監(jiān)察員的職責(zé)

1、藥品臨床試驗(yàn)監(jiān)察員(CRA)的基本職責(zé)要求藥物臨床試驗(yàn)的監(jiān)查監(jiān)查員（Monitor，也稱臨床研究助理即 CRA）是申辦者與研究者之間的主要聯(lián)系環(huán)節(jié)。監(jiān)查員的資格：監(jiān)查員應(yīng)有適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)、藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)學(xué)歷，并經(jīng)過必要的訓(xùn)練（藥品研發(fā)、臨床試驗(yàn)、GCP、SOPs等），熟悉藥品管理有關(guān)法規(guī)，熟悉有關(guān)試驗(yàn)藥物的臨床前和臨床方面的信息以及臨床試驗(yàn)方案及其相關(guān)的文件。一名監(jiān)查員的最合適的資格將取決于試驗(yàn)的類型和研究的產(chǎn)品的類型。申辦者對某項(xiàng)試驗(yàn)指定的監(jiān)查員人數(shù)，應(yīng)根據(jù)對該試驗(yàn)的監(jiān)查頻率、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的復(fù)雜程度來決定。如：試驗(yàn)性質(zhì)（Phase I-Phase IV）、試驗(yàn)?zāi)康模ㄗ栽囼?yàn)、上市后IV期試驗(yàn)）、

2、試驗(yàn)設(shè)計(jì)（開放、盲法）、樣本量（人選的受試者人數(shù)）和參與試驗(yàn)的試驗(yàn)中心數(shù)等因素。監(jiān)查員可以是申辦者指派的內(nèi)部人員，也可以來自合同研究組織。監(jiān)查員的職責(zé)：監(jiān)查員的職責(zé)是保證研究者和申辦者在進(jìn)行一項(xiàng)臨床試驗(yàn)時(shí)完成他們各自的責(zé)任，即對整個(gè)試驗(yàn)過程的監(jiān)督管理。這些職責(zé)包括檢查知情同意書以確保試驗(yàn)受試者的權(quán)益；核對原始資料以保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)、準(zhǔn)確、完整；試驗(yàn)用藥品及文件的管理等。試驗(yàn)的實(shí)施與操作必須按照試驗(yàn)方案、SOP、GCP來完成。在監(jiān)查過程中，要注意對監(jiān)查工作的記錄，尤其要注意對電話、傳真、電子郵件、會(huì)談等容易疏忽的書面記錄，“沒有記錄，就沒有發(fā)生過”，這是每個(gè)監(jiān)查員都必須時(shí)刻銘記在心的。一、臨床

3、監(jiān)查工作的大體程序1試驗(yàn)開始前-試驗(yàn)啟動(dòng)工作獲得臨床研究批件 準(zhǔn)備研究者手冊 實(shí)地訪視，確定研究中心，選擇合格研究者 協(xié)助制定臨床試驗(yàn)文件，如試驗(yàn)方案、病例報(bào)告表、知情同意書、原始文件等 試驗(yàn)用藥品的準(zhǔn)備 試驗(yàn)前訪視 訪視報(bào)告 致研究者的回函，告之參試結(jié)果 協(xié)助獲得倫理委員會(huì)批件 協(xié)助申辦者和研究者簽定試驗(yàn)合同 建立試驗(yàn)總檔案（包括中心文檔和管理文件冊） 試驗(yàn)前寫作組會(huì)議 啟動(dòng)臨床試驗(yàn) 試驗(yàn)中相關(guān)文件、表格及藥品的發(fā)放 現(xiàn)場培訓(xùn)研究者及相關(guān)參試人員 致函研究單位及有關(guān)部門，完成啟動(dòng)訪視報(bào)告 試驗(yàn)正式開始2試驗(yàn)進(jìn)行中-監(jiān)查訪視2.1 常規(guī)訪視：制定試驗(yàn)的總體訪視計(jì)劃（訪視時(shí)間表、CRF收集計(jì)劃）

4、 回顧試驗(yàn)的進(jìn)展情況、前次未解決的問題 與研究者聯(lián)系，確定訪視日期，并了解試驗(yàn)用品是否充足 制定本次訪視工作的計(jì)劃、日程表，準(zhǔn)備訪視所需的文件資料和物品 與研究者會(huì)面說明本次訪視的主要任務(wù)，了解試驗(yàn)進(jìn)展情況（受試者入選情況、CRF填寫情況），以前訪視所發(fā)現(xiàn)問題的解決情況 核對并更新研究者管理文件冊，檢查并補(bǔ)充試驗(yàn)用品 檢查知情同意書（注意版本、簽名及日期） 核查原始文件及CRF表（注意對試驗(yàn)方案的依從性、完整性、一致性、嚴(yán)重不良事件的發(fā)現(xiàn)與報(bào)告） 收集CRF表 試驗(yàn)藥品的核查（存放情況、發(fā)放回收情況記錄、清點(diǎn)藥品并與相應(yīng)記錄核對、檢查盲碼信封、使用是否違反方案要求） 記錄所發(fā)現(xiàn)的問題 整理和更

5、新各種記錄表格 與研究者一起討論和解決此次訪視發(fā)現(xiàn)的問題，交流其他研究單位的進(jìn)展和經(jīng)驗(yàn)。2.2 后續(xù)工作： 將取回的藥品、物品、已簽署的知情同意書、CRF等按規(guī)定存放 完成訪視報(bào)告 更新中心文檔和各項(xiàng)跟蹤記錄表格 監(jiān)查工作項(xiàng)目組會(huì)議 對發(fā)現(xiàn)問題的追蹤及解決 安排后續(xù)訪視計(jì)劃。2.3 試驗(yàn)進(jìn)行中需向倫理委員會(huì)提交的文件：試驗(yàn)方案修正件、知情同意書修正件、嚴(yán)重不良事件報(bào)告、招募受試者廣告（如采用）。3試驗(yàn)結(jié)束后或提前終止-關(guān)閉中心3.1 試驗(yàn)結(jié)束訪視：訪視前的準(zhǔn)備 回顧常規(guī)訪視中遺留的問題 確認(rèn)訪視時(shí)間，制定此次訪視工作的計(jì)劃和日程表 向研究者遞交試驗(yàn)結(jié)束函 確認(rèn)研究者管理文件冊完整并已更新 確認(rèn)

