北京華科中西醫(yī)院神經(jīng)肌肉科分析：——側(cè)索硬化癥的癥狀

1、側(cè)索硬化癥的癥狀側(cè)索硬化癥的癥狀概述概述l肌萎縮側(cè)索硬化（als）是一種進(jìn)展性神經(jīng)肌肉疾病l由于上、下運(yùn)動神經(jīng)元變性導(dǎo)致球部、四肢、軀干、胸部及腹部肌肉逐漸無力和萎縮l動眼肌及括約肌不受累概述概述發(fā)病率約1.5/10萬，患病率4-6/10萬隱襲起病，進(jìn)展緩慢，致死性，呼吸衰竭死亡發(fā)病年齡平均55歲，發(fā)病起平均存活3.5年。5年后20%病人存活，10年后10%存活大多數(shù)散發(fā)(90-95%)，5-10%為家族性、常染色體顯性遺傳，20%基因位于21染色體長臂 概述概述 l目前普遍認(rèn)為 als、sma、pls和pbp是mnd的不同亞型l有人認(rèn)為sma和pbp從臨床表現(xiàn)及預(yù)后可以看成一個(gè)獨(dú)立疾病l其與

2、als電生理表現(xiàn)差異不大,難以區(qū)分，進(jìn)一步檢查sma或pbp發(fā)現(xiàn)也存在上運(yùn)動神經(jīng)元的損傷癥狀和體征癥狀和體征l首發(fā)癥狀75%的病人在四肢l25%表現(xiàn)為球部癥狀l隨病程發(fā)展,幾乎所有四肢起病的患者都出現(xiàn)球部癥狀，無力進(jìn)一步加重，肌肉跳動會變得不明顯l相反地，以球部癥狀發(fā)病者最后也出現(xiàn)四肢癥狀癥狀和體征癥狀和體征l最早一個(gè)肢體非對稱性無力，或構(gòu)音不清l大約35%的患者首先在上肢, 多從肩部無力開始, l有時(shí)在輕微的局部損傷后發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)端無力常較明顯,表現(xiàn)為持物無力l大約40%的患者從脊髓腰段開始,由于單側(cè)足下垂跛行或由于無力難以站立l肌肉跳動早于無力和肌萎縮數(shù)月之久癥狀和體征癥狀和體征l10%的患者有

3、遠(yuǎn)端肢體的感覺異常和麻木l50%患者有明顯疼痛癥狀l無眼外肌受累的癥狀l膀胱,肛門及性功能晚期也完好l癡呆出現(xiàn)于5%病人,pet顯示額中區(qū)和前丘腦有明顯的損傷區(qū)癥狀和體征癥狀和體征l上運(yùn)動神經(jīng)元體征：無力、痙攣、腱反射亢進(jìn)、巴彬斯基征(50%出現(xiàn))l累及下運(yùn)動神經(jīng)元?jiǎng)t表現(xiàn)無力、肌萎縮和肌肉顫動l吞咽困難和構(gòu)音障礙可由上或下運(yùn)動神經(jīng)元或兩者皆損害引起l情緒不穩(wěn)定由于假球累及上運(yùn)動神經(jīng)元癥狀和體征癥狀和體征l65%患者有明顯上、下運(yùn)動神經(jīng)元體征l肌肉跳動可出現(xiàn)在無其它下運(yùn)動神經(jīng)元體征時(shí), 具特征性,大多在上肢l10%患者僅表現(xiàn)下運(yùn)動神經(jīng)元體征,但晚期發(fā)展至上運(yùn)動神經(jīng)元。l5%表現(xiàn)為進(jìn)行性肌肉萎縮l

