抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物研究

1、-作者xxxx-日期xxxx抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物研究【精品文檔】抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的研究梁振潔廣東工業(yè)大學輕工化工學院09級生物工程1班 廣州 510006摘要：抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥是一類于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒（主要是HIV）感染的藥物。其作用是最大限度地抑制病毒的復制，保存和恢復免疫功能，降低病死率和HIV相關性疾病的發(fā)病率，提高患者的生活質(zhì)量，減少艾滋病的傳播。關鍵詞：HIV，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)前言：在近日舉行的美國科學促進會年會上，南非流行病模擬與分析中心主任布萊恩威廉姆斯表示，通過測試每一個可能感染艾滋病病毒的人，并且用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物對這些高危人群進行治療，可在5年后

2、阻止所有新的感染發(fā)生，并在40年內(nèi)徹底根除艾滋病這個全球“頑疾”?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥物可大幅降低人類血液中人類免疫缺陷病毒（HIV）的濃度，另外，除了保護人們免受艾滋病病毒侵襲之外，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物還能降低個體的傳染性，即艾滋病患者將艾滋病病毒傳播給他人的能力。威廉姆斯稱，人們最大的希望是不僅利用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法挽救艾滋病患者的生命，也希望這種療法能夠減少艾滋病病毒的傳播。通過這種途徑，或許能在10年內(nèi)阻斷艾滋病病毒的傳播并將與艾滋病有關的肺結(jié)核的發(fā)病率減少一半，在40年內(nèi)消滅這兩種傳染病。1.1艾滋病的發(fā)病機理：HIV病毒為逆轉(zhuǎn)錄病毒，所以遺傳信息存在于兩個相同的RNA單鏈模板中。該病毒能結(jié)合人

3、類具有CD4+受體的細胞，特別是和 CD4 T輔助淋巴細胞相結(jié)合，還能與神經(jīng)細胞表面的半乳糖神經(jīng)酰胺結(jié)合，逆轉(zhuǎn)錄酶可將病毒RNA逆轉(zhuǎn)錄為DNA，然后DNA再與人類基因相整合。病毒DNA序列被感染細胞及其子代細胞終身攜帶。HIV進入人體后能選擇性地侵犯有CD4受體的淋巴細胞，以CD4T淋巴細胞為主。當HIV的包膜蛋白gp120與CD4T淋巴細胞表面的CD4受體結(jié)合后，在gp41透膜蛋白的協(xié)助下，HIV的膜與細胞膜相融合，病毒進入細胞內(nèi)。當病毒進入細胞內(nèi)后迅速脫去外殼，為進一步復制作好準備。最近研究表明，HIV進入細胞內(nèi)除CD4受體外，還需要細胞表面的蛋白酶同gp120的V3環(huán)發(fā)生相互作用才能完成

4、。HIV病毒在宿主細胞復制開始，首先二條RNA在病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的作用下逆轉(zhuǎn)為DNA，再以DNA為模板，在DNA多聚酶的作用下復制DNA，這些DNA部分存留在細胞漿內(nèi)。進行低水平復制。部分與宿主細胞核的染色質(zhì)的DNA整合在一起，成為前病毒，使感染進入潛伏期，經(jīng)過2-10年的潛伏性感染階段，當受染細胞被激活，前病毒DNA在轉(zhuǎn)錄酶作用下轉(zhuǎn)錄成RNA，RNA再翻譯成蛋白質(zhì)。經(jīng)過裝配后形成大量的新病毒顆粒，這些病毒顆粒釋放出來后，繼續(xù)攻擊其他CD4T淋巴細胞。大量的CD4+T淋巴細胞被HIV攻擊后，細胞功能被損害和大量破壞是AIDS患者免疫功能缺陷的原因。2.1抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物大體上是按照