6、所有CRF表均已收集 確認(rèn)研究單位無數(shù)據(jù)丟失 確認(rèn)嚴(yán)重不良事件的報(bào)告和追蹤情況 確認(rèn)遺留問題的解決情況 清點(diǎn)并回收剩余藥品，核對藥品運(yùn)送、發(fā)放和回收記錄 收回盲碼信封及其他試驗(yàn)相關(guān)物品 討論和總結(jié)，確認(rèn)遺留問題及后續(xù)工作，說明試驗(yàn)相關(guān)文件資料的保存要求 致謝。3.2 后續(xù)工作： 完成試驗(yàn)結(jié)束訪視報(bào)告 通知倫理委員會(huì)試驗(yàn)結(jié)束 處理收回的剩余藥品及其他用品 繼續(xù)追蹤和解決遺留問題 所有文件存檔。3.3 試驗(yàn)結(jié)束后向EC提交的文件：試驗(yàn)結(jié)束函、試驗(yàn)結(jié)束后的嚴(yán)重不良事件報(bào)告。二、實(shí)例-試驗(yàn)過程監(jiān)查1監(jiān)查的時(shí)間安排根據(jù)方案和進(jìn)度，合理安排監(jiān)查頻率及每次所需時(shí)間。一般情況下，定期做監(jiān)查，例如1周1次或1月

7、1次，每次時(shí)間為1天或2天。特殊情況下，可隨時(shí)調(diào)整，與研究者事先預(yù)約，增加或減少監(jiān)查的時(shí)間或次數(shù)。2準(zhǔn)備1）按照SOP規(guī)定，按照常規(guī)準(zhǔn)備的列表檢查是否所有項(xiàng)目都已就緒。2）回顧試驗(yàn)進(jìn)度，查閱以往的監(jiān)查報(bào)告，了解完成情況和有關(guān)的問題。3）復(fù)習(xí)研究方案、研究人員手冊及相關(guān)資料，了解最新的要求和來自研究中心或小組的規(guī)定與信息。4）與研究者聯(lián)系，詢問最新情況，了解有無特殊問題或需要。5）與主管的項(xiàng)目經(jīng)理或有關(guān)人員討論可能的問題，得到統(tǒng)一的認(rèn)識。6）做出監(jiān)查訪問計(jì)劃，檢查和帶齊所有文件、表格、報(bào)告、資料和物品。3實(shí)施1）與研究人員會(huì)面，說明本次監(jiān)查目的和任務(wù)，了解并記錄試驗(yàn)進(jìn)展情況，討論以往問題，了解現(xiàn)

8、存問題。2）檢查試驗(yàn)檔案文件夾、研究人員手冊，在監(jiān)查情況記錄表上登記，請研究者簽字。3）監(jiān)查知情同意書簽字日期與入選日期、簽名情況。4）檢查受試者原始記錄，將CRF與原始記錄核對，標(biāo)出疑問數(shù)據(jù)，請研究人員確認(rèn)或更正，檢查重點(diǎn)：數(shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性、可辨認(rèn)性、合理性。安全性數(shù)據(jù)及記錄，確認(rèn)發(fā)生的不良事件記錄與否，確認(rèn)有無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。入選、排除標(biāo)準(zhǔn)，有無違反方案要求。是否按訪視日期分配受試者隨機(jī)號碼。受試者是否按規(guī)定要求進(jìn)行訪視，有無拖延或遺漏。記錄前后的一致性、有無矛盾或遺漏。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，尤其是異常結(jié)果的記錄和追蹤情況。5）與研究人員一起回顧問題，監(jiān)督和檢查解決情況。6）對集中的問題，

9、與研究人員一起復(fù)習(xí)試驗(yàn)的規(guī)定和要求，必要時(shí)，重點(diǎn)培訓(xùn)有關(guān)規(guī)定。7）試驗(yàn)藥品的檢查。檢查藥品的保存和記錄情況。檢查藥品數(shù)量，與記錄的數(shù)量核對。檢查盲碼信封。檢查藥物使用情況的記錄，是否違反方案要求。8）受試者提前中止情況和記錄，完成相應(yīng)的檢查和跟蹤。9）更新信息和資料，與研究者交流其他醫(yī)院的情況和經(jīng)驗(yàn)。10）研究用品、表格數(shù)量的檢查，以保證其供應(yīng)。11）研究人員及職責(zé)有無變化，研究設(shè)施有無變化，實(shí)驗(yàn)室正常值是否更新。12）其他情況。13）在離開之前，召集研究人員開會(huì)，總結(jié)本次監(jiān)查的結(jié)果和情況，重申各項(xiàng)管理要求，再次詢問有無需要，預(yù)約下次監(jiān)查的時(shí)間，感謝配合與付出的時(shí)間和工作。4報(bào)告和跟蹤1）完成

