C3腎病ppt課件

1、1C3C3腎小球病腎小球病C3 glomerulopathy 風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科2vC3腎小球病是最近幾年認(rèn)識(shí)的一類(lèi)腎小球疾病，腎小球病是最近幾年認(rèn)識(shí)的一類(lèi)腎小球疾病，依據(jù)免疫病理特征加以命名，突出表現(xiàn)為腎組織依據(jù)免疫病理特征加以命名，突出表現(xiàn)為腎組織補(bǔ)體補(bǔ)體C3沉積和電鏡下電子致密物沉積。沉積和電鏡下電子致密物沉積。v這類(lèi)疾病主要由補(bǔ)體旁路途徑激活、沉積及降解這類(lèi)疾病主要由補(bǔ)體旁路途徑激活、沉積及降解異常導(dǎo)致，并與補(bǔ)體旁路途徑調(diào)節(jié)蛋白自身抗體異常導(dǎo)致，并與補(bǔ)體旁路途徑調(diào)節(jié)蛋白自身抗體的形成和基因缺陷相關(guān)。的形成和基因缺陷相關(guān)。v根據(jù)電鏡下超微結(jié)構(gòu)分為致密物沉積?。ǜ鶕?jù)電鏡下超微結(jié)構(gòu)分為致密

2、物沉積?。―ense deposit disease,DDD）和）和C3腎小球腎炎（腎小球腎炎（C3 glomerulopathy,C3 GN）兩個(gè)亞型。）兩個(gè)亞型。31974年Verroust 等最先描述一組患者腎臟免疫病理只有C3沉積，免疫球蛋白和其他補(bǔ)體成分陰性；DDD最初被歸類(lèi)到MPGN II型2007年C3GN首次描述；2010年將這組疾病統(tǒng)一命名為C3腎小球??；2013年年底英國(guó)Pickering等制定了C3腎小球病的專(zhuān)家共識(shí)。4發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 正常補(bǔ)體旁路途經(jīng)處于低度活化平衡狀態(tài)，正常補(bǔ)體旁路途經(jīng)處于低度活化平衡狀態(tài)，體內(nèi)存在極為復(fù)雜和嚴(yán)密的調(diào)節(jié)機(jī)制，其活化體內(nèi)存在極為復(fù)雜和嚴(yán)

3、密的調(diào)節(jié)機(jī)制，其活化由由10余中蛋白調(diào)控，以血漿及細(xì)胞膜表面兩種余中蛋白調(diào)控，以血漿及細(xì)胞膜表面兩種形式存在，前者主要由形式存在，前者主要由CFH、CFI、P因子等，因子等，后者主要由后者主要由MCP和和CD35等，當(dāng)調(diào)節(jié)蛋白和等，當(dāng)調(diào)節(jié)蛋白和/或或補(bǔ)體成分基因缺陷及自身抗體形成，會(huì)破壞該補(bǔ)體成分基因缺陷及自身抗體形成，會(huì)破壞該途徑的平衡狀態(tài)，而異常活化，大量消耗補(bǔ)體途徑的平衡狀態(tài)，而異常活化，大量消耗補(bǔ)體C3，形成膜攻擊復(fù)合物，進(jìn)而通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)，形成膜攻擊復(fù)合物，進(jìn)而通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致一系列免疫病理過(guò)程的發(fā)生、發(fā)展。致一系列免疫病理過(guò)程的發(fā)生、發(fā)展。5 補(bǔ)體系統(tǒng)（補(bǔ)體系統(tǒng)（complemen

4、t system)complement system) 是由存在于人和脊椎動(dòng)物血清及組織液中的是由存在于人和脊椎動(dòng)物血清及組織液中的一組經(jīng)活化后具有酶樣活性的蛋白質(zhì)，以及一組經(jīng)活化后具有酶樣活性的蛋白質(zhì)，以及其調(diào)節(jié)蛋白和相關(guān)膜蛋白（受體）共同組成其調(diào)節(jié)蛋白和相關(guān)膜蛋白（受體）共同組成的系統(tǒng)。的系統(tǒng)。 在機(jī)體的免疫系統(tǒng)中擔(dān)負(fù)抗感染和免疫在機(jī)體的免疫系統(tǒng)中擔(dān)負(fù)抗感染和免疫調(diào)節(jié)作用調(diào)節(jié)作用, , 并參與免疫病理反應(yīng)并參與免疫病理反應(yīng)。6 補(bǔ)體系統(tǒng)的激活補(bǔ)體系統(tǒng)的激活 - - 三條途徑：三條途徑： 經(jīng)典途徑（經(jīng)典途徑（classical pathway） 旁路途徑（旁路途徑（alternative p

