CME-甲亢知識學(xué)習(xí)

1、2021/3/1712021/3/1722021/3/173 甲狀腺毒癥和甲亢不是完全相同的兩個概念v甲狀腺毒癥（thyrotoxicosis）指各種原因造成的血中FT4或FT3升高導(dǎo)致組織暴露于過量甲狀腺激素條件下而發(fā)生的一組臨床綜合征;v甲狀腺功能亢進癥（hyperthyroidism,簡稱甲亢）是甲狀腺毒癥的原因之一,即指甲狀腺本身功能亢進,持續(xù)性合成和分泌TH增多而引起的甲狀腺毒癥。 2021/3/174 甲狀腺自身病變 vGraves病、多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫、毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫等、甲狀腺自主高功能腺瘤、碘致甲亢（Iodine-induced hyperthyroidism）、垂體T

2、SH瘤等情況 損傷 v亞急性甲狀腺炎、亞急性淋巴細胞性甲狀腺炎（無痛性甲狀腺炎、Silent thyroiditis ）、橋本甲狀腺炎、產(chǎn)后甲狀腺炎 2021/3/175可發(fā)生于任何年齡,多見于30-50歲女性 國外的研究 :0.4-0.9/年 我國的研究 :女性的發(fā)病率約為2-3/年 2021/3/1762021/3/177 v是自身免疫性甲狀腺?。ˋITD,autoimmune thyroid disease）的一種 v臨床表現(xiàn) 甲狀腺彌漫性腫大和高代謝癥候群;部分典型病例伴有突眼或脛前粘液性水腫;少數(shù)病例表現(xiàn)為甲狀腺功能正常的眼?。‥GO, euthyroid Graves ophtha

3、lmopathy）Graves病 也稱Basedow病、Parry病,簡稱GD2021/3/178 遺傳因素 vGD的易感基因主要包括人類白細胞抗原（如HLA-B8、DR3等）、CTLA-4基因和其他一些與GD特征性相關(guān)的基因（如GD-1, -2） 環(huán)境因素（危險因素） v細菌感染（腸耶森桿菌）、精神刺激、雌激素、妊娠與分娩、某些X染色體基因等 2021/3/179 GD的發(fā)生與自身免疫有關(guān) vTSH受體抗體（TRAb）與TSH受體結(jié)合而產(chǎn)生類似于TSH的生物學(xué)效應(yīng) v甲狀腺過氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體 ,使GD有時表現(xiàn)出自身免疫性甲狀腺功能減退癥的特點 2021/3/1710 GD時免疫

4、系統(tǒng)功能異常的發(fā)生機制 v甲狀腺細胞表面HLA分子及其他免疫相關(guān)性抗原的異常表達使其成為抗原遞呈細胞,在樹突狀細胞和B細胞的協(xié)同作用下,激發(fā)和加重T細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。 v機體存在免疫耐受障礙即胸腺或外周環(huán)節(jié)清除能對自身抗原起反應(yīng)的T細胞功能喪失,可以導(dǎo)致這類T細胞攻擊甲狀腺組織。 v抑制性T細胞功能減弱導(dǎo)致輔助性T細胞和B細胞功能增強。 2021/3/1711 檢測甲功確定有無甲狀腺毒癥 有高代謝癥狀、甲狀腺腫等臨床表現(xiàn)者,常規(guī)進行TSH、FT4 和FT3檢查。v 如果血中TSH水平降低或者測不到,伴有FT4和/或FT3升高,可診斷為甲狀腺毒癥。v 當發(fā)現(xiàn)FT4升高反而TSH正?；蛏邥r,應(yīng)

5、注意垂體TSH腺瘤或甲狀腺激素不敏感綜合癥的可能。 2021/3/1712甲狀腺毒癥的診斷確立后,應(yīng)結(jié)合甲狀腺自身抗體、甲狀腺攝131I率、甲狀腺超聲、甲狀腺核素掃描等檢查具體分析其是否由甲亢引起及甲亢的原因。 甲狀腺毒癥診斷確立后 2021/3/1713v甲亢診斷成立 v甲狀腺呈彌漫性腫大或者無腫大 vTRAb陽性 v其他甲狀腺自身抗體如TPOAB、TgAb陽性亦有提示作用 v浸潤性突眼 v脛前粘液性水腫 具備前兩項者診斷即可成立,其他4項進一步支持診斷確立GD的診斷標準 2021/3/1714甲狀腺藥物治療放射性碘（RAI）治療外科手術(shù)治療 2021/3/1715 ATD治療是甲亢的基礎(chǔ)治