4、除非臨床上有合理的解釋如腕管綜合癥等,否則客觀感覺體征可排除als的診斷診斷原則診斷原則l目前該病無特異的化驗(yàn)檢查l診斷根據(jù)臨床上特異性的陽性表現(xiàn)如上、下肢或舌的肌肉跳動,肌萎縮和肌無力及進(jìn)展性病程l盡管als鑒別診斷中需要考慮許多疾病,但在臨床上當(dāng)病人就診時(shí)即可根據(jù)癥狀和體征初步作出als診斷診斷診斷-基本檢查基本檢查l全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，心電圖，胸相 ，血沉l血生化，肌酶譜，蛋白電泳l抗神經(jīng)節(jié)苷脂gm1抗體，抗hu抗體l白細(xì)胞成纖維氨基己糖苷脂酶a活性lhiv和htlv-1檢測l血鉛和24小時(shí)尿鉛診斷診斷-排除排除l高齡患者早期診斷較困難，通過相關(guān)檢查逐一排除：l頸腰椎脊髓病l多發(fā)性硬化l多發(fā)性

5、單神經(jīng)病l多灶性運(yùn)動神經(jīng)病l包涵體肌炎等診斷診斷-emgemglemg和神經(jīng)傳導(dǎo)速度是診斷mmd的重要手段,可排除其他神經(jīng)肌肉疾病lemg具有局灶性疾病不能解釋的廣泛前角細(xì)胞損害l經(jīng)?？床坏嚼w顫電位,在進(jìn)展緩慢的患者尤其如此診斷診斷-emgemg l出現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯應(yīng)高度懷疑mmn，但單靠傳導(dǎo)阻滯一項(xiàng)不能診斷mmn, 特別是僅出現(xiàn)于神經(jīng)壓迫的常見部位l單纖維肌電圖, 巨肌電圖和磁刺激神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)是有用的技術(shù)。但這些技術(shù)并不是臨床診斷als所必須的診斷診斷-mrimri l擬診als必須做mri, 排除局灶性損害致l根據(jù)癥狀和體征,做頭部,頸段,胸腰段l可排除常見疾病如脊椎性脊髓病或腫瘤,能顯示廣泛

6、累及大腦皮層、內(nèi)囊、腦干及脊髓等處皮質(zhì)脊髓束白質(zhì)損害lals患者mri在前中央?yún)^(qū)雙側(cè)短t2和皮質(zhì)脊髓束長t2診斷診斷-腦脊液分析腦脊液分析l在不典型病例進(jìn)行腦脊液分析, 多數(shù)病例臨床意義有待于進(jìn)一步探討l如：l腦脊液蛋白高(0.75g/l)l出現(xiàn)寡克隆區(qū)帶l白細(xì)胞數(shù)目增加等 提示某些病因如淋巴瘤,單克隆丙球病診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)l應(yīng)該有:1.下運(yùn)動神經(jīng)元征象(包括臨床正常而emg有損害）2.上運(yùn)動神經(jīng)元征象3.病程呈進(jìn)展性l應(yīng)該沒有：1. 感覺癥狀2. 括約肌功能障礙3. 視覺障礙4. 植物神經(jīng)功能障礙5. 巴金森氏病6. 阿茨海默病7. als樣綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)l支持als診斷 1.一個(gè)或

7、多個(gè)區(qū)域的肌肉跳動2 肌電圖顯示廣泛神經(jīng)元性損害3.正常運(yùn)動和感覺傳導(dǎo)速度(末端運(yùn)動潛伏期可延長)4.無傳導(dǎo)阻滯提示不典型提示不典型alsals的臨床線索的臨床線索l鉛和重金屬中毒l長存活期l惡化和改善交替存在l口干,眼干及陰道干燥l皮膚紅斑(特別是超過肘關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)者)提示lyme病l煅練后明顯加重,休息后緩解l手套襪套樣感覺喪失l復(fù)視l甲狀腺增大l頸部活動受限(可能意味著骨質(zhì)增生)l瞼下垂(排除肌萎縮形式的重癥肌無力)l急劇的體重下降(提示惡液質(zhì)或繼發(fā)性甲旁亢)l近期發(fā)作的糖尿病，合并自身免疫性炎癥性周圍神經(jīng)病。 alsals綜合征已知的病因綜合征已知的病因l遺傳型als占5-10%。21