5、athway） MBL途徑（途徑（MBL pathway） （甘露糖結(jié)合凝集素）（甘露糖結(jié)合凝集素） 789 1011旁路（替代）激活途徑旁路（替代）激活途徑 不經(jīng)對(duì)不經(jīng)對(duì)C1C1、C4C4、C2C2的激活而由的激活而由C3C3、B B因子參因子參與的激活過(guò)程稱(chēng)為與的激活過(guò)程稱(chēng)為補(bǔ)體激活的旁路（替代）補(bǔ)體激活的旁路（替代）途徑途徑(alternative pathway)(alternative pathway)，也稱(chēng)備解素，也稱(chēng)備解素途徑途徑(properdin pathway)(properdin pathway)。 激活劑：酵母、細(xì)菌的多糖成分（激活劑：酵母、細(xì)菌的多糖成分（LPSLPS

6、）, , 凝凝聚的聚的 IgAIgA、IgEIgE等。等。 參與成分：參與成分：B B、 D D、 P P因子、因子、C3C3、C5C9C5C9121314151617基因突變基因突變vCFH 旁路途經(jīng)液相調(diào)節(jié)的重要抑制因子。目前已發(fā)現(xiàn)上百個(gè)CHF基因突變。vCHFR5腎病為常染色體顯性遺傳，屬于C3腎小球腎炎的一種特殊類(lèi)型vCFI CFB 備解素 MCP C3 等基因突變18抗體抗體vC3NeF C3bBb的的IgG或或IgM抗體抗體v 正常時(shí)正常時(shí)C3轉(zhuǎn)化酶含量極低，滴度升高可使轉(zhuǎn)化酶含量極低，滴度升高可使C3bBb半衰期延長(zhǎng)近半衰期延長(zhǎng)近10倍，導(dǎo)致補(bǔ)體旁路持續(xù)倍，導(dǎo)致補(bǔ)體旁路持續(xù)激活；

7、激活；vCHF抗體、抗體、CHI抗體、抗體、CFB抗體抗體19v臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)： 無(wú)特異性，可表現(xiàn)為鏡下血尿、肉眼血尿和無(wú)特異性，可表現(xiàn)為鏡下血尿、肉眼血尿和/或蛋白尿、腎病綜合征、急進(jìn)性腎炎、急性腎或蛋白尿、腎病綜合征、急進(jìn)性腎炎、急性腎損傷、高血壓等損傷、高血壓等 腎外表現(xiàn)：腎外表現(xiàn)： 獲得性脂肪代謝障礙、眼底黃斑變性、獲得性脂肪代謝障礙、眼底黃斑變性、I型糖型糖尿病等尿病等v實(shí)驗(yàn)室檢查：實(shí)驗(yàn)室檢查： 尿紅細(xì)胞尿紅細(xì)胞 尿蛋白尿蛋白 白蛋白白蛋白 肌酐肌酐 補(bǔ)體補(bǔ)體C3 抗鏈抗鏈O 20什么情況下要考慮什么情況下要考慮C3C3腎病腎病v不明原因的腎小球腎炎，補(bǔ)體持續(xù)降低、肌酐不明原因的

8、腎小球腎炎，補(bǔ)體持續(xù)降低、肌酐持續(xù)升高不緩解，要盡早腎穿刺活檢，必要時(shí)持續(xù)升高不緩解，要盡早腎穿刺活檢，必要時(shí)完善補(bǔ)體相關(guān)檢查、基因篩查完善補(bǔ)體相關(guān)檢查、基因篩查21診斷診斷v本質(zhì)：本質(zhì)：不同臨床表現(xiàn)與組織病理，但發(fā)病機(jī)制不同臨床表現(xiàn)與組織病理，但發(fā)病機(jī)制與補(bǔ)體旁路調(diào)節(jié)異常有關(guān)與補(bǔ)體旁路調(diào)節(jié)異常有關(guān)v免疫熒光免疫熒光補(bǔ)體補(bǔ)體C3沉積為主，沉積為主，C3沉積量至少比沉積量至少比其他免疫球蛋白或補(bǔ)體成分高其他免疫球蛋白或補(bǔ)體成分高2個(gè)級(jí)別（含量個(gè)級(jí)別（含量等級(jí)包括等級(jí)包括0、微量、微量、1+、2+和和3+）；）；v光鏡光鏡主要表現(xiàn)為腎小球膜增殖、系膜增生、毛主要表現(xiàn)為腎小球膜增殖、系膜增生、毛細(xì)血

