濱靜脈靜脈5-fu卡培他濱口服后腫瘤內(nèi)卡培他濱口服后腫瘤內(nèi)5-fu5-fu濃度明顯高于血漿濃度明顯高于血漿5-fu5-fu濃度，靜脈用濃度，靜脈用5-fu5-fu沒有此現(xiàn)象沒有此現(xiàn)象卡培他濱對于腫瘤組織具有高選擇性19例術(shù)前例術(shù)前5-7天接受卡培他濱天接受卡培他濱1250mg/m2 bid 口服，然后手術(shù)。術(shù)中取腫瘤組織，口服，然后手術(shù)。術(shù)中取腫瘤組織，瘤周

8、正常組織和血液，進(jìn)行瘤周正常組織和血液，進(jìn)行5-fu濃度檢測濃度檢測1717卡培他濱做為卡培他濱做為5-fu5-fu前體藥物，至少存在前體藥物，至少存在2 2個(gè)優(yōu)勢個(gè)優(yōu)勢腫瘤組織中的腫瘤組織中的tptp酶含量明顯高于正常組織，從而可以使卡培酶含量明顯高于正常組織，從而可以使卡培 他濱選擇性的作用于腫瘤組織他濱選擇性的作用于腫瘤組織在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)奧沙利鉑和順鉑可以上調(diào)腫瘤組織內(nèi)的在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)奧沙利鉑和順鉑可以上調(diào)腫瘤組織內(nèi)的tptp 酶，此現(xiàn)象提示奧沙利鉑、順鉑與卡培他濱具有協(xié)同作用酶，此現(xiàn)象提示奧沙利鉑、順鉑與卡培他濱具有協(xié)同作用結(jié) 論1818 替加氟吉美嘧啶奧替拉西鉀替吉奧(s-1):

9、組成 1919s-1, moa:作用機(jī)理clin pharmacokinet 2001; 40 (2): 85-104替加氟是s-1主要活性成分，5fu前體，1968年起用于臨床主要在肝臟代謝奧替拉西鉀選擇性作用于消化道人乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，減少胃腸道副反應(yīng)吉美嘧啶抑制dpd降解5-fu2020內(nèi)容提要內(nèi)容提要l氟尿嘧啶類治療結(jié)直腸癌的核心藥物氟尿嘧啶類治療結(jié)直腸癌的核心藥物l氟尿嘧啶類藥物的演進(jìn)氟尿嘧啶類藥物的演進(jìn)l卡培他濱經(jīng)典臨床研究卡培他濱經(jīng)典臨床研究2121內(nèi) 容結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌-輔助化療策略輔助化療策略臨床決策概覽臨床決策概覽2222結(jié)腸癌:標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案2323x-act結(jié)果:

10、卡培他濱療效有優(yōu)于5-fu/lv的趨勢twelves et al. ann oncol 2012;23: 119097總生存（總生存（os） 等效性檢驗(yàn)：等效性檢驗(yàn)： p = 0.000116優(yōu)效性檢驗(yàn)：優(yōu)效性檢驗(yàn)： p = 0.06期，單藥2424*p0.001laboratory valuex-act: 最常見的治療相關(guān)毒性(所有級別) * 腹瀉腹瀉 口腔炎口腔炎 hfs 中性粒減少中性粒減少 惡心惡心/嘔吐嘔吐 脫發(fā)脫發(fā)100806040200卡培他濱卡培他濱 (n=993)(n=993)靜脈推注靜脈推注5-fu/lv (n=974)5-fu/lv (n=974)*patients (%

11、)scheithauer w et al. ann oncol 2003;14:1735432525n主要研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn): dfs : dfs 優(yōu)效性優(yōu)效性n次要終點(diǎn)次要終點(diǎn): : 安全性安全性, os, osn化療均為期化療均為期2424周周含奧沙利鉑的方案研究：mosaic、c-07、xeloxafolfox4lv5fu2r /期結(jié)腸期結(jié)腸癌癌n=2246r0切除術(shù)后切除術(shù)后flox5-fu/lv(roswell park)r /期期結(jié)腸結(jié)腸癌癌n=2492r0切除術(shù)后切除術(shù)后1.andr et al. nejm 20042.wolmark et al. asco 2005; #lb

12、a35003. haller et al. esmo/ecco 2009mosaic 1nsabp c-07 2xelox5-fu/lv(mayo、rp)r期期結(jié)腸結(jié)腸癌癌n=1886r0切除術(shù)后切除術(shù)后xeloxa（ 16968）32626dfs:無病生存p=0.001hr .80123451.00.90.80.70.60.50.30.40.20.10.00 3y 5yfolfox4 78.8% 74.9%lv5fu2 73.2% 69.0% 5.6% 5.9%1.00.90.80.70.60.50.30.40.20.10.0123450 3y 3y 5y 5yflox 76.1%flox

13、76.1% 69.4% 69.4%fulv 71.5%fulv 71.5% 64.2% 64.2% 4.6% 4.6% 5.2% 5.2% p=0.002hr .81nejm 2004asco 2005de gramont asco 07mosaicnsabp c-07asco 2007wolmark asco 082727新標(biāo)準(zhǔn)：含奧沙利鉑的輔助化療 20062006年指南的變更：年指南的變更：期輔助化療期輔助化療含奧沙利鉑的方案超越氟尿嘧啶單藥，升為1類證據(jù)2828研究時(shí)間（月）1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0生存率xelox5fu/lv16968:最終生