8、號染色體長臂sod基因突變lsma中1/3常染色體顯性遺傳,尚有常染色體隱性及x性連鎖隱性遺傳l氨基己糖苷脂酶a缺陷使神經(jīng)元胞體內(nèi)gm2神經(jīng)節(jié)苷脂引起上、下運(yùn)動神經(jīng)元損害的表現(xiàn)l鉛中毒l甲亢，多數(shù)病例既使甲亢控制,als表現(xiàn)也會存在l甲旁亢繼發(fā)als易被忽視,病程早期,控制鈣代謝的水平,als 表現(xiàn)可逆轉(zhuǎn)。l頸髓壓迫癥或脊髓空洞癥等也可造成als樣表現(xiàn)。l單克隆丙球病合并als。淋巴瘤淋巴瘤l1963年rowland首先報(bào)道伴有淋巴瘤的mnd綜合癥l1981年又報(bào)道sma合并igm單克隆丙球病,ncv減慢,腦脊液蛋白增高,有前根選擇性變性及前角細(xì)胞染色質(zhì)溶解即所謂神經(jīng)元神經(jīng)病l1988年shy

9、發(fā)現(xiàn)mnd患者單克隆丙球病檢出率明顯高于對照組,csf蛋白含量在某些單克隆丙球病患者增高l1990年latov發(fā)現(xiàn)igm單克隆丙球病合并mnd，主要為抗gm1及gd1b神經(jīng)節(jié)苷脂l1990年younger發(fā)現(xiàn)mnd患者9.8%合并單克隆丙球病，2.5%有淋巴瘤。csf蛋白高于75mg/dl者80%合并單克隆丙球病。多灶性運(yùn)動神經(jīng)病多灶性運(yùn)動神經(jīng)病l1982年lewis首先描述稱“多灶性脫髓鞘性神經(jīng)病伴有持續(xù)的傳導(dǎo)阻滯”lmmn是主要以運(yùn)動障礙為突出癥狀的多發(fā)性單神經(jīng)病，可有感覺表現(xiàn)，肌無力不對稱，無上運(yùn)動神經(jīng)元受累，電生理提示定位明確、持續(xù)、節(jié)段性運(yùn)動傳導(dǎo)阻滯l進(jìn)展緩慢，常被誤診為僅有下運(yùn)動神

10、經(jīng)元受損體征的als。常有極高滴度的抗 gm1抗體lgbs, als也有高滴度抗gm1抗體,并非mmn特異lmmn治療包括環(huán)磷酰胺和人靜脈用丙種球蛋白病程與預(yù)后病程與預(yù)后l散發(fā)型als從發(fā)病起平均存活時(shí)間為 3.5年l發(fā)病起50%病人平均存活時(shí)間為2.5年，5年生存率為28%l球部起病者存活期約2.2年，存活很少超過5年l進(jìn)行性sma平均存活時(shí)間為10年l一般發(fā)病年齡越早，存活時(shí)間越長l59歲以后女性常表現(xiàn)為球部als良性或長病程的良性或長病程的alsalsl大概占所有病例的5%l10-16%als病人生存超過10年l為脊髓癥狀者存活期相對較長l大部分als的進(jìn)展是不可避免的，但難以預(yù)測速度a

11、lsals的自行緩解的自行緩解lengelengel，6969年年報(bào)一例發(fā)病2年半后恢復(fù)，肌力達(dá)正常85%lmuldermulder，7676年年報(bào)70年中2000例als患者中數(shù)例相繼自愈。一個(gè)49歲外科醫(yī)生發(fā)病6個(gè)月后改善，1年內(nèi)完全恢復(fù)lrowlandrowland，8080年年描述1例18歲男性，21個(gè)月時(shí)完全恢復(fù)lchadchad，8686年年報(bào)1例25歲男性，3年后完全恢復(fù)ltuckertucker，9191年年報(bào)4例，發(fā)病512個(gè)月后，未做任何治療，完全恢復(fù)。無mmn和毒物接觸史。emg示急性和慢性失神經(jīng)支配，運(yùn)動和感覺傳導(dǎo)速度正常。腰穿的三個(gè)病人中,腦脊液蛋白均正常levans

