四環(huán)素類抗生素

1、 第二節(jié)第二節(jié) 四環(huán)類抗生素四環(huán)類抗生素 （并四苯的衍生物） 一類具有一類具有并四苯結(jié)構(gòu)并四苯結(jié)構(gòu)的廣譜抗生素。的廣譜抗生素。 碳碳 核核： 氫化氫化并四苯并四苯（四環(huán)） 基本結(jié)構(gòu)基本結(jié)構(gòu)： 天然類天然類：土霉素、四環(huán)素、金霉素：土霉素、四環(huán)素、金霉素 分分 類類 半合成類半合成類：多西環(huán)素、米諾霉素、甲烯霉素多西環(huán)素、米諾霉素、甲烯霉素OHOOHOOHONH2NCH3CH3OHH 45176101112可變部分 結(jié)構(gòu)通式結(jié)構(gòu)通式： 265頁頁 特特 點點：可口服、抗菌譜廣、毒性小、極少過敏、：可口服、抗菌譜廣、毒性小、極少過敏、耐藥較嚴(yán)重。耐藥較嚴(yán)重。一一. 天然四環(huán)素類天然四環(huán)素類 1.

2、結(jié)結(jié) 構(gòu)：構(gòu)： 四環(huán)素四環(huán)素 O HOO HOO HONH2NC H3CH3O HO HCH346抑制細(xì)菌生長、作用較弱（不及青霉素類或鏈霉素類）。抑制細(xì)菌生長、作用較弱（不及青霉素類或鏈霉素類）。 土霉素：土霉素：(5 - OH-四環(huán)素） 金霉素：金霉素：（7-Cl-四環(huán)素）O HOO HOO HONH2NC H3C H3O HO HCH3OHO HOO HOO HONH2NC H3C H3O HO HCH3ClH65644H 2. 理化性質(zhì)理化性質(zhì) （1） 黃色結(jié)晶黃色結(jié)晶粉末、味苦。粉末、味苦。 不易溶于水不易溶于水，其鹽水溶性也差，故，其鹽水溶性也差，故不易配制成注射液不易配制成注射液

3、。 （2） 與與金屬離子金屬離子形成不熔螯合物，如：鈣離子形成不熔螯合物，如：鈣離子 （吸收受乳制品及二、三價陽離子（吸收受乳制品及二、三價陽離子 影響影響配伍禁忌）。配伍禁忌）。 （3） 兩性化合物兩性化合物 酸性酸性基團(tuán)：酚羥基、烯醇羥基基團(tuán)：酚羥基、烯醇羥基 堿性堿性基團(tuán)：二甲氨基（制備成鹽酸鹽供臨床應(yīng)用）基團(tuán)：二甲氨基（制備成鹽酸鹽供臨床應(yīng)用）*（4） 穩(wěn)定性穩(wěn)定性（266頁） 四環(huán)素類藥物在干燥條件下穩(wěn)定。四環(huán)素類藥物在干燥條件下穩(wěn)定。 但遇但遇光光色加深。在色加深。在酸性或堿性溶液中不夠穩(wěn)定酸性或堿性溶液中不夠穩(wěn)定，或藥效顯，或藥效顯著降低、或產(chǎn)生著降低、或產(chǎn)生毒性毒性（密閉、防潮

4、、避光保存）。（密閉、防潮、避光保存）。 PH2條件下，易發(fā)生消除（水）反應(yīng)，生成條件下，易發(fā)生消除（水）反應(yīng)，生成無效無效脫水產(chǎn)物脫水產(chǎn)物。 -H2O。 O HOO HOO HONH2NC H3C H3O HO HCH3HO HOOOO HONH2NC H3C H3O HC H3HPH9條件下，條件下，C環(huán)破裂環(huán)破裂、生成、生成無效無效內(nèi)酯內(nèi)酯型異構(gòu)體型異構(gòu)體O HOOO HONH2NC H3C H3O HC H3O HOHOOHOOHONH2NCH3CH3OHO-CH3H PH26條件下，條件下，-二甲氨基二甲氨基 很易發(fā)生很易發(fā)生差向異構(gòu)化差向異構(gòu)化反應(yīng)，反應(yīng)， 生成生成無效無效、毒性大