9、管內(nèi)皮增值或新月體，極少數(shù)腎小球可能細(xì)血管內(nèi)皮增值或新月體，極少數(shù)腎小球可能正常。正常。v電鏡電鏡表現(xiàn)為電子致密物沉積表現(xiàn)為電子致密物沉積22鑒別診斷鑒別診斷ALL!ALL!23DDDDDD：為電子顯微鏡下腎小球基底膜出現(xiàn)均質(zhì)為電子顯微鏡下腎小球基底膜出現(xiàn)均質(zhì)飄帶狀電子致密物沉積為特征，免疫熒光現(xiàn)飄帶狀電子致密物沉積為特征，免疫熒光現(xiàn)實(shí)明顯的實(shí)明顯的C3沉積。沉積。C3C3腎炎：腎炎：電鏡下見(jiàn)內(nèi)皮下和電鏡下見(jiàn)內(nèi)皮下和/或系膜區(qū)、基膜內(nèi)或系膜區(qū)、基膜內(nèi)電子致密物沉積電子致密物沉積微分離腎小球質(zhì)譜分析現(xiàn)實(shí)微分離腎小球質(zhì)譜分析現(xiàn)實(shí)DDD和和C3腎炎患者腎炎患者腎小球沉積的都為腎小球沉積的都為補(bǔ)體相關(guān)

10、蛋白成分補(bǔ)體相關(guān)蛋白成分，進(jìn)一，進(jìn)一步說(shuō)明補(bǔ)體旁路途徑異常是步說(shuō)明補(bǔ)體旁路途徑異常是C3腎病發(fā)病機(jī)制腎病發(fā)病機(jī)制的核心。的核心。24B 系膜區(qū)沉積物系膜區(qū)沉積物PAS強(qiáng)陽(yáng)性強(qiáng)陽(yáng)性 （PAS，400）A 腎小球基膜內(nèi)沉積腎小球基膜內(nèi)沉積物物PAS強(qiáng)陽(yáng)性（強(qiáng)陽(yáng)性（ PAS 400）25D PASM染色示系染色示系膜區(qū)深染膜區(qū)深染 （PASM，400）C PASM染色示外染色示外周袢分層周袢分層 （PASM，400）26E 免疫熒光僅免疫熒光僅C3顆顆粒沉積于血管袢及粒沉積于血管袢及腎小管基底膜腎小管基底膜 （400）F 免疫熒光僅免疫熒光僅C3顆粒沉積于系膜顆粒沉積于系膜區(qū)及血管袢區(qū)及血管袢 （4

11、00）27G電鏡示毛細(xì)血管袢基膜致密層均為均質(zhì)高電子密度的物質(zhì)替代，部分呈“臘腸狀”改變H 系膜區(qū)、上皮側(cè)少量和內(nèi)皮下較多中高電子密度致密物28診療診療vC3腎病為罕見(jiàn)病，目前無(wú)標(biāo)準(zhǔn)診療流程，僅腎病為罕見(jiàn)病，目前無(wú)標(biāo)準(zhǔn)診療流程，僅從臨床表現(xiàn)和腎臟病理去鑒別是片面的，應(yīng)從臨床表現(xiàn)和腎臟病理去鑒別是片面的，應(yīng)進(jìn)一步結(jié)合補(bǔ)體旁路途徑調(diào)節(jié)因子的水平和進(jìn)一步結(jié)合補(bǔ)體旁路途徑調(diào)節(jié)因子的水平和基因篩查情況進(jìn)行評(píng)估。其治療目前無(wú)隨機(jī)基因篩查情況進(jìn)行評(píng)估。其治療目前無(wú)隨機(jī)雙盲隊(duì)列研究參考，相關(guān)報(bào)道以個(gè)案為主，雙盲隊(duì)列研究參考，相關(guān)報(bào)道以個(gè)案為主，因此需進(jìn)一步研究因此需進(jìn)一步研究29免疫抑制治療免疫抑制治療v有報(bào)

12、道有報(bào)道激素激素對(duì)對(duì)MPGN治療有效，但研究為治療有效，但研究為MPGN I型，未型，未區(qū)分是區(qū)分是C3GN還是還是Ig/IC介導(dǎo)腎炎。介導(dǎo)腎炎。v有研究發(fā)現(xiàn)激素對(duì)有研究發(fā)現(xiàn)激素對(duì)DDD沒(méi)有獲益沒(méi)有獲益vMMFMMF 一一13人小型研究，人小型研究，MMF治療激素抵抗的原發(fā)性治療激素抵抗的原發(fā)性MPGN，提示蛋白尿及腎功能改善；，提示蛋白尿及腎功能改善；v另一項(xiàng)另一項(xiàng)51人研究，其中人研究，其中MPGN 15人，人，70%患者部分或全患者部分或全部緩解，中位治療時(shí)間一年；部緩解，中位治療時(shí)間一年；v激素激素+MMF 中位治療時(shí)間中位治療時(shí)間40月月 兒童兒童MPGN I型型 9人中有人中有5人