6、療 v單純ATD治療的患者只有30%-40%在甲亢控制后10年后仍保持甲狀腺功能正常 v復(fù)發(fā)率高達50%-60%,一旦復(fù)發(fā)再次藥物治療很少能達到完全緩解的效果,此時應(yīng)根據(jù)患者病情尋找替代的治療方法如RAI治療 2021/3/1716 甲巰咪唑 （MMI,他巴唑） 卡比馬唑 （CMZ,甲亢平） 丙基硫氧嘧啶 （PTU）目前應(yīng)用的主要藥物包括:2021/3/1717v作用于甲狀腺過氧化物酶（TPO）而抑制碘的氧化,干擾碘化酪氨酸的偶聯(lián);vPTU可以通過抑制外周I型脫碘酶的活性而抑制外周T4轉(zhuǎn)化為T3;v可抑制甲狀腺內(nèi)細胞因子的產(chǎn)生,目前認為這是一種器官特異性免疫抑制作用,對全身免疫反應(yīng)沒有影響;v

7、改變甲狀腺球蛋白的構(gòu)像,使其不易碘化和裂解;v抑制甲狀腺濾泡上皮細胞的功能和生長ATD的作用機制:2021/3/1718v他巴唑的血漿半衰期明顯長于PTU,所以可以采用單次頓服（30-45mg/日）的給藥方法,與大劑量PTU（300-450mg/日,分2-3次口服）的療效相當 v許多研究發(fā)現(xiàn)他巴唑效果優(yōu)于PTU,因其起效快、嚴重不良反應(yīng)發(fā)生較少、患者的依從性更好vPTU可抑制外周T4轉(zhuǎn)化為T3,且不易透過胎盤,所以有人主張嚴重甲亢、甲亢危象、妊娠期及哺乳期甲亢選用PTU治療,而輕中度甲亢及甲亢維持治療選用他巴唑v目前歐洲和亞洲以應(yīng)用他巴唑為主,英國主要應(yīng)用CMZ,而美國以PTU為主ATD的服藥

8、方法和藥物選擇:2021/3/1719v國內(nèi)多采用減量法,他巴唑初始用量30-45 mg/日（相當于PTU300-450mg/日）,臨床癥狀緩解后開始減量直至維持量用藥。v總療程應(yīng)在12-18個月,短于12個月復(fù)發(fā)率增加,長于18個月亦不能顯著增加緩解率。 v歐洲多中心研究發(fā)現(xiàn)高劑量他巴唑（40mg/日）使起效更快,但是將劑量維持在最低需要劑量（10mg/日）是安全的,此時緩解率不亞于高劑量,而且能達療效與不良反應(yīng)之間的平衡。 ATD的劑量和療程2021/3/1720vATD的不良反應(yīng)發(fā)生率約1-5%,他巴唑和PTU均可引起,低劑量他巴唑幾乎不引起不良反應(yīng),而PTU在任何劑量都可引起。v輕微不

9、良反應(yīng)包括:皮疹、風疹、瘙癢、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、白細胞減少等,多數(shù)為一過性,有時無需停藥。應(yīng)注意甲亢本身也能造成白細胞減少,所以開始藥物治療前應(yīng)作血常規(guī)檢查,以區(qū)分白細胞減少是由于甲亢本身引起或是由ATD引起。 ATD的不良反應(yīng)2021/3/1721vANCA陽性小血管炎:為ANCA（抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體）陽性的自身免疫性小血管炎,多見于應(yīng)用PTU的患者。可累計皮膚或全身,表現(xiàn)為紫癜、風疹、發(fā)熱、肌肉關(guān)節(jié)疼痛等癥狀,腎臟損害常見。 ATD的不良反應(yīng)2021/3/1722v粒細胞缺乏癥:發(fā)生率為0.2%-0.5%,是最嚴重的不良反應(yīng),PTU和MMI均能引發(fā),但MMI用量低于10mg/日時

10、很少發(fā)生。v藥物性肝損害:發(fā)生率低于0.5%,機制不清,多由PTU引起,包括藥物性肝炎、肝壞死、肝功能衰竭等,他巴唑則引起膽汁淤積性黃疸。ATD的嚴重不良反應(yīng)2021/3/1723v放射性131I被甲狀腺攝取后釋放出射線而破壞甲狀腺組織。射線在組織內(nèi)的射程只有2mm,不會累及毗鄰組織。 RAI治療的機制:2021/3/1724v應(yīng)根據(jù)甲狀腺組織的重量計算131I的使用劑量,一般每克甲狀腺組織一次給予131I 3.0MBq (80Ci)。v對于病情較重者,先用他巴唑控制癥狀,因為其抑制甲狀腺攝取131I的作用在24小時后即會消失,而PTU的作用可持續(xù)數(shù)周。 RAI的治療方法2021/3/1725

