MDI生產(chǎn)過程的質量控制與檢驗ppt課件

1、MDI消費過程的質量控制與檢測方法上海市食品藥品檢驗所陳桂良內 容 吸入氣霧劑簡史吸入氣霧劑簡史 pMDIpMDI產(chǎn)品概述產(chǎn)品概述 pMDIpMDI消費過程的質量控制和方法消費過程的質量控制和方法 產(chǎn)品特性檢驗產(chǎn)品特性檢驗 總結總結吸入劑開展簡史FROM: Respir Care 2005: 50(9):11149 實際模型及預測 間接測定肺部堆積 顆粒大小測定技術和體外測定 肺部閃爍掃描法測定肺部堆積 藥動學和藥效學 1987年的蒙特利爾協(xié)議，制止了CFC拋射劑的運用?？茖W提高促進吸入劑的開展實際模型及預測 第一個霧化劑呼吸道堆積的數(shù)學模型在1935年由Findeisen提出，簡單地運用9個

2、區(qū)域劃分肺模型，除上呼吸道外，用7段不同的顆粒直徑 (0.03 m-30m)，假設碰撞、堆積和Brown 運動分散機制，結果發(fā)現(xiàn)，當顆粒增大時，堆積的位置向氣管近處挪動。 Landahl 修正了Findeisen模型，添加了口腔和咽喉部、肺胞管塵埃區(qū)域和幾個不同的呼吸條件：模型將呼吸道分為3個區(qū)域：鼻咽部、氣管支氣管和肺區(qū)，并用數(shù)種呼吸方式對0.01 m -100 m的顆粒進展計算。全部模型都假設顆粒是球形和密度均一 (1 g/cm3)、確立了空氣動力學顆粒直徑的概念。 在1963年，基于對切下的多個正常成年人肺的細致研討，Weibel 出版了23 區(qū)域的肺解剖圖解，之后被用于很多的實際模型。

3、 技術操作原那么粒徑范圍AP測定Dae直接丈量分級采樣器CI，多級液體沖擊采樣器(MSLI)層流中慣性粒徑分別全部范圍：0.115，但是也因設備的不同而有所變化，分級采樣器通常有78級，如今的多級液體沖擊式采樣器有4級備用過濾器有有單級采樣器/雙級沖擊式采樣器TI層流中慣性粒徑分別0.115有有顆粒飛行時間TOF加速超斯托克斯流中的顆粒，穿越兩探測器之間的時間Aerosizer： 0.2200，有更大的管嘴時可添加至700，TSI 3603 PSD分析儀： 0.2700 ，帶3306采樣器入口的TSI 3321 APS： 0.520無有激光衍射LD 低角度激光散射全部范圍：0.53 mm，但也

4、因設備的不同而有所變化無無相位多普勒粒度分析 (PDA)經(jīng)過幾個檢測器觀測相位轉換0.3至幾百。詳細范圍取決于選擇的光學配置， 根據(jù)丈量系統(tǒng)的混合情況，也可以測得1個、2個或3個分向上的顆粒速度-檢測器用于觀測顆粒與干涉帶由交叉激光束構成的相互作用。無無經(jīng)口吸入藥物的不同吸收途徑 Trends in Global CFC Essential Uses 影響MDI質量的要素包裝資料藥物處方MDI藥品氣霧劑的根本組成構成閥的各部件的作用 構成部分構成部分作用作用密封墊用于容器與閥之間的密封；通常由橡膠制成。金屬箍杯狀鋁制品，將閥各部分固定在一同，以卷邊寄固定容器上。主桿閥的挪動部分，銜接閥與制動器

5、，其設計是為定量室提供進出口，反復參與或噴出一定的劑量?；峁├@閥主桿的主要密封，通常由橡膠制成。多數(shù)的閥有兩個基座供定量之用。彈簧在噴霧后，固定閥主桿，并使復位于靜置時的位置，可位于定量室內或室外。定量室確定噴出液體的體積，閥的常規(guī)體積有25、50、63 和100l可用。氣霧劑的處方組成氣霧劑的處方組成 藥物、拋射劑組成的系統(tǒng)，該處方中僅含藥物和拋射劑。藥物、拋射劑組成的系統(tǒng)，該處方中僅含藥物和拋射劑。藥物可以是溶解或混懸在拋射劑中；藥物可以是溶解或混懸在拋射劑中； 藥物、助溶劑、拋射劑組成的系統(tǒng)，該系統(tǒng)中參與少量的藥物、助溶劑、拋射劑組成的系統(tǒng)，該系統(tǒng)中參與少量的極性或揮發(fā)性的助溶劑以改