5、（毒性大（23倍）倍）的的4-二甲氨基異構(gòu)體二甲氨基異構(gòu)體。 O HOOO HONH2NC H3C H3O HC H3OOO HOO HOO HONH2NC H3C H3O HO HCH3H （267頁）主要毒性主要毒性： 產(chǎn)生煩渴、蛋白尿、糖尿、低血鉀、產(chǎn)生煩渴、蛋白尿、糖尿、低血鉀、 高尿酸癥和酸中毒等。高尿酸癥和酸中毒等。 藥典藥檢藥典藥檢： 由于兩種異構(gòu)體在一定的條件下以由于兩種異構(gòu)體在一定的條件下以動態(tài)平衡動態(tài)平衡關(guān)系互存，關(guān)系互存， 因此因此各國藥典都對其含量進(jìn)行不同程度的控制。各國藥典都對其含量進(jìn)行不同程度的控制。 OHOOHOOHONH2NCH3CH3OHOHCH3H土霉素：土

6、霉素：分子因為有氫鍵的形成，不易發(fā)生分子因為有氫鍵的形成，不易發(fā)生4位易構(gòu)化（可口服）。位易構(gòu)化（可口服）。 金霉素金霉素、四環(huán)素：四環(huán)素：分子中無分子中無5-羥基羥基，在酸性條件下易，在酸性條件下易 產(chǎn)生毒性物質(zhì)，故一般不口服使用，產(chǎn)生毒性物質(zhì)，故一般不口服使用， 僅作外用。僅作外用。 （266頁） 無無 效效 基團(tuán)基團(tuán) 6-甲基甲基- 不穩(wěn)定不穩(wěn)定基團(tuán)基團(tuán) 6-羥基、羥基、4-二甲氨基二甲氨基 穩(wěn)定性基團(tuán)穩(wěn)定性基團(tuán) 5-羥基羥基O HOO HOO HONH2NC H3C H3O HO HCH3HOH二二. 半合成四環(huán)素類半合成四環(huán)素類 半合成四環(huán)素半合成四環(huán)素抗菌活性、穩(wěn)定性、體內(nèi)吸收抗菌

7、活性、穩(wěn)定性、體內(nèi)吸收等方面均優(yōu)于等方面均優(yōu)于 天然四環(huán)素。天然四環(huán)素。 1. 改造方法：改造方法：6-去氧去氧（ 穩(wěn)定性）穩(wěn)定性） ；6-去甲基去甲基（無用）（無用） 5-羥基可保留羥基可保留（穩(wěn)定性、降低毒性）（穩(wěn)定性、降低毒性）。 2. 代表藥物：代表藥物： 多西霉素 Doxycycline （強(qiáng)力霉素、6-脫氧土霉素） 作用特點作用特點長效、長效、高效高效，但消化道反應(yīng)較大，但消化道反應(yīng)較大（飯后服）（飯后服）。 口服吸收快而完全、抗菌效力口服吸收快而完全、抗菌效力增強(qiáng)增強(qiáng)210倍，倍，特別是特別是 對對耐藥菌仍有效耐藥菌仍有效 。是目前。是目前最常用最常用的半合成四環(huán)素。的半合成四環(huán)

8、素。第三節(jié)第三節(jié) 氨基糖甙類抗生素氨基糖甙類抗生素（掌握通性、結(jié)構(gòu)特點、用途）（掌握通性、結(jié)構(gòu)特點、用途） 氨基糖甙類氨基糖甙類： 甙 元 + 糖 = 甙 堿性環(huán)醇堿性環(huán)醇 氨基糖氨基糖 堿性甙堿性甙 由于結(jié)構(gòu)上的共性，決定了這類由于結(jié)構(gòu)上的共性，決定了這類 抗生素有一些共同的特點?？股赜幸恍┕餐奶攸c。 1. 1. 構(gòu)性關(guān)系構(gòu)性關(guān)系 多多 羥羥 基基 極性強(qiáng)極性強(qiáng)，水溶性，水溶性（口服極少吸收，須口服極少吸收，須注射給藥注射給藥）。）。 脂肪胺、胍脂肪胺、胍呈呈堿性堿性，藥品為其，藥品為其硫酸鹽硫酸鹽。 甙甙 結(jié)結(jié) 構(gòu)構(gòu)在酸堿性條件下在酸堿性條件下易易水解失效水解失效。多多手性碳手性碳 具