10、監(jiān)查訪問報(bào)告，上交項(xiàng)目經(jīng)理。監(jiān)查報(bào)告的內(nèi)容根據(jù)試驗(yàn)的不同階段、監(jiān)查工作的重點(diǎn)和工作程序而定。2）召開項(xiàng)目組會(huì)議，討論各醫(yī)院情況，交流和解決問題，制定下一步工作計(jì)劃。3）將取回的藥品、物品、CRF表等按規(guī)定保存。4）更新公司的各項(xiàng)試驗(yàn)跟蹤表格，如研究進(jìn)展匯總表。5）跟蹤未解決的問題，直到有了結(jié)果。6）與其他部門協(xié)調(diào)。7）安排隨后的監(jiān)查計(jì)劃，上報(bào)項(xiàng)目經(jīng)理，以便其全面掌握情況。知情同意和知情同意書的簽訂。 在臨床試驗(yàn)篩選受試者前，應(yīng)由研究者或協(xié)調(diào)研究者依知情同意與知情同意書簽訂的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOPs）取得受試者的知情同意書。 知情同意過程應(yīng)完善，除簽訂知情同意書外，尚應(yīng)包括信息告知，信息理解、知情

11、同意和簽訂書面文件四個(gè)方面。 知情同意書的簽訂應(yīng)在研究者、受試者和受試者見證人均在場的情況下進(jìn)行，尤其是在特殊（緊急）情況下，見證人或法定監(jiān)護(hù)人更應(yīng)在場。 在臨床試驗(yàn)過程中如遇有試驗(yàn)方案和或研究者手冊需要修改等有需受試者了解和知曉的情況，需重新取得受試者的知情同意書。 受試者在知情同意書簽訂完畢后應(yīng)取得一份與研究者保存內(nèi)容完全相同的知情同意書或其復(fù)印件。研究者依方案設(shè)計(jì)與法規(guī)要求進(jìn)行受試者的篩選和入選。 根據(jù)臨床試驗(yàn)方案與法規(guī)的要求嚴(yán)格篩選受試者，對符合試驗(yàn)入組標(biāo)準(zhǔn)的受試者進(jìn)行編碼，并建立受試者篩選登記表、受試者身份鑒別代碼表和受試者入選登記（注冊）表（保密）。 受試者一旦入選試驗(yàn)觀察，應(yīng)嚴(yán)密

12、跟蹤觀察受試者的用藥過程和反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)與入選/剔除標(biāo)準(zhǔn)相違背的受試者應(yīng)立即中止試驗(yàn)觀察。 建立入選統(tǒng)計(jì)表，保證臨床試驗(yàn)順序與隨機(jī)進(jìn)度表一致，即確保入組受試者是依據(jù)時(shí)間順序安排的合格受試者。受試者篩選登記表、受試者入選（注冊）表、受試看身份鑒別代碼表和知情同意書一道作為保密文件由研究者妥善保存。嚴(yán)格依照試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和相關(guān)法規(guī)要求進(jìn)行試驗(yàn)藥品的管理和計(jì)量，提高受試者的用藥依從性。 根據(jù)臨床試驗(yàn)進(jìn)度申辦者應(yīng)（或分批）提供足量的試驗(yàn)用藥品（含對照品和安慰劑），并提供相應(yīng)藥品的質(zhì)檢報(bào)告。 如系盲法試驗(yàn)設(shè)計(jì)，則臨床試驗(yàn)藥品（含對照品和安慰劑）應(yīng)在盲法臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)后一次性提供研究者（含應(yīng)急信件）。 藥品管理員

13、將依據(jù)臨床療程和隨訪時(shí)間窗適當(dāng)分裝的藥品依臨床試驗(yàn)流程圖分發(fā)給合格的受試者，并對試驗(yàn)用藥品和受試者臨床用藥記錄卡進(jìn)行清點(diǎn)、回收和記錄。 藥品管理人員定期對臨床試驗(yàn)藥品進(jìn)行清點(diǎn)、核對，要求在品種、數(shù)量和劑型等方面相一致，如出現(xiàn)任何不一致的事件（錯(cuò)碼、丟失、缺失藥品等）應(yīng)立即向研究者和申辦者報(bào)告，并做好相應(yīng)的記錄。 試驗(yàn)藥品的貯藏和保存應(yīng)符合相應(yīng)的存放條件，貯存地點(diǎn)應(yīng)具備必要的設(shè)備和環(huán)境（如采光、溫度、濕度、櫥柜、標(biāo)識和冰箱等）。 隨機(jī)流水號（藥品隨機(jī)化編碼（盲底）應(yīng)保存在藥品臨床試驗(yàn)組長單位和申辦者（申辦者所在地食品藥品監(jiān)督管理局），非研究結(jié)束或終止不得開啟。 應(yīng)急信件是隨臨床試驗(yàn)藥品下發(fā)的一種

14、在盲法試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，一旦受試者發(fā)生嚴(yán)重不良事件/受試者生命受到威脅需搶救時(shí)由研究者開啟的密封信件，此信件應(yīng)由研究者妥善保存，取用方便，非緊急情況下不得隨意拆開，一旦開啟，該受試者即視為脫落。 建立藥品的包裝、編碼、傳送、接收和再傳送管理系統(tǒng)，保持藥品的種類、數(shù)量和劑型上的一致。 藥品在貯存過程中應(yīng)定期檢查其效期，如藥品已接近效期應(yīng)委托藥檢部門進(jìn)行藥檢，如仍能維持一定時(shí)間的效期，則應(yīng)注明新的有效期。如效期己近，應(yīng)給予及時(shí)更換，并對其進(jìn)行記錄。按臨床試驗(yàn)流程圖進(jìn)行臨床試驗(yàn)，包括各項(xiàng)檢查，逐日或按隨訪時(shí)間窗進(jìn)行隨訪，實(shí)施理化檢查和必要的特殊檢查等，并將所有發(fā)現(xiàn)及時(shí)錄入CRF中。 嚴(yán)格遵循試驗(yàn)方案進(jìn)行病

