北京華科中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)肌肉科分析：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元發(fā)病因素

1、wps運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元發(fā)病因運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元發(fā)病因素素 北京華科中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)肌肉科 1874年，jean mactin charcot 是一組病因未明，選擇性侵犯運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)或某一部分的進(jìn)行性變性病。病變范圍包括脊髓前角細(xì)胞、腦神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核、皮質(zhì)錐體束、皮質(zhì)延髓束。臨床表現(xiàn)為下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害及相應(yīng)肌群的萎縮、無(wú)力、延髓麻痹和上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（錐體束）損害的特征。感覺系統(tǒng)一般不受侵犯。 發(fā)病機(jī)理n興奮性氨基酸毒性作用 n基因方面n免疫因素 n神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子n其它未明因素興奮性氨基酸毒性作用 -1非nmda受體+ glu氯、鈉離子內(nèi)流神經(jīng)原腫脹 nmda受體+glu 鈣內(nèi)流 激活蛋白激酶c等 蛋白分解 自由基形成、

2、脂質(zhì)超氧化 神經(jīng)元自行溶解興奮性氨基酸毒性作用-2 興奮性氨基酸毒性作用參與als發(fā)病的證據(jù)n als尸檢脊髓頸腰段及腦中谷氨酸減少n 運(yùn)動(dòng)皮層ka增加，脊髓ka及ampa增加n 反映神經(jīng)元的死亡及過(guò)量的釋放n 攝入軟骨藻酸的患者表現(xiàn)為肌無(wú)力，肌電圖提示失神經(jīng)改變，致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病及軸突病n 小鼠鞘內(nèi)注射ka及nmda致脊髓神經(jīng)元的變性興奮性氨基酸毒性作用-3 n 谷氨酸攝取系統(tǒng)能迅速?gòu)耐怀鲩g隙內(nèi)攝取釋放的谷氨酸，終止其作用n als的皮層、脊髓此系統(tǒng)減少基因因素-1與染色體22長(zhǎng)臂上的基因連鎖n 存在神經(jīng)纖維絲重鏈基因，鄰近有白細(xì)胞介素抑制因子，是神經(jīng)元的保護(hù)劑n 神經(jīng)元軸突及核周體神經(jīng)纖維絲

3、的聚集為一個(gè)重要的病理特點(diǎn)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)。n 正常情況下，nf在胞質(zhì)中合成，沿軸索慢運(yùn)輸，期間發(fā)生磷酸化，在軸索末端被降解。n nf蓄積是軸索運(yùn)輸障礙直接原因免疫因素n體液免疫：抗神經(jīng)元抗體，中樞神經(jīng)系統(tǒng)有免疫球蛋白及其復(fù)合物的沉積n細(xì)胞免疫： 細(xì)胞浸潤(rùn)，巨噬細(xì)胞，白細(xì)胞抗原表達(dá)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 如睫狀節(jié)神經(jīng)細(xì)胞誘向因子 在正常情況下，尤其是神經(jīng)損傷時(shí)，能減緩神經(jīng)元死亡的過(guò)程，其破壞可導(dǎo)致肌萎縮及運(yùn)動(dòng)元的消失。散發(fā)性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病散發(fā)性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病 病理-1n 脊髓前角細(xì)胞和腦干下部運(yùn)動(dòng)核 神經(jīng)細(xì)胞 縮小、皺縮、消失，胞漿內(nèi)充滿紫褐質(zhì)，纖維型星型細(xì)胞增生，大的神經(jīng)元較小的神經(jīng)元受累早 前根 變薄

4、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)中的有髓纖維 不成比例的喪失 骨骼肌 典型的不同階段的失神經(jīng)支配性 肌萎縮。病理-2n 皮質(zhì)脊髓束 變性在脊髓下部最為明顯，應(yīng)用脂肪染色可追蹤至腦干和內(nèi)囊后肢甚至輻射冠，并可見髓鞘退變后反應(yīng)性巨噬細(xì)胞的集結(jié)。運(yùn)動(dòng)區(qū)皮質(zhì)betz細(xì)胞喪失，脊髓側(cè)索和前索中的非運(yùn)動(dòng)性纖維易受累。n 伴有癡呆的肌萎縮性側(cè)索硬化 除運(yùn)動(dòng)神經(jīng)之外，見廣泛（包括運(yùn)動(dòng)前區(qū)）神經(jīng)元喪失、膠質(zhì)增生，特別是額上回以及額葉下外側(cè)皮質(zhì)。未見alzheimer病和pick病的組織學(xué)改變。偶見神經(jīng)元纖維變性。 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)肌萎縮性側(cè)索硬化癥（肌萎縮性側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis, al