5、藥物抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒生存周期的不同時期來分類的。因此抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的大體分類如下：逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(RTI) 通過抑制逆轉(zhuǎn)錄酶的活性來靶向抑制病毒DNA的合成。蛋白酶抑制劑 (PI)通過抑制蛋白酶的活性來靶向抑制病毒的組裝。HIV使用蛋白酶來分裂初始的蛋白來組裝最終的新的病毒體。融合抑制劑（Fusion inhibitor）阻止HIV通過融合細胞膜來進入和感染細胞。整合酶抑制劑抑制酶的整合，整合酶對病毒DNA整合入感染細胞非常重要。研究中的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒新藥 今年的第9屆美國抗逆轉(zhuǎn)錄病毒會議(西雅圖)著重介紹了很多正處于研發(fā)階段的、對HIV感染具有良好治療遠景的藥物，它們包括：Tenofovir、

6、DPC083、TMC125、ScheringC、AMD3100、BMS806，和S1360等。 核苷類抗逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑此類藥物均為雙核苷，通過阻斷病毒RNA基因的逆轉(zhuǎn)錄過程，阻止病毒雙鏈DNA形成，使病毒失去復制的模板。核苷類藥物阻斷HIV-1早期階段的生命周期，以降低病毒的復制率。NRTIs被HIV易感細胞攝取后，在宿主細胞內(nèi)被磷酸化，形成具有活性的三磷酸化合物，這些核苷在病毒RNA逆轉(zhuǎn)錄過程中被摻入互補DNA。從而干擾了新合成的DNA鏈的進一步延伸，使逆轉(zhuǎn)錄過程終止。由于改類藥物僅能防止HIV易感染的初始感染，因此對已經(jīng)感染的細胞沒有抗病毒作用。Viread 是最新獲得FDA批準的核苷類逆

7、轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)，在小規(guī)模的期單藥研究中，Tenofovir使10名患者的HIV病毒載量在21天內(nèi)均勻下降了1.5log copies/ml。在降低病毒載量方面的療效可以與利托那韋(RTV)的單藥治療相媲美。下一步的問題就是含有Tenofovir的三聯(lián)方案是否與現(xiàn)行的三聯(lián)方案具有相當?shù)寞熜А?非核苷類抗逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑NNRTs是一類化學結(jié)構(gòu)完全不同，但具有同樣的比厄夠作用機制的化合物，能特異性抑制HIV-1.這類化合物的共同特點是：、高度抑制HIV-1.對HIV-2和其他逆轉(zhuǎn)錄病毒無抗病毒活性；、通過與酶活性點附近的p66疏水區(qū)結(jié)合而抑制逆轉(zhuǎn)錄功能，而非HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶底物競爭抑制劑

8、；、毒性小，不抑制其他的DNA多聚酶；、該類藥物間沒有交叉的抗藥性，與核苷藥物間也沒有交叉耐藥性，并且與核苷類藥物間還具有協(xié)同的抗病毒作用；、單獨應有易引起耐藥性。DPC083 作為一種NNRTI類藥物，它被以為是依非韋倫的化學改良產(chǎn)品。它可以與2種核苷類藥物組成三聯(lián)方案，用于以前從未接受過NNRTI藥物治療的患者。在它與2個NRTI組成三聯(lián)方案的II期臨床研究結(jié)果顯示，在接受過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒(ARV)治療的患者中，有72的人可以將HIV病毒載量控制在400copies/ml以下；而在從未接受過ARV治療的患者中，將HIV病毒載量控制在50copies/ml以下的患者則比例高達79。 另外，DP