12、evans，9090年年報(bào)伴腎癌和支氣管肺癌的als樣表現(xiàn)可恢復(fù)青年上肢遠(yuǎn)端肌萎縮癥青年上肢遠(yuǎn)端肌萎縮癥平山病,良性局灶性肌萎縮,單肢mnd。 l青年期起病,男性多見l在發(fā)病后34年停止發(fā)展l上肢遠(yuǎn)端手肌萎縮及無力,累及前臂尺側(cè),肱橈肌不受累,呈斜坡狀肌萎縮特征l病因?yàn)榍嗄暧材つ仪昂髲脚c椎管前后徑比例失調(diào),頭前屈時(shí)反復(fù)小的損傷引起青年上肢遠(yuǎn)端肌萎縮癥青年上肢遠(yuǎn)端肌萎縮癥平山病,良性局灶性肌萎縮,單肢mnd。l肌電圖為神經(jīng)源性損傷，僅有患側(cè)上肢遠(yuǎn)端肌電圖為神經(jīng)源性損傷，僅有患側(cè)上肢遠(yuǎn)端emgemg異常，異常，伴健側(cè)上肢遠(yuǎn)端手肌伴健側(cè)上肢遠(yuǎn)端手肌emgemg異常，而患肢近端肌和雙下異常，而患肢近端

13、肌和雙下肢的肢的emgemg大多正常，這和大多正常，這和mndmnd表現(xiàn)為四肢廣泛神經(jīng)源表現(xiàn)為四肢廣泛神經(jīng)源性損傷有區(qū)別性損傷有區(qū)別l肌活檢為神經(jīng)源性損害，病理特點(diǎn)反映了脊髓節(jié)段受肌活檢為神經(jīng)源性損害，病理特點(diǎn)反映了脊髓節(jié)段受損較局限，受損肌肉從鄰近健康神經(jīng)元接受神經(jīng)再支損較局限，受損肌肉從鄰近健康神經(jīng)元接受神經(jīng)再支配的能力大配的能力大, ,這與這與mndmnd不同不同alsals的處理原則的處理原則l恰當(dāng)、及時(shí)和準(zhǔn)確的診斷l(xiāng)對自然病程，預(yù)后及理療和心理治療效果的充分理解l熟悉對癥治療、康復(fù)醫(yī)學(xué)及鎮(zhèn)靜治療l有意識積累als治療及病因研究的資料l積極嘗試新的治療確定診斷確定診斷告知患者告知患者l

14、一旦由癥狀體征作出初步診斷，經(jīng)肌電圖證實(shí)，由實(shí)驗(yàn)室檢查除外其它疾病后，應(yīng)及時(shí)而恰當(dāng)?shù)母嬷颊呒凹覍僬鎸?shí)的診斷和預(yù)后lals不是常見病，患者和非?？漆t(yī)生對其所知甚少。應(yīng)明確向患者交代病情進(jìn)展，大部分人智力，性功能和大小便功能保持完好隨訪隨訪l和患者預(yù)約，每月隨診一次， 觀察病情變化，進(jìn)一步確定預(yù)后和分型l應(yīng)該鼓勵(lì)患者堅(jiān)持進(jìn)行正常的生活。鼓勵(lì)患者進(jìn)行肢體功能訓(xùn)練l評估量表alsfrs，appel rating score,alsaq-40，sip/als19，sf-36抗抑郁治療抗抑郁治療l大多患者有幻滅，絕望，憤怒，易激惹l后期不僅對配偶、朋友，而且對醫(yī)生也產(chǎn)生對立情緒l要及時(shí)使用抗抑郁藥及抗焦