15、例采集、篩選，并據(jù)此施加干預(yù)因素，對于合格的受試者應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密觀察，研究者應(yīng)在24-48小時(shí)內(nèi)將臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)采集、錄入格式病案和CRF，各種臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的采集、錄入、報(bào)告和轉(zhuǎn)抄，均應(yīng)嚴(yán)格遵守臨床試驗(yàn)方案和各種試驗(yàn)數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOPs），且應(yīng)做到及時(shí)、準(zhǔn)確、完整、真實(shí)和一致。 臨床試驗(yàn)用藥品的發(fā)放、回收、清點(diǎn)應(yīng)有專人管理，并填寫臨床試驗(yàn)用藥品發(fā)放、回收、清點(diǎn)記錄表和患者服藥記錄卡，臨床試驗(yàn)用藥品使用記錄表應(yīng)和患者服藥記錄卡一并回收，并監(jiān)控受試者對試驗(yàn)用藥品（含對照藥和安慰劑）的依從性。 對不良事件應(yīng)予以如實(shí)、及時(shí)處理和記錄，并進(jìn)行跟蹤，并查找原因，保障受試者的健康、安全和權(quán)益。對于嚴(yán)重的不

16、良事件應(yīng)在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告申辦者、各臨床試驗(yàn)參加單位、倫理委員會(huì)、國家食品藥品監(jiān)督管理局，并對受試者進(jìn)行妥善處理。 對于CRF的填寫應(yīng)做到項(xiàng)目齊全、字跡工整、填寫及時(shí)、翻譯轉(zhuǎn)抄準(zhǔn)確、數(shù)據(jù)可靠、修正數(shù)據(jù)有說明和不得出現(xiàn)無源數(shù)據(jù)和虛假數(shù)據(jù)。 對于數(shù)據(jù)記錄失真的情況應(yīng)以問題表的形式向研究者提出置疑，查找原因后予以及時(shí)更正，且在更正處注明理由、更正人和日期，并確保更正軌跡清晰可辨。 對于受訪者的失訪、違背試驗(yàn)方案入組和破壞隨機(jī)化等應(yīng)及時(shí)進(jìn)行更正、注明，必要時(shí)，應(yīng)中止該中心試驗(yàn)研究資格。 對于受試者在試驗(yàn)過程中變更治療、中止治療、間發(fā)疾病、合并用藥及檢查遺漏等均應(yīng)做出說明。 對于已完成的CRF（或格式病案

17、）要求在4872小時(shí)內(nèi)進(jìn)行自查，研究負(fù)責(zé)人核查，監(jiān)查員監(jiān)查并以問題表提出質(zhì)疑，并要求研究者更正和說明后注明理由，待項(xiàng)目齊全、填寫規(guī)范、數(shù)據(jù)可靠和字跡工整可讀后，監(jiān)查員和研究負(fù)責(zé)人雙雙簽字、注明日期，分批遞交數(shù)據(jù)管理員。數(shù)據(jù)管理與數(shù)據(jù)庫的建立。 數(shù)據(jù)管理員對CRF進(jìn)行審核，發(fā)現(xiàn)問題（數(shù)據(jù)缺失、漏項(xiàng)和數(shù)據(jù)錯(cuò)誤等）以問題表的形式返還監(jiān)查員，由監(jiān)查員將問題反饋給研究者，進(jìn)行核對和注明，然后由監(jiān)查員送交數(shù)據(jù)管理員分批輸入數(shù)據(jù)庫中。 統(tǒng)計(jì)學(xué)專家和（或）數(shù)據(jù)管理員依據(jù)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和CRF數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)建立數(shù)據(jù)庫，并對數(shù)據(jù)庫進(jìn)行試運(yùn)行，同時(shí)制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書。 病例報(bào)告表在按要求完成錄入和核查后，可按編碼的順序歸檔

18、保存，并填寫檢索目錄，以備查考。 電子數(shù)據(jù)文件包括數(shù)據(jù)庫、檢查程序、分析程序、編碼本和說明文件等應(yīng)分類保存，并備有多個(gè)備份保存于不同的磁盤或記錄介質(zhì)上，防止破壞和丟失。研究者依試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)進(jìn)行藥品（含對照品、安慰劑）的有效性和安全性評定。倫理委員會(huì)實(shí)時(shí)監(jiān)控臨床試驗(yàn)有可能給受試者健康、安全和權(quán)益造成的損害。研究者負(fù)責(zé)受試者的安全、健康和權(quán)益。 臨床試驗(yàn)過程應(yīng)嚴(yán)格遵循試驗(yàn)方案和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作程序，從臨床試驗(yàn)的合格的受試對象、施加因素的選擇和控制及臨床試驗(yàn)效應(yīng)指標(biāo)的觀察和判定三個(gè)主要環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格的管理和質(zhì)量控制，提高試驗(yàn)方案的依從性。 知情同意過程應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行國家食品藥品監(jiān)督管理局藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)

19、范和赫爾辛基宣言，使知情同意過程符合法定程序，以保障受試者的權(quán)益、安全和健康。 臨床試驗(yàn)過程中出現(xiàn)不良事件，應(yīng)及時(shí)予以記錄和處理，并評價(jià)其與臨床試驗(yàn)藥品的相關(guān)性，觀察醫(yī)師簽名并注明日期。 對于嚴(yán)重的不良事件應(yīng)在24小時(shí)內(nèi)通知申辦者，并填寫嚴(yán)重不良事件報(bào)告表，書面向國家藥品監(jiān)督管理局安監(jiān)司和申辦者所在地省市藥監(jiān)部門報(bào)告，同時(shí)通知各臨床試驗(yàn)參加單位。 發(fā)生嚴(yán)重不良事件時(shí)，觀察醫(yī)師應(yīng)視病情決定是否中止臨床試驗(yàn)，承擔(dān)臨床試驗(yàn)的單位必須立即采取措施處理和保護(hù)受試者的安全，并追蹤其原因，直到妥善解決和或病情穩(wěn)定，若屬物理化學(xué)檢驗(yàn)和檢測指標(biāo)明顯（超過正常值上限20%）異常且有臨床意義時(shí)，應(yīng)追蹤至正常，并做好