5、s） 進(jìn)行性脊肌萎縮（進(jìn)行性脊肌萎縮（progressive spinal muscular atrophy，sma）進(jìn)行性延髓麻痹（進(jìn)行性延髓麻痹（progressive bulbar palsy） 原發(fā)性側(cè)索硬化（原發(fā)性側(cè)索硬化（primary lateral sclerosis）肌萎縮性側(cè)索硬化癥n年發(fā)病率0.4-1.76/100，000,男性略多(3.6:1),多50歲起病n起病緩慢，多從一側(cè)肢體開始，首發(fā)癥狀常為手指活動(dòng)不靈，精細(xì)操作不準(zhǔn)確，握力減退，繼而手部小肌肉出現(xiàn)萎縮，逐步向心發(fā)展至前臂、上臂、肩胛帶肌群。肌萎縮區(qū)肌肉跳動(dòng)感。n于上肢癥狀出現(xiàn)同時(shí)或相距一段時(shí)間，下肢也感到無(wú)力、

6、僵直、動(dòng)作不協(xié)調(diào)、行走困難、但無(wú)肌萎縮。n晚期蔓延到軀干、頸部、面肌、延髓支配的肌肉，雙側(cè)胸鎖乳突肌萎縮、臥床、呼吸肌受累。n肌束顫動(dòng) 肌萎縮性側(cè)索硬化癥n 上肢：60% 下肢：20% 延髓：20%n 神經(jīng)系統(tǒng)檢查：雙上肢肌肉萎縮，鷹爪手，肌力減退，遠(yuǎn)端重，束顫，肌張力不高或減退，膝跟反射亢進(jìn)，陣攣，病理征陽(yáng)性，感覺正常。 肌萎縮性側(cè)索硬化癥n 出現(xiàn)臨床癥狀以后，存活期平均為3年。存活期從31-43個(gè)月，最高可達(dá)86-96個(gè)月，5年生存率平均為25%。n 大多數(shù)進(jìn)展緩慢，最后出現(xiàn)呼吸肌麻痹，呼吸衰竭而死亡。n 起病年齡越大，預(yù)后越差n 起病部位有關(guān) 5年生存率、平均病程 四肢和延髓分別為 37

7、-44% 9-14% ；26-38個(gè)月 12-26個(gè)月進(jìn)行性脊肌萎縮n 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性限于前角，表現(xiàn)為下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的體征。進(jìn)展慢，15年n 20-50歲，男性多n 首發(fā)癥狀為一側(cè)或雙側(cè)(雙側(cè)多)手肌無(wú)力，大小魚際肌，骨間肌及蚓狀肌萎縮，再發(fā)展至前臂、上臂和肩胛帶肌萎縮n 肌束震顫，肌張力和腱反射均減弱或消失。感覺正常，病理征陰性。進(jìn)行性延髓麻痹n通常表示晚期，少數(shù)發(fā)生在早期，表現(xiàn)為（真性、假性）延髓麻痹的癥狀和體征。n發(fā)展迅速，通常在1-2年內(nèi)因呼吸肌麻痹或繼發(fā)肺部感染而死亡。原發(fā)性側(cè)索硬化原發(fā)性側(cè)索硬化 3 年內(nèi)沒有下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損的體征（pringle） 50-60歲 一側(cè)下肢僵硬 另

8、一側(cè) 手和上肢 說(shuō)話 痙攣較無(wú)力明顯 1/2的患者痙攣性膀胱 輔助檢查n腦電圖 腦脊液 肌活檢 ck增高（特異性不強(qiáng)）n肌電圖 ：失神經(jīng)支配和神經(jīng)再支配現(xiàn)象、復(fù)合動(dòng)作電位波幅正?；蚪档?，廣泛纖顫和束顫，(延髓、頸、胸、與腰骶不同區(qū)段神經(jīng)支配，如肢體、面肌、脊旁肌), mcv 輕度減退，scv正常。輔助檢查-影像學(xué)nct、mri有助于鑒別診斷，如頸段脊髓腫瘤、脊髓空洞癥以及脊椎關(guān)節(jié)病變。診斷n中年以后發(fā)病,進(jìn)行性加重n主要表現(xiàn)為上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害之癥狀n無(wú)感覺異常,肌電圖呈神經(jīng)元性損害 世界神經(jīng)病學(xué)聯(lián)合會(huì)（the world federationof neurology, wfn）:als診斷標(biāo)