13、提示完全或部分有效，但是其中持續(xù)低人提示完全或部分有效，但是其中持續(xù)低C3水平患兒臨床水平患兒臨床癥狀都沒(méi)改善；癥狀都沒(méi)改善；v沒(méi)有沒(méi)有DDD患者應(yīng)用患者應(yīng)用MMF有效的報(bào)道有效的報(bào)道vCNIsCNIs (環(huán)孢素和他克莫司環(huán)孢素和他克莫司)MPGN部分有效，部分有效，DDD無(wú)長(zhǎng)期獲無(wú)長(zhǎng)期獲益報(bào)道益報(bào)道vCD20CD20單抗單抗 C3NeF陽(yáng)性應(yīng)用，個(gè)案報(bào)道對(duì)陽(yáng)性應(yīng)用，個(gè)案報(bào)道對(duì)MPGN I型型 13人人中中11人部分或全部緩解應(yīng)用利妥昔單抗（其中人部分或全部緩解應(yīng)用利妥昔單抗（其中50%聯(lián)合應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用激素）；用激素）；2例例DDD患者，患者，C3NEF陽(yáng)性，應(yīng)用利妥昔沒(méi)有陽(yáng)性，應(yīng)用利妥昔沒(méi)有改

14、善蛋白尿及腎功能，但是應(yīng)用依庫(kù)麗單抗有效改善蛋白尿及腎功能，但是應(yīng)用依庫(kù)麗單抗有效30補(bǔ)體靶向治療補(bǔ)體靶向治療vPEPE（plasma exchange）個(gè)案報(bào)道）個(gè)案報(bào)道 MPGN I和和DDD 21人中人中17人部分或全部緩解（人部分或全部緩解（81%） 兩個(gè)同胞兩個(gè)同胞 DDD（CFH突變突變 SCR4） MPGN I（MCP/CD46突變）突變） 輸注新鮮冰凍血漿輸注新鮮冰凍血漿 3年年 維持穩(wěn)定的腎功能。血漿輸注不建議誘導(dǎo)治療維持穩(wěn)定的腎功能。血漿輸注不建議誘導(dǎo)治療依庫(kù)麗單抗依庫(kù)麗單抗 13例例 C3G 個(gè)案報(bào)道個(gè)案報(bào)道 小的臨床試驗(yàn)小的臨床試驗(yàn) 10人改善人改善 1人部分反應(yīng)人部分

15、反應(yīng) 2人無(wú)效（為人無(wú)效（為C3G/DDD 初始治療和移植腎初始治療和移植腎 都有都有C3NEF和基因突變）和基因突變） SC5B-9SC5B-9升高、短病程升高、短病程 效果較好，但并不是總是效果較好，但并不是總是有效有效31腎移植腎移植vDDD 18例中例中11例復(fù)發(fā)（例復(fù)發(fā)（61%）vC3GN 10例中例中6例復(fù)發(fā)（例復(fù)發(fā)（60%）32v南京軍總南京軍總 DDD15例例 C3GN 39例例 均接受多種免均接受多種免疫抑制劑治療（類(lèi)固醇激素、疫抑制劑治療（類(lèi)固醇激素、MMF、FK-506、CTX、雷公藤等）、雷公藤等） 中位隨訪時(shí)間中位隨訪時(shí)間25.9月月 ESRD 5例（例（9.3%） 2例例DDD,3例例C3GN3334v一般治療：控制血壓一般治療：控制血壓 ACEI/ARBv免疫抑制：免疫抑制：C3NEF 自身抗體自身抗體v血漿置換血漿置換/血漿輸注：基因突變血漿輸注：基因突變v抗補(bǔ)體治療：抗補(bǔ)體治療：C3降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物 C5降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物 v透析：透析：ESRDv仍需進(jìn)一步研究。仍需進(jìn)一步研究。35預(yù)后預(yù)后v美國(guó)梅奧美國(guó)梅奧 隊(duì)列研究隊(duì)列研究 1212例例 C3GN 1C3GN 1例發(fā)病后例發(fā)病后4