20、相應(yīng)記錄。 如系雙盲試驗(yàn)，一旦發(fā)生嚴(yán)重不良事件，研究者應(yīng)立即打開應(yīng)急信件，確認(rèn)應(yīng)用藥品的類型、總劑量和暴露時(shí)間等，并確定與不良事件之間的邏輯關(guān)系，積極有效的給予處理，并對其處理經(jīng)過做好記錄，并填寫脫落病例原因分析表，積極跟蹤至臨床康復(fù)或檢測指標(biāo)正常。 在臨床試驗(yàn)過程中，應(yīng)密切觀察受試者生命體征及心、肝、腎功能的變化。 隨訪和跟蹤處理方式可采用選擇住院、門診觀察、電話隨訪等形式。申辦者委派監(jiān)查員進(jìn)行臨床試驗(yàn)監(jiān)查工作。申辦者委派稽查員對臨床試驗(yàn)進(jìn)行稽查。 申辦者委派品質(zhì)保證部稽查員對臨床試驗(yàn)進(jìn)行的一種系統(tǒng)性檢查，稽查員是獨(dú)立于臨床試驗(yàn)/體系的人員，不直接涉及和參與藥品臨床試驗(yàn)。 稽查工作的重點(diǎn)是研

21、究者試驗(yàn)方案的依從性和質(zhì)量控制（QC）和質(zhì)量保證（QA）體系。 稽查工作分為隨機(jī)稽查和尋因稽查兩種。國家、省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)管部門對藥品臨床試驗(yàn)單位、申辦者或CRO組織所在地進(jìn)行稽查和視察。 政府藥品監(jiān)督管理部門執(zhí)行的視察和稽查是批準(zhǔn)新藥上市申請的一個(gè)重要組成部分，以確保呈報(bào)的藥品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性和準(zhǔn)確性。 政府藥品監(jiān)督管理部門的視察和稽查一般分為有因稽查和常規(guī)稽查。 視察和稽查人員一般由政府藥品監(jiān)督管理部門的官員、該學(xué)術(shù)或?qū)I(yè)的專家和臨床試驗(yàn)專家等組成。 視察和稽查前應(yīng)制定詳細(xì)的計(jì)劃包括時(shí)間、目的、內(nèi)容、方法和評價(jià)方法等。 視察和稽查結(jié)束后應(yīng)出具視察和稽查報(bào)告，同時(shí)將視察和稽查

22、結(jié)果通報(bào)各研究中心和監(jiān)查單位，要求其進(jìn)行討論、核實(shí)和更正，并限期答復(fù)。 視察和稽查報(bào)告中尚包括需要跟蹤和重新核實(shí)的內(nèi)容和時(shí)間，以提起研究者和監(jiān)查員的重視。臨床試驗(yàn)的中止/暫停。 如研究者因任何原因需中止/暫停一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，研究者應(yīng)當(dāng)通知研究機(jī)構(gòu)，研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)立即通知申辦者和IRB/IEC，并向申辦者和IRB/IEC提供中止/暫停試驗(yàn)的詳細(xì)理由。 如申辦者終止或暫停一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，研究者應(yīng)當(dāng)立即通知研究機(jī)構(gòu)，研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)立即通知IRB/IEC，并向IRB/IEC提供中止/暫停的詳細(xì)理由。 如果IRB/IEC終止或暫停一項(xiàng)試驗(yàn)的批準(zhǔn)/贊成意見，研究者應(yīng)立即通知研究機(jī)構(gòu)，研究者/研究機(jī)構(gòu)

23、應(yīng)當(dāng)立即通報(bào)申辦者，并提供終止或暫停的詳細(xì)書面理出。對試驗(yàn)方案的依從性。 研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按申辦者和研究者共同制定的國家食品藥品監(jiān)督管理局同意的，并得到IRB/IEC批準(zhǔn)/贊成的試驗(yàn)方案實(shí)施臨床試驗(yàn)，研究者/研究機(jī)構(gòu)和申辦者應(yīng)當(dāng)在方案上或另立的合同上簽字，確認(rèn)同意方案。 研究者在沒有取得申辦者同意或事先得到IRB/IEC對一個(gè)方案修改的審評與書面批準(zhǔn)/贊成時(shí)，不應(yīng)當(dāng)偏離或改變方案，除非必須消除試驗(yàn)對受試對象的直接危險(xiǎn)或這些改變只涉及試驗(yàn)的供應(yīng)或管理方面（如更換監(jiān)查員，改變聯(lián)系電話號碼）。 研究者或研究者指定的研究協(xié)調(diào)員，應(yīng)當(dāng)記錄和解釋與己批準(zhǔn)方案的任何偏離。 為了消除對試驗(yàn)受試對象的直接危

24、險(xiǎn)，研究者可以沒有IRB/IEC的預(yù)先批準(zhǔn)/贊成意見偏離或改變方案，所實(shí)施的偏離或改變、改變的理由、以及所提議的方案修改應(yīng)盡可能快的提交給：lIRB/IEC審評得到批準(zhǔn)/贊成。l申辦者征得同意，如果需要。l報(bào)告國家食品藥品監(jiān)督管理局。研究進(jìn)展報(bào)告和安全性報(bào)告。 研究者應(yīng)當(dāng)每年一次，或應(yīng)IRB/IEC要求的頻度向IRB/IEC和國家食品藥品監(jiān)督管理局提交書面的試驗(yàn)情況摘要，同時(shí)向省、自治區(qū)、直轄市食品藥監(jiān)督管理局提交臨床試驗(yàn)進(jìn)展報(bào)告。 研究者應(yīng)當(dāng)迅速向申辦者、IRB/IEC和向研究提供關(guān)于明顯影響臨床試驗(yàn)實(shí)施和/或增加對象風(fēng)險(xiǎn)的任何改變的書面報(bào)告。 研究者或申辦者因?yàn)槿魏卫碛蛇^早的中止或暫停一項(xiàng)