9、具旋光性旋光性 2 2、作用特點、作用特點 主要抗需氧革蘭氏陰性桿菌（主要抗需氧革蘭氏陰性桿菌（速效殺菌速效殺菌劑）；可產(chǎn)生劑）；可產(chǎn)生耐藥耐藥（細(xì)菌鈍化酶細(xì)菌鈍化酶）性；有性；有腎毒性腎毒性（代謝不失活、原藥腎排出）（代謝不失活、原藥腎排出）、耳毒性（耳毒性（不可逆耳聾不可逆耳聾/對對兒兒童）童）毒性更大毒性更大）等不良反應(yīng)。）等不良反應(yīng)。 3. 3. 代表藥物代表藥物：鏈霉素、阿米卡星、慶大霉素（：鏈霉素、阿米卡星、慶大霉素（268269頁）頁） 氨基醇氨基醇第一個抗結(jié)核藥第一個抗結(jié)核藥 第四節(jié)第四節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 一一. 通通 性：性：1、結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征：含：含脂氨

10、基脂氨基呈弱堿性呈弱堿性， 內(nèi)酯、甙內(nèi)酯、甙易被易被水解失效水解失效（對酸堿酶不穩(wěn)定）， 14元環(huán)：紅霉素（元環(huán)：紅霉素（A） 270頁 16元環(huán)：螺旋霉素，麥迪霉素，元環(huán)：螺旋霉素，麥迪霉素，2、結(jié)構(gòu)改造、結(jié)構(gòu)改造：分子中的羥基成：分子中的羥基成酯酯后，可后，可增加穩(wěn)定性和改善吸收。增加穩(wěn)定性和改善吸收。3、主要作用主要作用：對各種：對各種G（+）菌有）菌有強(qiáng)強(qiáng)抗菌活性?？咕钚浴?（透入G（-）菌的濃度明顯高于G（+）菌、約100倍）。 是耐藥金葡萄感染的是耐藥金葡萄感染的首選藥首選藥。4、作用機(jī)制：作用機(jī)制：抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。甙元甙元2穩(wěn)定性（穩(wěn)定性（270頁）頁）

11、3代表藥物代表藥物 紅霉素紅霉素 Erthromycin 結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征：272頁頁 抗菌成分抗菌成分紅霉素紅霉素A（即是通常所說的紅霉素）（即是通常所說的紅霉素） 雜雜 質(zhì)質(zhì)紅霉素紅霉素B、紅霉素、紅霉素C（271272頁 ），其毒性較大。其毒性較大。 作用特點作用特點強(qiáng)抗強(qiáng)抗G（+）菌）菌、易產(chǎn)生易產(chǎn)生耐藥耐藥（用藥不宜超過一周）（用藥不宜超過一周）。 理化性質(zhì)理化性質(zhì) ：水溶性?。ㄖ荒芸诜?；與乳糖醛酸成鹽供注射用），：水溶性小（只能口服；與乳糖醛酸成鹽供注射用）， 在酸介質(zhì)中不穩(wěn)定（易被胃酸破壞）在酸介質(zhì)中不穩(wěn)定（易被胃酸破壞） 穩(wěn)穩(wěn) 定定 性性：主要不穩(wěn)定部位：主要不穩(wěn)定部位C-9羰