15、慮藥常用阿米替林25mg-150mg/每日選擇性五羥色胺再攝取抑制劑副作用小，但價(jià)格貴l帕羅西叮20mg/每日，氟西叮20mg/每日并發(fā)癥的治療并發(fā)癥的治療-構(gòu)音障礙構(gòu)音障礙l臨終前絕大多數(shù)患者有構(gòu)音障礙。及早期由語言康復(fù)醫(yī)生指導(dǎo)非常重要l處理措施包括:l鼓勵(lì)患者減慢講話速度l局部使用冰塊或巴氯芬減輕舌肌痙攣l軟腭修復(fù)及抬高軟腭并發(fā)癥的治療并發(fā)癥的治療-流涎流涎l嚴(yán)重球部癥狀常流涎，不是智能受損的征象l正常人每天有2-3百毫升唾液產(chǎn)生并吞咽入胃l喪失自主吞咽功能后，頭部直立位時(shí)可流涎l處理措施：l包括頸部支持，頭位校正，口腔感染的治療l抗膽堿能制劑皮膚涂擦有效阿托品或東莨菪堿l阿米替林可改善睡

16、眠，心境和流涎并發(fā)癥的治療并發(fā)癥的治療-吞咽困難吞咽困難l50-70%als患者有咽下困難，可導(dǎo)致窒息、脫水體重下降、流涎和吸入性肺炎l應(yīng)鼓勵(lì)患者吃自己覺得輕松舒適的食品，避免刺激性食物造成的咳嗽和憋氣l藥物幫助解決吞咽困難:l巴氯芬減輕痙攣,有時(shí)劑量可達(dá)80至90毫克l抗膽堿能制劑通常無效并可增加流涎l必要時(shí)鼻飼，避免經(jīng)口嗆咳引起的上呼吸道感染并發(fā)癥的治療并發(fā)癥的治療-痙攣及疼痛痙攣及疼痛l45-64%患者因肌肉痙攣、關(guān)節(jié)僵硬、便秘腹強(qiáng)直及皮膚壓迫出現(xiàn)疼痛l處理措施:l首先擺正姿勢使患者處于放松的體位l藥物 l苯二氮zhuo(卓)類l肌松劑（巴氯芬，鹽酸乙哌立松）l非激素類抗炎藥l阿片制劑(

17、病情晚期)并發(fā)癥的治療并發(fā)癥的治療-便秘便秘l原因：由于會陰肌肉無力不恰當(dāng)?shù)娘嬍巢磺‘?dāng)使用抗膽堿能制劑和阿片制劑l處理措施：增加食物內(nèi)纖維含量增加水分?jǐn)z入通便藥物通氣衰竭及最后階段通氣衰竭及最后階段l絕大多數(shù)als患者死于呼吸衰竭l通常合并不同程度的吸入性肺炎l最后階段為減輕患者痛苦可使用嗎啡類制劑運(yùn)動神經(jīng)元病治療運(yùn)動神經(jīng)元病治療-回顧l早期als治療試驗(yàn)不隨機(jī)、未設(shè)對照,結(jié)果不可靠l未設(shè)對照的不成功試驗(yàn)包括vite、vitc及vitb12,青霉胺及其它螯合劑，阿密替林及左旋多巴，胰腺提取物，抗病毒劑及胍乙啶，超活體染料臺盼紅，一葉秋堿，經(jīng)修飾的神經(jīng)毒(銀環(huán)蛇毒)l小規(guī)模及無對照試驗(yàn)如轉(zhuǎn)移因子

18、，干擾素，卵磷脂，睪酮，納洛酮，血漿置換，牛腦神經(jīng)節(jié)苷脂等l促甲狀腺釋放激素曾一度引起廣泛關(guān)注，但安慰劑對照試驗(yàn)很快就證明它是無效的l其它治療：二十八烷醇，黑色素細(xì)胞刺激素，acth4-10目前正進(jìn)行的試驗(yàn)治療策略目前正進(jìn)行的試驗(yàn)治療策略近年來幾大學(xué)說在散發(fā)性als發(fā)病機(jī)理中占主流，針對病因的治療圍繞這些學(xué)說：l自身免疫學(xué)說l興奮氨基酸毒性學(xué)說l自由基學(xué)說l線粒體代謝自由基學(xué)說自由基學(xué)說l基于在家族性als患者中分離出編碼cu/zn超氧化物岐化酶1基因。l部分學(xué)者正在積極進(jìn)行散發(fā)性als患者中超氧化物岐化酶1活性的研究清除自由基清除自由基l大劑量維生素大劑量維生素，即vite 800-1000