25、試驗(yàn)應(yīng)立即報(bào)告研究機(jī)構(gòu)、研究者、申辦者、IRB/IEC和國家食品藥品監(jiān)督管理局。 如臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為中期分析設(shè)計(jì)，應(yīng)在試驗(yàn)方案或協(xié)議中詳細(xì)說明其分析過程和必要的盲態(tài)保持措施，并向申辦者和國家食品藥品監(jiān)督管理局報(bào)告其設(shè)計(jì)、過程、結(jié)論和結(jié)果。 研究者對于SAE和未預(yù)期的藥品的嚴(yán)重不良反應(yīng)在規(guī)定時(shí)限內(nèi)報(bào)告申辦者和國家食品藥品監(jiān)督管理局。 對于所報(bào)告的死亡事件，研究者應(yīng)當(dāng)向申辦者和IRB/IEC提供所需的全部資料或附加資料（解剖學(xué)、病理學(xué)報(bào)告或最終醫(yī)學(xué)報(bào)告）。臨床試驗(yàn)原始文件的記錄、監(jiān)查和保存。a.臨床試驗(yàn)原始文件（源文件/源數(shù)據(jù)）的記錄和保存。 研究者在填寫原始記錄（文件）的同時(shí)填寫病例報(bào)告表，且應(yīng)保

26、持其記錄與報(bào)告的一致性。 研究者在記錄原始文件時(shí)應(yīng)注意與藥品臨床試驗(yàn)有關(guān)的關(guān)鍵特征的記錄與描述，以保證在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)溯源性和評估時(shí)的重現(xiàn)性。 研究者在記錄原始文件時(shí)可使用受試者姓名等與受試者特征有關(guān)的信息與數(shù)據(jù)，但應(yīng)保證在研究報(bào)告或任何醫(yī)學(xué)論文均不透露受試者身份或其它相關(guān)關(guān)鍵特征。 原始文件應(yīng)同CRF、受試者篩選表和入選（注冊）表等一同由研究者保存至臨床試驗(yàn)結(jié)束后5年。b.原始文件的監(jiān)查。 在臨床試驗(yàn)監(jiān)查訪問的準(zhǔn)備工作中，利用電話詢問受試者的入選登記和研究進(jìn)展情況，并依據(jù)臨床試驗(yàn)流程等制定監(jiān)查工作日程，并由協(xié)調(diào)研究者準(zhǔn)備監(jiān)查需各種表格、文件（含原始文件）和相關(guān)臨床試驗(yàn)用品。 臨床試驗(yàn)原始文件包

27、括實(shí)驗(yàn)室報(bào)告、受試者病案、知情同意書、受試者篩選和入選登記、儀器說明書、X光（CT、MRI）記錄、藥效學(xué)或藥代動(dòng)力學(xué)記錄、錄像和/或照片等。 在對任何受試者原始記錄進(jìn)行監(jiān)查前，必須檢查每一個(gè)受試者知情同意書，確認(rèn)其己簽字允許使用其相關(guān)醫(yī)療記錄。 監(jiān)查過程中應(yīng)核實(shí)病例報(bào)告表中療效性、安全性以及其它內(nèi)容的相關(guān)原始記錄的關(guān)鍵因素，需要核實(shí)重要數(shù)據(jù)包括受試者編號、隨機(jī)號、入選/排除標(biāo)準(zhǔn)、訪視數(shù)據(jù)、不良事件數(shù)據(jù)、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、同期治療數(shù)據(jù)、研究藥品記錄和藥品安全性和療效性參數(shù)等。 對于原始文件的審核和監(jiān)查過程中的發(fā)現(xiàn)，以問題表（Query form）的形式向研究者提出質(zhì)詢，提醒研究者核實(shí)并做出說明，對于影

28、響數(shù)據(jù)質(zhì)量和重大違反試驗(yàn)方案和法規(guī)文件者給予提示和說明，及時(shí)給予更正和補(bǔ)充，并避免再次發(fā)生。 監(jiān)查員對原始文件的監(jiān)查和核實(shí)應(yīng)保存完整的記錄。應(yīng)急信件的保管、拆啟和監(jiān)查。 研究者在臨床試驗(yàn)過程中應(yīng)妥善保管應(yīng)急信件，確保應(yīng)急信件在數(shù)量上與研究藥品相一致，既做到取用方便，又要確保其完整性和保密性。 在研究地的訪問過程中監(jiān)查員必須定期檢查應(yīng)急信件，以確保除在緊急情況外沒有破盲，對于任何非盲事件，應(yīng)及時(shí)、準(zhǔn)確加以記錄并向申辦者報(bào)告，其緊急情況如下：嚴(yán)重不良事件。不可預(yù)知的不良反應(yīng)。醫(yī)療緊急情況需搶救者。偶然性的非盲。 在臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)主要研究者（或監(jiān)查員）必須確保應(yīng)急信件完好的由研究者轉(zhuǎn)交給申辦者。臨床

29、試驗(yàn)中的不正當(dāng)行為。 對于研究機(jī)構(gòu)嚴(yán)重違背試驗(yàn)方案、違背申辦者SOPs、GCP等法規(guī)要求的行為，監(jiān)查員應(yīng)技巧性的提醒研究者，并對其有可能給臨床試驗(yàn)造成的影響給予解釋和說明，避免此類行為再度發(fā)生。而對嚴(yán)重不良事件和嚴(yán)重違背試驗(yàn)方案和GCP法規(guī)事件應(yīng)限期補(bǔ)報(bào)和修正。 在臨床試驗(yàn)的監(jiān)查過程中應(yīng)對順應(yīng)性差和受人質(zhì)疑的欺詐行為等不正當(dāng)行為進(jìn)行監(jiān)查，它是確保臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性和完整性的重要環(huán)節(jié)，臨床試驗(yàn)中的不正當(dāng)行為主要以下原因: 臨床試驗(yàn)藥品質(zhì)量、數(shù)量和種類等出現(xiàn)問題的。 倫理委員會(huì)未履行職責(zé)的。 反復(fù)隱瞞或未按規(guī)定時(shí)限報(bào)告嚴(yán)重不良事件。 不能有效保證受試者安全、權(quán)益和健康的。 不能如期征召任何研究受試