9、準(zhǔn)n臨床癥狀、電生理及神經(jīng)病理學(xué)檢查提示下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性的征象n臨床癥狀提示上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性的征象n病變區(qū)的體征呈進(jìn)行性發(fā)展或向其他部位擴(kuò)展n電生理檢查排除可以引起其他疾病n神經(jīng)影像學(xué)檢查排除可以引起臨床癥狀及電生理異常的其他疾病鑒別診斷:肌萎縮性側(cè)索硬化癥n 頸椎病 影像學(xué)改變 頸肩痛 頸活動(dòng)障礙 感覺障礙 下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害局限 延髓和脊髓空洞癥 影像學(xué) 節(jié)段性分離性痛溫覺缺失 n 脊髓腫瘤和腦干腫瘤 根痛 傳導(dǎo)束型感覺障礙 交叉性癱瘓 腦脊液蛋白增高,可致椎管梗阻 影像學(xué)n 多發(fā)性硬化 反復(fù)發(fā)作 早期出現(xiàn)復(fù)視 深淺感覺異常 影像學(xué)鑒別診斷:進(jìn)展性脊肌萎縮ncharcot-marie-too

10、th神經(jīng)病 （感覺和家族史）n多發(fā)性肌炎鑒別診斷:原發(fā)性側(cè)索硬化n 腔隙性腦梗塞n ms n 遺傳性痙攣性截癱 視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜色素變性、錐體外系癥狀、小腦性共濟(jì)失調(diào)、感覺障礙、癡呆等。治療n 支持和癥狀治療為主,預(yù)防并發(fā)癥 吞咽困難和營(yíng)養(yǎng)障礙：鼻飼 呼吸困難：間歇供氧、氣管切開 理療、針灸、運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué) 痙攣：baclofen (氯苯氨丁酸)，5mg,2-3/d開始，逐漸增加，國(guó)外30-75mg/d，中國(guó)30-50mg/d,不良反應(yīng)有嗜睡、頭昏、胃腸道不適、低血壓、幻覺等。 抗興奮毒性n riluzole:力如太n 谷氨酰胺能神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯劑，阻斷谷氨酸能回路，減緩神經(jīng)元的變性和死亡，延緩病情的

11、發(fā)展。n 作用機(jī)制： 阻斷興奮性氨基酸受體 滅活鈉離子通道阻斷去極化引起的動(dòng)作電位激活 抑制突觸前膜谷氨酸的釋放 激活g蛋白，影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞lorem ipsum dolorn (1994 bensiman g)(155 cases，1 year) 病例組 對(duì)照組 存活率（%） 74 58 平均存活時(shí)間（天） 532 449 延髓起病者 病例組 對(duì)照組 存活率（%） 73 35 四肢起病者 病例組 對(duì)照組 存活率（%） 74 64 wps遺傳性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病遺傳性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病特點(diǎn)：起病早，癥狀重，病程短，存活時(shí)間短，一般為常隱遺傳；反特點(diǎn)：起病早，癥狀重，病程短，存活時(shí)間短，一般為常隱遺傳；

12、反之，一般為常顯或之，一般為常顯或x性連隱性遺傳性連隱性遺傳分類n 家族性alsn 遺傳性進(jìn)行性脊肌萎縮癥（sma） （1）sma- 嬰兒型sma（werdnig-hoffman） （2）sma- 兒童型smawohlfart-kugelberg- welander?。?（3）sma- 成年型sma 慢性進(jìn)行性遠(yuǎn)端脊肌萎縮癥 肩胛腓骨肌萎縮癥 脊髓延髓肌肉萎縮癥n 家族性進(jìn)行性延髓麻痹家族性alsn常顯遺傳n5-10%n較散發(fā)性起病早,男女相等,存活期短,無(wú)力常先累及下肢n30% fals sod活性降低 分子遺傳學(xué)n15-25% fals由于存在銅鋅超氧歧化酶sod1基因的突變（21q22.