19、mg/每日，vitc 500mg/每日三次或每天再加vita 1000iu和vitbco一片。但目前未獲得明顯延緩als病程的證據(jù)l乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸是一種自由基清除劑，細(xì)胞內(nèi)主要的抗氧離子系統(tǒng)谷胱甘酞的直接和間接的前體。治療一年后脊髓首發(fā)癥狀者死亡率下降 26%l肌酸肌酸 興奮氨基酸毒性學(xué)說興奮氨基酸毒性學(xué)說l認(rèn)為als患者高親和谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，并具有疾病、部位和化學(xué)結(jié)構(gòu)的特殊性l由于轉(zhuǎn)運(yùn)障礙導(dǎo)致細(xì)胞外谷氨酸清除不能，使毒性增高，造成細(xì)胞損害抗興奮毒性治療抗興奮毒性治療 l谷氨酸抑制劑力如太力如太可阻斷谷氨酸能神經(jīng)傳遞，通過突觸前抑制谷氨酸釋放和突觸后干擾興奮性氨基酸的效能l力如太力如

20、太可封閉電壓依賴性鈉通道及和第二信使相關(guān)的鳥嘌呤核苷酸環(huán)化酶 l力如太力如太是第一個(gè)成功延長als患者生命的抗興奮毒性藥物，也是目前唯一通過美國fda認(rèn)定確實(shí)對als有效的藥物抗興奮毒性治療抗興奮毒性治療 la-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸鹽(ampa)-受體抑制劑在美國兩大醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行臨床觀察，發(fā)現(xiàn)與安慰劑無差別l其它谷氨酸抑制劑右甲嗎喃、拉莫三嗪、gabapentin及mk-801已做過試驗(yàn)治療，療效不佳抗興奮毒性治療抗興奮毒性治療l不典型als和多系統(tǒng)變性病例存在部分谷氨酸脫氫酶缺陷l支鏈氨基酸可以激活谷氨酸脫氫酶，可以調(diào)節(jié)谷氨酸代謝及谷氨酸鹽傳遞,對維持肌力及行走能力有顯著

21、效果 免疫治療免疫治療l目前將als做為自身免疫性疾病治療的嘗試受到挫折,并不等于可以否定免疫學(xué)異常在als發(fā)病機(jī)制中的重要作用l對有效的免疫抑制療法的治療試驗(yàn)有必要繼續(xù)進(jìn)行，臍帶血治療免疫治療免疫治療l散發(fā)als自身免疫證據(jù)逐年增多，但免疫抑制劑治療及全身淋巴結(jié)照射效果不肯定l靜脈大劑量環(huán)磷酰胺治療不改變als的病程，意味著在阻止als進(jìn)展中抑制t細(xì)胞非依賴性b細(xì)胞反應(yīng)并無益處l病理性抗體在軸突和神經(jīng)元細(xì)胞體內(nèi)，可起動疾病的免疫反應(yīng)，但繼發(fā)性損害和攻擊的抗體無關(guān)。只有在als早期治療可能有效免疫治療免疫治療 lpestronk研究認(rèn)為和als表現(xiàn)相似的下運(yùn)動神經(jīng)元病引起的無力如伴有部分傳導(dǎo)阻滯、抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體升高則對環(huán)磷酰胺有效lmitsumoto強(qiáng)調(diào)如果有上運(yùn)動神經(jīng)元癥狀，既使抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體升高也不應(yīng)給予免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺lhaverkamp認(rèn)為tli可選擇性增加b細(xì)胞的同時(shí)也使cd8細(xì)胞毒性/抑制性細(xì)胞增加,所以實(shí)際上會加速als的病程神經(jīng)保護(hù)性治療神經(jīng)保護(hù)性治療l神經(jīng)營養(yǎng)因子治療是