30、者或征召數(shù)目不足以開展RCT研究工作。 經(jīng)常對研究現(xiàn)場準(zhǔn)備不足，尤其是源數(shù)據(jù)和文件。 過分違背、偏離試驗(yàn)方案導(dǎo)致低質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)。 經(jīng)常的低質(zhì)量的病例報(bào)告。 未能及時(shí)在病例報(bào)告表上登記所有數(shù)據(jù)并遞交給監(jiān)查員進(jìn)行監(jiān)查。 未能及時(shí)、如實(shí)申報(bào)臨床試驗(yàn)進(jìn)展的。 已有證據(jù)證明藥品臨床試驗(yàn)無效的，但仍進(jìn)行臨床試驗(yàn)者。 對于以上行為，根據(jù)ICH、GCP指南要求，應(yīng)立即將事件報(bào)告申辦者，申辦者依據(jù)相關(guān)法規(guī)精神給予研究終止或暫停臨床試驗(yàn)，并由申辦者通知各研究中心、國家食品藥品監(jiān)督管理局和倫理委員會(huì)臨床試驗(yàn)過程中文件的保管和整理。 研究者取閱/歸還臨床試驗(yàn)文件應(yīng)有相關(guān)記錄，并將其與臨床試驗(yàn)文件一同上鎖保管。 研究

31、者定期檢查臨床試驗(yàn)文件的使用和管理情況，對于缺失/損壞文件應(yīng)立即追查原因，對于已丟失或缺損文件應(yīng)立即以復(fù)印件的形式進(jìn)行補(bǔ)充，并保留相關(guān)記錄。 臨床試驗(yàn)過程保留和歸檔文件目錄如下： 更新的臨床試驗(yàn)方案、格式病案、及CRF（如有）。 更新的研究者手冊和知情同意書（如有）。 更新的實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目正常值范圍表（如有）。 更新的實(shí)驗(yàn)室合格證明（如有）。 向申辦者、各參研醫(yī)院、國家食品藥品監(jiān)督管理局通告的嚴(yán)重不良事件報(bào)告表。 受試者填寫的知情同意書。 臨床試驗(yàn)用藥品的使用、清點(diǎn)和回收記錄及受試者用藥記錄卡。 已完成的完整的格式病案和CRF。 緊急揭盲的記錄和原因說明。 臨床試驗(yàn)過程中監(jiān)查員監(jiān)查報(bào)告 監(jiān)查員

32、定期查閱和更新保存于申辦者和研究者處的臨床試驗(yàn)文檔，并對缺失/損壞/補(bǔ)充情況做出相應(yīng)的記錄。第五部分 中期協(xié)調(diào)會(huì)議中期協(xié)調(diào)會(huì)議前的準(zhǔn)備工作。申辦者在對前一階段臨床試驗(yàn)監(jiān)查和稽查過程中發(fā)現(xiàn)的問題向大會(huì)提交監(jiān)查和稽查階段報(bào)告。研究者就試驗(yàn)方案實(shí)施和操作過程中的問題向多中心臨床試驗(yàn)協(xié)調(diào)委員會(huì)提出建議和意見。統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)專家就數(shù)據(jù)庫建立與試運(yùn)行過程中存在的問題以及統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書的制定過程向與會(huì)專家做出說明。如需中期分析者統(tǒng)計(jì)分析工作者應(yīng)向大會(huì)提供中期分析報(bào)告，并對試驗(yàn)盲態(tài)保持工作做出評估。申辦者最終就包括會(huì)議時(shí)間、地點(diǎn)、參加人員和會(huì)議議題的會(huì)議程序寄往各臨床試驗(yàn)參加單位。第四十一條：會(huì)議的召開。首先聽取

33、各臨床試驗(yàn)中心匯報(bào)前期工作及工作中存在的問題。臨床試驗(yàn)組長單位負(fù)責(zé)人依大會(huì)議題逐條逐項(xiàng)與與會(huì)專家和項(xiàng)目主管進(jìn)行討論，并將討論結(jié)果記錄在案，最終根據(jù)討論結(jié)果一一確認(rèn)，并在會(huì)后以中期協(xié)調(diào)會(huì)紀(jì)要的形式送達(dá)各臨床試驗(yàn)中心。臨床試驗(yàn)組長單位負(fù)責(zé)人根據(jù)各單位的工作實(shí)際情況和目前存在的問題提出下一階段的工作要求和解決方法。根據(jù)臨床試驗(yàn)進(jìn)程要求對統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書和臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告框架進(jìn)行討論，并根據(jù)討論結(jié)果提出修正意見。會(huì)后申辦者和統(tǒng)計(jì)學(xué)專家分別對臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告框架和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析計(jì)劃書進(jìn)行修訂。第四十二條：申辦者起草中期協(xié)調(diào)會(huì)議紀(jì)要，并將此及時(shí)送達(dá)各研究中心、IRB/IEC、省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局