13、1），導(dǎo)致氧自由基聚集，細(xì)胞損傷。nsod的功能：參與有氧代謝，抗氧化，清除自由基。nsod突變：影響酶的穩(wěn)定性，半衰期縮短，易在胞內(nèi)蓄積；影響蛋白折疊，降低了與cu, zn離子結(jié)合，使cu離子易與其他蛋白結(jié)合產(chǎn)生毒性。遺傳性進(jìn)行性脊肌萎縮癥 n嬰幼兒常見疾病，常隱遺傳 n三種均由5q12-q13.3上的基因決定n 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因（smn），缺失率90-98%，是發(fā)生pma的先決條件，i：iii型含量=25%：40%。成人型可有可無(wú)。 als無(wú)。n神經(jīng)元凋亡抑制蛋白基因（naip），i型66%缺失，ii和iii型缺失10%sma- 嬰兒型sma（werdnig-hoffman病）n 常染色

14、體隱性遺傳，父母常有近親血緣關(guān)系n 病變限于脊髓前角細(xì)胞，少累及延髓運(yùn)動(dòng)核n 兩種發(fā)病形式： 母體內(nèi)發(fā)?。禾?dòng)減少 出生后哭聲弱 吮奶無(wú)力 呼吸吞咽困難 四肢肌張力極低 存活約數(shù)月 出生后發(fā)病：生后數(shù)月-1年內(nèi)發(fā)病。表現(xiàn)肢體無(wú)力，肌萎縮，肌張力低下，腱反射消失，關(guān)節(jié)過(guò)伸位，蛙腿狀n 智力正常n 預(yù)后：病后1-2年內(nèi)死亡sma-ii 少年型sma（wohlfart-kugelberg- welander病）n常染色體隱性或顯性遺傳，10%為x性連鎖遺傳。n2-17歲發(fā)病，男性略多見，同代男重于女n隱匿起病，進(jìn)展緩慢n對(duì)稱性四肢近端肌肉萎縮和無(wú)力，向遠(yuǎn)端發(fā)展n鴨步，翼狀肩，gowers征，腱反射減

15、弱或消失n50%以上肌肉跳，肌束顫動(dòng)n部分脊柱側(cè)彎或弓形足先天畸形n病情發(fā)展緩慢，病程較長(zhǎng)，預(yù)后較佳n50%血清肌酶、肌酸、尿肌酸增高n肌肉活檢：肌纖維壞死和增生n鑒別診斷：假肥大型、肢帶型進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良sma-iii 成人型sma（wohlfart-kugelberg- welander?。﹏常染色體隱性、顯性、x性連鎖遺傳n20-30歲起病n兩側(cè)肢體近端肌力減退、肌肉萎縮，下肢明顯，50%患者有面肌及舌肌萎縮n病情發(fā)展緩慢，病程較長(zhǎng)延髓脊肌萎縮癥（kennedys disease）n20-40歲起病n開始表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)后肌肉痙攣，數(shù)年后出現(xiàn)面肌、肩帶、上肢遠(yuǎn)端肌力減退伴肌萎縮；以后下肢近端無(wú)力伴肌萎縮；晚期可出現(xiàn)吞咽障礙及發(fā)音困難n患者及家族中發(fā)生ii型糖尿病的機(jī)會(huì)多。遠(yuǎn)端型脊肌萎縮癥n常染色體隱性、顯性n兒童起病者多在10歲之前出現(xiàn)癥狀，成人起病者在20-40歲出現(xiàn)癥狀n四肢遠(yuǎn)端肌無(wú)力伴肌萎縮，下肢較上肢明顯，行走時(shí)步態(tài)異常，伴有弓形足等畸形n病程發(fā)展緩慢肩胛型脊肌萎縮癥ni型：常染色體顯性遺傳，30-50歲起病，下肢遠(yuǎn)端肌肉無(wú)力伴肌萎縮，有時(shí)可出現(xiàn)肢帶肌無(wú)力、面肌無(wú)力與球麻痹癥狀，發(fā)展緩慢，預(yù)后良好nii型：常染色體隱性遺傳，5歲以前發(fā)病，常發(fā)展迅速，預(yù)后差n肩腓型sma伴感覺神經(jīng)病變：常染色體隱性遺傳和顯性遺傳，前者1