9、C083抗NNRTI耐藥性突變的能力優(yōu)于依非韋倫，而且CNS副作用和皮疹的發(fā)生頻率也略低于依非韋倫。 TMC125 是“第二代”NNRTI類藥物，在設計上增加了與逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)耐藥突變活性部位相結(jié)合的化學結(jié)構(gòu)。兩項II期臨床研究結(jié)果顯示，經(jīng)過7天的治療，TMC125可使對依非韋倫(施多寧)表型耐藥的患者體內(nèi)的HIV病毒載量降低0.89log copies/ml。而單藥治療時，TMC125可在7天內(nèi)將以往從未接受過ARV治療的患者體內(nèi)的HIV病毒載量降低 1.92log copies/ml。TMC125在降低病毒載量方面的療效，與另一項研究中由FDA批準藥物組成的五聯(lián)方案相似。它的主要副作用是

10、頭痛和腹瀉。 蛋白酶抑制劑（PIs）HIV-1在淋巴細胞內(nèi)經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄酶作用后，進入細胞的染色體，形成前病毒，之后驚蛋白酶的作用而進一步晚上病毒結(jié)構(gòu)。HIV-1蛋白酶是一個有pol基因端編碼含99個氨基酸，二倍體旋光對稱C（C2）的天冬氨酰二聚體蛋白。PIs模擬HIV-1多蛋白被蛋白酶水解部位的構(gòu)型，在感染細胞內(nèi)與gag-pol融合多蛋白競爭與蛋白酶結(jié)合，從而降低和抑制了蛋白酶的活性。也就是說，PIs是阻斷HIV在復制過程中所必需的蛋白質(zhì)，從而完全阻遏HIV的復制。PIs可進入包括外周血在內(nèi)的多種組織器官而發(fā)揮抗病毒作用，因而療效深入持久。但值得注意的是，PIs口服生物利用低，長期用藥會出現(xiàn)毒副作

11、用甚為明顯，且不少HIV毒株已產(chǎn)生了對PIs的耐藥性。常用蛋白酶抑制劑有saquinavir（SGC），indinavie（IDV），ritonavir（RTV），nelfinavir（NFV），lopnavir/Ritonvir細胞融合抑制劑 細胞融合抑制劑是通過阻止病毒與白細胞等免疫細胞接觸融合而發(fā)揮作用的。HIV并度與宿主細胞受體今日細胞是一系列復雜的過程。病毒的外殼有著不同的蛋白分子，它與細胞膜表面不同的特異性受體結(jié)合，然后融合并進入細胞內(nèi)。阻斷HIV-1進入細胞有兩個靶點。一是以細胞膜為受體為靶點，如CD+4淋巴細胞或輔助受體；二是以病毒膜蛋白為靶點，多數(shù)抑制劑敢于gp120與輔助受

12、體的結(jié)合過程。 AMD-3100 AMD3100是一種CXCR4協(xié)同受體抑制劑。該受體在晚期HIV感染的合胞體誘導表型中占上風。一項II期臨床研究結(jié)果顯示，該藥固然對非合胞體誘導的病毒沒有活性，但它可以抑制具有雙重趨向性的CXCR4病毒分離株。經(jīng)過為期10天連續(xù)24小時給藥，1名具有SI表型，CXCR4受體占上風的患者體內(nèi)的病毒載量下降了0.89log copies/ml。目前該藥已暫停進一步研發(fā)。BMS806 BMS806是一種gp120融合抑制劑，該步驟是HIV病毒與淋巴細胞融合的第一步。目前只有相關的離體研究，其結(jié)果顯示出該藥對A、B、C和D亞型HIV病毒都具有廣泛的抑制活性，相對而言，

13、對E、F、G和O亞型病毒的活性稍弱。此藥物可以擴大現(xiàn)有的臨床治療選擇，增強抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的效果。 整合酶抑制劑 S1360 S1360是一種HIV整合酶抑制劑，可以通過引起整合酶結(jié)合部位的變異在體外顯示出抗HIV活性，并可與NRTIs、NNRTIs和PIs產(chǎn)生協(xié)同作用。整合酶抑制劑的靶目標是整合酶，HIV就是利用該酶將自己的遺傳物質(zhì)整合到受感染的細胞中。美國目前正在開展幾項有關S1360的I和II期臨床試驗。 整合酶抑制劑最具治療潛力的特點是，可以在體外抑制多種對現(xiàn)有藥物耐藥的臨床分離株，從而為那些已經(jīng)沒有治療選擇或是選擇無多的患者提供了新的希望。 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的新發(fā)展：針對對單抗逆轉(zhuǎn)錄