12、基、羰基、C-6羥基羥基結(jié)構(gòu)改造結(jié)構(gòu)改造：成酯：成酯增加穩(wěn)定性和水溶性增加穩(wěn)定性和水溶性（273頁） 。 保護(hù)保護(hù)C-9羰基、羰基、C-6羥基羥基獲得半合成紅霉素。獲得半合成紅霉素。 （273274頁）臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用：耐藥金葡菌、溶血性鏈球菌感染耐藥金葡菌、溶血性鏈球菌感染的的首選藥首選藥（273頁）。 第六節(jié)第六節(jié) 氯霉素類抗生素氯霉素類抗生素 氯霉素 1 . 結(jié)結(jié) 構(gòu)構(gòu) （1）母體、取代基）母體、取代基N+O-OOHOHNHOClCl羥基甲基12母體：乙酰胺D-蘇式蘇式-（-）-N - -（羥甲基）（羥甲基）-羥基羥基-對硝苯乙基對硝苯乙基 -2，2-二氯二氯 乙酰胺乙酰胺* 化學(xué)名：

13、化學(xué)名： D -（最下邊一個手性碳的構(gòu)型為分子的構(gòu)型）（最下邊一個手性碳的構(gòu)型為分子的構(gòu)型） （-）-（旋光方向：左旋）（旋光方向：左旋） 蘇式蘇式- 相同相似的基團(tuán)位于異惻（相同相似的基團(tuán)位于異惻（赤式赤式-位于同惻）位于同惻）2. 結(jié)構(gòu)特點結(jié)構(gòu)特點 二個手性碳、二個手性碳、四個旋光異構(gòu)體四個旋光異構(gòu)體，僅，僅1R，2R（-）具抗菌活性。）具抗菌活性。 酰胺、偕二氯酰胺、偕二氯 （可水解）（可水解）。3. 理化性質(zhì)理化性質(zhì) （1）在中性弱酸性條件下）在中性弱酸性條件下（PH4.57.5）較穩(wěn)定，較穩(wěn)定， 特別對熱較穩(wěn)定（水煮特別對熱較穩(wěn)定（水煮5小時不致失效小時不致失效）。 （2）在強(qiáng)堿）在

14、強(qiáng)堿（PH9以上）以上）強(qiáng)酸強(qiáng)酸（PH2以下以下）溶液中，分子中的溶液中，分子中的酰胺鍵和二氯鍵都可發(fā)生水解。酰胺鍵和二氯鍵都可發(fā)生水解。 （3）味苦，微溶于水（配制注射液可用丙二醇）味苦，微溶于水（配制注射液可用丙二醇助溶助溶）。）。 276頁頁 4. 作用與應(yīng)用作用與應(yīng)用（1）對傷寒、副傷寒桿菌作用最強(qiáng)對傷寒、副傷寒桿菌作用最強(qiáng)治療傷寒的首選藥。治療傷寒的首選藥。 （2）對對G（+）菌作用不及青霉素和四環(huán)素。）菌作用不及青霉素和四環(huán)素。 （3）不良反應(yīng)不良反應(yīng) 抑制骨髓造血功能抑制骨髓造血功能（主要主要） 灰嬰綜合癥灰嬰綜合癥（死亡率約（死亡率約40%）新生兒、早產(chǎn)兒、孕婦及新生兒、早產(chǎn)兒

15、、孕婦及 哺乳婦女哺乳婦女禁用。禁用。 （微循環(huán)障礙、紫紺、呼吸淺表）（微循環(huán)障礙、紫紺、呼吸淺表） 脂脂 肪肪 肝肝肝病患者使用氯霉素可引起脂肪肝。肝病患者使用氯霉素可引起脂肪肝。 可逆性可逆性白細(xì)胞減少白細(xì)胞減少（一旦發(fā)現(xiàn)，（一旦發(fā)現(xiàn)， 立即停藥?。┝⒓赐Ｋ帲。┎豢赡娌豢赡嬖僬显僬希ê币姟⒌劳雎矢撸┖币?、但死亡率高） 5. 結(jié)構(gòu)改造結(jié)構(gòu)改造 目的目的 去除苦味，增強(qiáng)抗菌活性，長效、去除苦味，增強(qiáng)抗菌活性，長效、降毒降毒。（1）伯）伯-OH成酯成酯無苦味（適于兒童服用），具長效。無苦味（適于兒童服用），具長效。 C15H31COOR（棕櫚酸酯）：（棕櫚酸酯）：無味無味氯霉素氯霉素 丁二酸單