6、善藥物的溶解或混懸形狀。常極性或揮發(fā)性的助溶劑以改善藥物的溶解或混懸形狀。常用的助溶劑有：無水乙醇、丙二醇以及具有揮發(fā)性的飽和用的助溶劑有：無水乙醇、丙二醇以及具有揮發(fā)性的飽和烴。處方中助溶劑的參與量需求在處方挑選以及優(yōu)化過程烴。處方中助溶劑的參與量需求在處方挑選以及優(yōu)化過程中確定。中確定。 藥物、外表活性劑以及拋射劑組成的系統(tǒng)，在處方中參與藥物、外表活性劑以及拋射劑組成的系統(tǒng)，在處方中參與外表活性劑主要是使藥物更好的混懸在溶劑中，同時具有外表活性劑主要是使藥物更好的混懸在溶劑中，同時具有光滑作用而改善閥門系統(tǒng)的任務性能。常用的外表活性劑光滑作用而改善閥門系統(tǒng)的任務性能。常用的外表活性劑有吐溫

7、有吐溫80、司盤、司盤85、油酸以及磷脂酰膽堿等。、油酸以及磷脂酰膽堿等。 藥物、外表活性劑、助溶劑、拋射劑共同組成的系統(tǒng)，這藥物、外表活性劑、助溶劑、拋射劑共同組成的系統(tǒng)，這類處方組成運用最多，參與助溶劑有助于添加外表活性劑類處方組成運用最多，參與助溶劑有助于添加外表活性劑的溶解性，從而提高處方的物理穩(wěn)定性。氣霧劑中添加的的溶解性，從而提高處方的物理穩(wěn)定性。氣霧劑中添加的輔料均應對呼吸道粘膜和纖毛無刺激性、無毒性。輔料均應對呼吸道粘膜和纖毛無刺激性、無毒性。消費前消費中消費后 消費環(huán)境設備的檢測 原資料、輔料的質量 安裝的檢測、清洗等分量、檢漏、噴霧外形等放行檢驗穩(wěn)定性、貨架期檢驗原料藥的理

8、化性質 密度，顆粒大小分布，顆粒形狀學，溶劑化物或水合物，包合物，晶型，無定型，溶解度，水分和/或殘留溶劑，微生物限制，pH值和pKa，旋光性等。為保證藥物理化性質的重現(xiàn)性，該當建立適當?shù)膶嶒灧椒ê拖拗苼砜刂埔恍╆P鍵性的藥物參數(shù)。這些參數(shù)應包括藥物的顏色，性狀視覺和顯微鏡下，專注的鑒別，水分，熾灼殘渣，旋光度，含量測定，微生物限制，熔點，顆粒大小分布，外表積，晶型，殘留溶媒和重金屬等。微粉化藥物主要用于混懸液的MDIs。由于其顆粒大小分布和晶型如外形，構成及外表性質等對產(chǎn)品的重現(xiàn)性具有重要的作用，應特別制定規(guī)范。 原料藥的理化性質 藥物的相關物質，主要工程為：有機揮發(fā)性雜質和或殘留溶媒，重金屬

9、，殘留有機溶劑和無機溶劑例如試劑，催化劑，以及有關物質合成中產(chǎn)生或分解物。 藥物的微粉化 常用的微粉化工藝有研磨法球磨機、能流磨和噴霧枯燥法。 運用研磨法進展微粉化處置：藥物晶型和有關物質。 運用噴霧枯燥法進展微粉化處置：藥物在溶劑中晶型和溶劑化物、水分或其他有機溶劑。 微粉化后的粉末的粒度分布、流動性、堆密度、外表電荷、粉末外表的形狀等粉體學特性。 拋射劑 拋射劑作為氣霧劑中藥物的驅動力，在處方中占有重要作用。常用的拋射劑有氯氟烷烴類CFC 氟里昂和氫氟烷烴類HAF兩類。CFC有三種：CFC11、CFC12、CFC114。 常用的氫氟烷烴類拋射劑有四氟乙烷HFA134a和七氟丙烷HFA227

10、。HFA 鑒別(GC、IR) 外觀外形【包括味、色有時可采用檢查項】 含量測定普通為GC法，不少于99.9 % 酸度 總殘留物不揮發(fā)的、高沸點的等 水分 有關物質知、未知！ 無關雜質如CO, N2, O2等。 氣霧劑中的其它輔料 氣霧劑中的其它輔料包括助溶劑、外表活性劑以及光滑劑。輔料的種類和用量影響藥品的質量。如處方中參與過量的Tween80或Span85能夠會使整個體系的粘度添加，在藥物放射過程中能夠由于粘度的變化而使每噴主藥含量不均勻、噴出藥物的粒度變大、藥物在容器中的殘留量添加等。這些將直接導致藥物的給藥劑量的不準確，影響藥物的療效。 輔料假設僅僅藥典的要求不夠的，還必需補充進一步的質