34、。第四十三條：監(jiān)查員起草中期叫會(huì)議監(jiān)查報(bào)告。第六部分 結(jié)束臨床試驗(yàn)第四十四條：申辦者結(jié)束臨床試驗(yàn)的監(jiān)查和稽查。將各臨床試驗(yàn)中心最終參研人員、年齡、學(xué)歷、職務(wù)、職稱、專業(yè)特長、參加GCP培訓(xùn)情況和聯(lián)系方法及中途變更情況匯總成表，備案保存。各臨床試驗(yàn)中心將所在單位涉及實(shí)驗(yàn)室檢查和檢測項(xiàng)目的名稱、設(shè)備名稱、品牌產(chǎn)地、監(jiān)測單位及正常值范圍（注明單位）及中途變更情況匯總成表備案保存。臨床試驗(yàn)中心將所涉及臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的科室治療急救設(shè)備名稱、性能、產(chǎn)地、出廠日期、工作狀況、檢測日期、合格證書和發(fā)放單位等情況匯總成表備案保存。倫理委員會(huì)的成立、人員構(gòu)成、職責(zé)和IEC批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)文件記錄。受試者在進(jìn)入臨床試驗(yàn)前

35、均已簽署知情同意書（緊急情況除外）。研究者篩選受試者、入選/排除病例、脫落病例、治療用藥、合并用藥記錄和報(bào)告與方案是否一致。臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)、修正、審批和實(shí)施、數(shù)據(jù)的錄入和報(bào)告，尤其是隨機(jī)化與盲法設(shè)計(jì)程序的設(shè)計(jì)、實(shí)施是否符合法規(guī)和試驗(yàn)方案的要求。各種數(shù)據(jù)的采集、錄入和報(bào)告與原始試驗(yàn)和原始記錄是否一致，CRF數(shù)據(jù)采集、錄入和報(bào)告是否及時(shí)、準(zhǔn)確和完整，尤其是不良事件和受試者用藥記錄和報(bào)告。在臨床試驗(yàn)過程中，藥品是否設(shè)專人和專用設(shè)備管理，藥品是否依要求進(jìn)行回收、清點(diǎn)和記錄。受試者的用藥依從性是例守合臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求。在臨床試驗(yàn)過程中是否有重大違反試驗(yàn)方案和相關(guān)法規(guī)要求的事件發(fā)生，其發(fā)生率如何?多中

36、心研究工作中監(jiān)查員工作是否到位和盡職盡責(zé)。有條件的臨床試驗(yàn)中心可將臨床試驗(yàn)過程從普通CRFE-CRFE-臨床試驗(yàn)，從而克服人為因素的干擾，提高臨床試驗(yàn)的依從性、科學(xué)性和可信度。第四十五條：臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的錄入、審核、分析的報(bào)告。研究者對錄入CRF的數(shù)掘進(jìn)行自查、發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)更正，同時(shí)主要研究者或其委派的研究協(xié)調(diào)員對CRF中的數(shù)據(jù)與原始記錄進(jìn)行核對，確保其數(shù)據(jù)和信息錄入和報(bào)告的一致性。監(jiān)查叫剩余的CRF進(jìn)行監(jiān)查，發(fā)現(xiàn)存在疑問和自相矛盾之處，立即反饋給研究者請其核實(shí)、更正并注明理由，完善后監(jiān)查員與主要研究者雙雙共同簽字注明日期，及時(shí)送到數(shù)據(jù)管理中心，填寫CRF傳遞接受表。數(shù)據(jù)管理員對CRF進(jìn)行審核，

37、發(fā)現(xiàn)疑問以問題表的形式反饋給監(jiān)查員，請研究者進(jìn)行核實(shí)和注明。數(shù)據(jù)庫建立后，數(shù)據(jù)審核員依計(jì)算機(jī)邏輯審核程序和人工審核程序進(jìn)行數(shù)據(jù)檢查，發(fā)現(xiàn)問題立即通知監(jiān)查員，以求問題和疑問得到解決。進(jìn)行數(shù)據(jù)盲態(tài)審核，必要時(shí)召開數(shù)據(jù)盲態(tài)審核會(huì)議，對數(shù)據(jù)進(jìn)行集中審核，并對統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書進(jìn)行最終審核，然后鎖定數(shù)據(jù)，并出具盲態(tài)審核報(bào)告。依據(jù)臨床試驗(yàn)設(shè)盲試驗(yàn)的揭盲程序進(jìn)行揭盲和數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理工作，最終完成臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)報(bào)告。第四十六條：設(shè)盲試驗(yàn)的揭盲程序在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)鎖定后即進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析前第一次揭盲，確定每位受試者的用藥編碼屬于A、B（或X 、Y）中的哪一組，然后做數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告完成后，再進(jìn)行第二次開盲，宣布A

38、、B（或X、Y）對應(yīng)的級別。開盲地點(diǎn)：申辦者所在地（統(tǒng)計(jì)分析所在地）。參加開盲人員：申辦者或申辦者委托人、主要研究者、統(tǒng)計(jì)分析人員或組長單位臨床研究基地扶著人等。如試驗(yàn)組與對照組比例不是1:1，則臨床試驗(yàn)開盲僅為一次。統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)單位出具臨床試驗(yàn)設(shè)盲試驗(yàn)揭盲記錄。第四十七條：研究者對受試者的保護(hù)。試驗(yàn)結(jié)束后對己出院受試者及時(shí)做好隨訪工作，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)處理。試驗(yàn)雖結(jié)束，但受試者仍需住院或門診治療者，應(yīng)給予妥善處理。對于出現(xiàn)不良事件的受試者，尤其是嚴(yán)重不良事件的受試者應(yīng)給予跟蹤處理，并采取必要措施以保障受試者的權(quán)益、安全和健康。第四十八條：研究者對試驗(yàn)用藥品（含對照品和安慰劑）的清點(diǎn)、處理。試驗(yàn)結(jié)束后，由藥品保管人員將所有藥品（含對照品和安慰劑）進(jìn)行回收、登記、清點(diǎn)，并與申辦者提供藥品數(shù)量進(jìn)行核對，要求數(shù)量一致。臨床試驗(yàn)結(jié)束后，藥品保管人員對藥品收條、藥品使用登記表和受試者用藥記錄卡三者進(jìn)行核對，要求數(shù)量、品種和類型相一致。臨床試驗(yàn)結(jié)束后，在研究中心負(fù)責(zé)人和