16、酯：丁二酸單酯： 琥泊氯霉素琥泊氯霉素 (277頁）（2）強(qiáng)吸電子基）強(qiáng)吸電子基抗菌活性增強(qiáng)抗菌活性增強(qiáng)。 甲砜基代硝基：甲砜基代硝基： 甲砜霉素甲砜霉素（278頁） （3）減小毒性）減小毒性無明顯改善無明顯改善 1. 掌握內(nèi)容掌握內(nèi)容 （1） 結(jié)構(gòu)通式結(jié)構(gòu)通式：青霉素類、頭孢菌素類、四環(huán)素類。：青霉素類、頭孢菌素類、四環(huán)素類。 （2）代表藥物代表藥物：青霉素（青霉素：青霉素（青霉素G）阿莫西林，頭孢氨芐）阿莫西林，頭孢氨芐 ， 四環(huán)素，氯霉素，的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性四環(huán)素，氯霉素，的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性 （ -內(nèi)酰胺類、四環(huán)素類）內(nèi)酰胺類、四環(huán)素類）、用途及不良反應(yīng)、用途及不良反應(yīng) （氨

17、基糖甙類）。（氨基糖甙類）。 （3） -內(nèi)酰胺類的結(jié)構(gòu)改造及內(nèi)酰胺類的結(jié)構(gòu)改造及構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系（耐酸、耐酶、廣譜）。（耐酸、耐酶、廣譜）。 （4） -內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類作用機(jī)制作用機(jī)制。 2. 熟悉內(nèi)容熟悉內(nèi)容 （1） 熟悉青霉素類的熟悉青霉素類的母核結(jié)構(gòu)母核結(jié)構(gòu)（242頁）。頁）。 （2） 氨芐西林、苯唑西林、頭孢噻肟、鏈霉素，紅霉素、克拉氨芐西林、苯唑西林、頭孢噻肟、鏈霉素，紅霉素、克拉維酸、維酸、 氨曲南、舒巴坦、土霉素、阿米卡星、慶大霉素的結(jié)構(gòu)、氨曲南、舒巴坦、土霉素、阿米卡星、慶大霉素的結(jié)構(gòu)、用途。用途。 （3）氨基糖甙類、紅霉素類氨基糖甙類、紅霉素類及及四環(huán)素類的四環(huán)素類的通性通性

18、。小小 結(jié)結(jié) . 重重 點點 試試 題題 1. 青霉素鈉具有下列哪些特點青霉素鈉具有下列哪些特點 A. 在酸性介質(zhì)中穩(wěn)定在酸性介質(zhì)中穩(wěn)定 B. 遇堿使遇堿使-內(nèi)酰胺環(huán)破裂內(nèi)酰胺環(huán)破裂 C. 溶于水不溶于有機(jī)溶劑溶于水不溶于有機(jī)溶劑 D. 具有具有-氨基芐基側(cè)鏈氨基芐基側(cè)鏈 E. 對革蘭陽性菌、陰性菌均有效對革蘭陽性菌、陰性菌均有效 答案：答案：B、C 2. -內(nèi)酰胺酶抑制劑有內(nèi)酰胺酶抑制劑有 A. 氨芐青霉素氨芐青霉素 B. 克拉維酸克拉維酸 C. 頭孢氨芐頭孢氨芐 D. 舒巴坦舒巴坦 E.阿莫西林阿莫西林 答案：答案：B、D3. 氯霉素具有下列哪些特性氯霉素具有下列哪些特性 A. 具有旋光性具有旋光性 B. 能引起骨髓造血系統(tǒng)損傷，引起再生障礙性貧血能引起骨髓造血系統(tǒng)損傷，引起再生障礙性貧血 C. 能被鋅和氯化鈣還原為羥胺衍生物能被鋅和氯化鈣還原為羥胺衍生物 D. 與茚三酮試液產(chǎn)生紫紅色與茚三酮試液產(chǎn)生紫