11、量目的，如來源、含量測定、有關物質或無關物質、特性微量高聚物和純度等，以保證組分批與批間的重現(xiàn)性。 氣霧劑中的其它輔料 對于藥典收載的可用于吸入制劑的輔料，如助溶劑無水乙醇應該嚴厲控制水分； 外表活性劑卵磷脂應該嚴厲控制磷脂中磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇以及降解產(chǎn)物甘油三酸脂、膽固醇、鞘磷脂、溶血性磷脂的含量； 油酸應該對性狀、純度以及未知的脂肪酸的含量進展控制。溶液型氣霧劑的優(yōu)點 閥從均勻的大體積儲器中吸樣時，很少有潛在的問題； 可提高霧化效率，與等量的混懸劑相比，有更多的藥物在肺部沉降BDP氣霧劑； 藥物在拋射劑中有相當好的溶解性，抑制了混懸劑體系里的問題如藥物顆粒的長大等； 只需

12、一直有足夠的增溶劑存在，在閥部分和容器內就不會有藥物沉淀； 比混懸劑的HFA的MDIs灌藥過程簡便。真溶液MDI產(chǎn)品的缺乏之處 與等量的混懸劑相比，溶液劑更容易進入閥的橡膠部分，導致藥物損失，這種情況的藥物損失能夠呵斥產(chǎn)品劑量缺乏； 增溶劑除乙醇外其它選擇不多，乙醇一向被視為常規(guī)平安的產(chǎn)品，用非乙醇的增溶劑制備溶液劑時，必需經(jīng)過廣泛的毒性實驗程序； 溶解藥物用的乙醇過多時，蒸氣壓會低于規(guī)范的要求，不能使藥物有效的霧化分散細顆粒分量較小； 從CFC混懸劑MDI轉為HFA-MDI時，為獲得一樣的質量，有能夠改動給藥劑量、產(chǎn)品的氣味等，使覺得與起初的混懸劑處方不一樣。消費產(chǎn)品前的質量控制：小節(jié)容器大

13、小的準確性和外表質量；消費商進展耐力測試、摩擦實驗、硅油分析等定量閥大小的準確性和閥拆開的每個部分的外表質量制動器大小準確及完美無損；霧化分散口準確并位于中心拋射劑化學的、物理的特性外表活性劑 化學特性微粉化藥物 化學的、物理的性質，包括顆粒大小及分布每撳平均分量和噴霧速度消費線上的樣品和經(jīng)過運用定量閥準確噴霧數(shù)次的噴樣分量；以及檢測過的樣品經(jīng)過一段平衡時間也能保證噴霧速度 在延續(xù)操作中，高速旋轉的加藥機器廣泛運用于高濃度藥物的參與、閥安頓、固定及充氣。同樣的配備以適當?shù)母脑煊迷贖FA/HFC的MDIs。可延續(xù)的指示機器常用于小規(guī)模加藥。加藥流水線應配有檢重位置，從而剔除任何的超量的或欠量的產(chǎn)

14、品。 在加藥后運用耐熱設備，使MDIs的溫度升為預定值(例如5055)，以添加內部壓力，從而考驗完好的固定密封。在確定的檢查后，作為最后包裝操作的一部分，進一步的分量檢查，可剔除能夠有走漏的產(chǎn)品。消費時的操作檢控 空氣情況在消費區(qū)域檢測溫度和濕度藥物混懸的濃度在開場及裝藥過程中快速分析化學、光學等加藥的藥瓶一切藥瓶自動檢重總走漏及平安性容器加熱以升高內部壓力；可見的走漏及變形檢查走漏速度控制 在適當?shù)钠胶怆A段后，檢查一切容器的分量，以滿足一些特殊規(guī)定定量閥功能在平衡階段，在一定數(shù)量的啟動后，進展裝藥的容器噴霧外形檢查產(chǎn)品放行外觀混懸劑描畫；無容器侵襲；吸入器各部分完好無損特性鑒別HPLC或紅外

15、鑒定，無多晶態(tài)或不正常溶解微生物檢測符合藥典的規(guī)定噴霧方式在噴嘴的幾何定位上一致的、同中心的向前直噴 水分含量Karl Fisher法或其他方法異物1993英國藥典有此要求，后作為廠檢工程可測定成分保證不同批之間有一致性，對于不同成分的程度與特性壓力檢測符合藥典的規(guī)定走漏檢測符合藥典的規(guī)定藥物相關雜質據(jù)藥物的特性進展比較顆粒大小分布特征 多項影響要素研討顆粒大小分布概要和多點特性；各個單相資料可結合起來用于最終產(chǎn)品的質量比較激光顆粒大小主要在產(chǎn)品開發(fā)時測定產(chǎn)品特性顯微鏡方法主要是在開發(fā)時測定產(chǎn)品特性顆粒測定方法 顯微鏡法 光學法 撞擊器法 等MDI的藥物特征 給藥的平均劑量和含量一致對瓶間和瓶內各種變化的平均值和單次啟動運用的變化；隨地域不同進展調整