14、病毒藥物治療的局限性和毒副作用，可以所有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物中篩選一批藥理性能好、療效好高且毒副作用小的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，組成聯(lián)合治療方案，即所謂高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)，俗稱“雞尾酒療法”。這是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物研究的新方向。HIV病毒在短短的1.5天里，完成了進入細胞，復制遺傳物質(zhì)，組裝新病毒，釋放感染其他細胞的過程。HIV病毒再從RNA到DNA逆轉(zhuǎn)錄的過程中缺乏糾正錯誤的酶。在這種短周期中的高錯誤率使病毒的突變十分迅速，帶來了HIV病毒高的遺傳突變率。多數(shù)的變異與親代病毒相比沒有優(yōu)勢，但有些突變繼承了親代的優(yōu)勢，讓病毒更容易抵抗人體的免疫系統(tǒng)和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的防御。病毒的活性越高，

15、對抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的耐藥性越強，因此抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合用藥對于壓制HIV病毒繁殖，對抗病毒的抗藥性是十分重要的。3.2.1用藥基本原則：、1、 聯(lián)合用藥，至少使用3種藥物；2、終身用藥；3、監(jiān)控治療以防治療失敗減少的毒性反應；4、治療失敗，則寫一個治療方案至少加入兩種新藥，最好選擇1種新級別的藥物。5、確?；颊呙髁擞檬裁匆昂线m用藥；6、注意藥物間互相拮抗作用。治療成功與否的標志3.3.1 治療成功（1） 病毒載量下降，至少要比開始治療時下降1.0log，理想的是達到測不出的水平。（2） CD4細胞穩(wěn)定或上升。（3） 從開始治療的3個月沒滅有艾滋病相關的治病出現(xiàn)。.2 治療失敗(1) 病毒載

16、量下降1.0log或者出現(xiàn)2次連續(xù)升高0.5log以上。(2) CD4細胞下降。(3) 在開始只治療的3個月后出現(xiàn)新的艾滋病相關治病。聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥的優(yōu)點；1、 延緩或阻斷因變異產(chǎn)出的耐藥性并減輕藥毒性，增強患者的耐受性；2、 減少艾滋病相關的治病，改善癥狀；3、 具有抗病毒復制多環(huán)節(jié)靶向作用。使抑制病毒復制作用增強，并能起到協(xié)同作用，使抗病毒能力加強。用藥配伍通常是1級和2級藥物配合2個NRTI+1個PI；2個NRTI+1個NNRTI； 2個PI+1個NRTI； 2個PI+1個NNRTI。另外，在選用配方的時候，要注意藥物間的拮抗。藥物間的拮抗會增加毒性或減低療效表3-1 1418例患者的

17、AZT和AZT+ddI治療對比AZT AZT+ddI未發(fā)展成AIDS或死亡的百分比 66% 7%1個月時病毒載量下降的百分比 68% 97%注：數(shù)據(jù)源于Delta表3-2 1156例患者應用2種和3種藥物治療對比AZT+3TC AZT+3TC+Indinavir未發(fā)展成AIDS的百分比 89% 94%1個月時病毒載量下降 log log2個月時病毒載量下降百分比 75% 99.5%10個月時CD4細胞上升數(shù) 40/mm3 121/mm3注：數(shù)據(jù)源于INCAS參考文獻：1徐連芝，吳昌明. 高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療.簡明艾滋病臨床診療手冊,2006；128：1552李繼唐，李偉瑞，周笑梅.現(xiàn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的化學合成藥.艾滋病的歷程與防治