14、存數(shù)據(jù)-dfshr 0.80 (95% ci 0.690.93)p=0.0038itt p人群haller et al. jco 2011;29:1465710 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84隨訪時(shí)間：中位隨訪時(shí)間：中位7年年 / 最短最短 6.6年年292916968:最終生存數(shù)據(jù)-os研究時(shí)間（月）研究時(shí)間（月）1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0survival942944904902881875852835817807787790758770726738693703661683647668625659591

15、641516572258281剩余數(shù)剩余數(shù)5fu/lv5fu/lvxeloxxeloxhr 0.83 (95% ci 0.700.99)p=0.0367itt 人群0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 845-fu/lv xelox 死亡比率30%26%結(jié)腸癌致死比率26%20%其他癌癥致死比率0.7%0.7%治療相關(guān)死亡比率0.6%0.6%非相關(guān)死亡比率3%4% 6%75%xelox5fu/lvhaller et al. jco 2011;29:146571隨訪時(shí)間：中位隨訪時(shí)間：中位7年年 / 最短最短 6.6年年303020112011年推薦年推

16、薦xeloxxelox，20132013年指南更改輔助化療方案推薦級別年指南更改輔助化療方案推薦級別folfox/xelox: folfox/xelox: 同為同為1 1類且首選類且首選; ;floxflox：1 1類類指南變更：xelox成為輔助化療新標(biāo)準(zhǔn)之一3131esmo指南:對輔助化療藥物/方案選擇的指引schmoll, et al. ann oncol 2012; 23: 2479-2516靜脈靜脈5-fu5-fu的使用應(yīng)首的使用應(yīng)首選持續(xù)輸注。選持續(xù)輸注。口服氟尿嘧啶無需靜口服氟尿嘧啶無需靜脈置管，只要可行，應(yīng)脈置管，只要可行，應(yīng)列為首選。列為首選。3232小結(jié)：結(jié)腸癌輔助化療整體

17、指南推薦期結(jié)腸癌能從輔助化療顯著獲益，是絕對適應(yīng)證，如無禁忌，均應(yīng)推薦術(shù)后輔助化療；氟尿嘧啶類藥物是輔助化療的重要基石：靜脈靜脈5-fu5-fu的使用，應(yīng)首選持續(xù)靜脈輸注；的使用，應(yīng)首選持續(xù)靜脈輸注；口服卡培他濱療效優(yōu)于靜脈推注口服卡培他濱療效優(yōu)于靜脈推注5-fu/lv5-fu/lv；含奧沙利鉑的聯(lián)合方案應(yīng)是期結(jié)腸癌輔助化療的金標(biāo)準(zhǔn)：首選首選xeloxxelox或或mfolfox6mfolfox6不同毒性譜不同毒性譜應(yīng)該基于療效、毒性譜、社會(huì)經(jīng)濟(jì)等因素來個(gè)體化選擇，只要條件許可，應(yīng)該基于療效、毒性譜、社會(huì)經(jīng)濟(jì)等因素來個(gè)體化選擇，只要條件許可，可考慮優(yōu)先使用含卡培他濱的方案?？煽紤]優(yōu)先使用含卡培

18、他濱的方案。3333晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌化療方案晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌化療方案三線化療三線化療二線化療二線化療一線化療一線化療輔助化療輔助化療晚期晚期3434mcrc臨床研究cassidy j, et al. j clin oncol 2008;26:2006-2012.crystal (folfiri + cetuximab)opus (folfox + cetuximab)coin (fol/xelox + cetuximab)prime (folfox + panitumumab)fire-3 (folfiri+ cet or bev) 80405 (ct + cet or bev)hurwi

19、tz study (ifl + bevacizumab)no16966: xelox/folfox + bevacizumabkras 野生型野生型3535meta分析：含分析：含s1化療方案治療進(jìn)展期結(jié)直腸癌化療方案治療進(jìn)展期結(jié)直腸癌l廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院ge醫(yī)生，gastroenterology research and practicelmeta分析比較進(jìn)展期結(jié)直腸癌以s1 （sbt）或5-fu （fbt）為基礎(chǔ)化療安全性與有效性。lmeta分析所有符合標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對照試驗(yàn)，共有來自12項(xiàng)試驗(yàn)的1625名進(jìn)展期結(jié)直腸癌病人，820名接受sbt，805名接受fbt。lmeta分析os、p

20、fs和orr，結(jié)果顯示二組間無差異。有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的是副作用，sbt組3-4級中性粒細(xì)胞減少、惡心嘔吐較少，3-4級貧血、血小板減少、白細(xì)胞減少、腹瀉、治療相關(guān)死亡上無差別。l這是第一次meta分析評估進(jìn)展期結(jié)直腸癌以s1或5-fu為基礎(chǔ)化療安全性與有效性比較。os、pfs和orr二組間無差異，主要差異表現(xiàn)在s1更好的安全性。l卡培他濱有效性在acrc中至少不遜于5-fu，這間接支持聯(lián)合s-1化療方案作為acrc的一種治療選擇。目前5-fu+貝伐單抗已廣泛一線用于mcrc治療，但s-1+貝伐單抗仍處于研究階段，現(xiàn)有試驗(yàn)證實(shí)至少不遜于5-fu+貝伐單抗一線治療crc。2015023636mcrc治療考量因素治療考量因素 step概念概念 strategy：治愈性還是姑息性？：治愈性還是姑息性？ tumor biology ：進(jìn)展性還是緩慢性：進(jìn)展性還是緩慢性(aggressive or indolent ); egfr：ras突變還是野生？突變還是野生？ patient：年齡、合并癥、生理和心理及身體狀態(tài)：年齡、合并癥、生理和心理及身體狀態(tài)3737383838分組kras野生型推薦等級akras突變型推