11、vRAI治療主要的并發(fā)癥是甲狀腺功能減退癥,可為永久性,需終身服用甲狀腺激素替代治療。v接受RAI治療的患者最終有40-80%患者發(fā)生甲減。v少數(shù)患者在接受RAI治療后第7-10天發(fā)生放射性甲狀腺炎,可用非甾體類抗炎藥和唐皮質(zhì)激素治療。 RAI治療的并發(fā)癥2021/3/1726v中、重度甲亢長期藥物治療無效者,甲狀腺顯著腫大和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者,妊娠第3-6個月時藥物治療失敗者,對抗甲狀腺藥物不耐受和拒絕RAI治療者等。適應(yīng)癥v嚴重突眼患者,妊娠第3個月之前和第6個月之后以及全身狀態(tài)差不能耐受手術(shù)者。 禁忌癥2021/3/1727v術(shù)前應(yīng)使用抗甲狀腺藥物和-受體阻滯劑使甲狀腺功能恢復(fù)正常。v術(shù)

12、前1周加用復(fù)方碘溶液,以防止術(shù)后甲狀腺危象的出現(xiàn)。 術(shù)前準備2021/3/1728v甲狀旁腺和喉返神經(jīng)損傷:發(fā)生率約為1-2%。v永久性甲減:患者在術(shù)后1-16年平均發(fā)生率為28%;術(shù)后25年平均發(fā)生率為50%;TPOAb陽性的患者術(shù)后甲減的出現(xiàn)率較高。手術(shù)并發(fā)癥2021/3/17292021/3/1730 血清FT4和FT3在正常范圍,血清TSH低于正?；驒z測不到 目前國際上人為把亞甲亢分成兩種情況 沒有明確甲狀腺疾病史的TSH0.1mU/L亞甲亢患者發(fā)展為臨床甲亢的比例較大 v TSH 0.1mU/Lv TSH 0.1-0.3 mU/L2021/3/1731 外源性激素替代 甲狀腺功能減退

13、癥和甲狀腺癌術(shù)后的治療 內(nèi)源性 GD、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、甲狀腺自主功能、甲狀腺炎等 2021/3/1732 心血管系統(tǒng)功能異常如室上性心動過速、房顫、左心室質(zhì)量增加、心肌收縮和舒張功能減退等,可能與甲狀腺激素導(dǎo)致的腎上腺素分泌作用有關(guān) 骨質(zhì)疏松、病理性骨折2021/3/1733 復(fù)發(fā)危險較高的甲狀腺癌術(shù)后患者,在抑制TSH水平的基礎(chǔ)上可給予患者-受體阻滯劑和抗骨質(zhì)疏松治療。 復(fù)發(fā)危險較低的甲狀腺癌術(shù)后患者,將其TSH水平保持在正常值范圍即可。 良性結(jié)節(jié)者TSH水平應(yīng)低于且接近正常下限 。 對于病因不清,TSH60歲）,應(yīng)給予ATD輔以-受體阻滯劑治療和抗骨質(zhì)疏松治療。 對于TSH在0.1-0.3

14、mU/L的患者可不予治療,2-3個月后復(fù)查甲狀腺功能,如無進展可每年復(fù)查一次。 2021/3/17342021/3/1735 甲亢患者接受抗甲狀腺藥物（ATD）治療中,血清TSH達到正常范圍,停ATD后可以懷孕; 或者減少ATD的劑量,使血清FT4處于正常值的上1/3范圍,也可以懷孕。 一部分學(xué)者主張懷孕前應(yīng)當停用他巴唑,改用PTU,避免他巴唑引起的畸形。 如果選擇放射碘治療,治療后的6個月內(nèi)應(yīng)當避免懷孕 2021/3/1736 對孕婦的影響 死胎、早產(chǎn)、先兆子癇、充血性心力衰竭、甲狀腺危象 流產(chǎn)、胎盤早剝和感染; 對胎兒的影響 新生兒甲亢、宮內(nèi)生長遲緩、早產(chǎn)兒、足月小樣兒 （SGA, sma

15、ll-for-gestational-age） 未經(jīng)治療的甲亢會對妊娠和胎兒造成不良影響, 有效地控制甲亢可以明顯改善妊娠的結(jié)果 2021/3/1737 Millar,181例 vSGA的發(fā)生率是正常妊娠組的9倍 v與甲亢相關(guān)的SGA的危險因素F 妊娠時甲亢持續(xù)30周以上F TBII值超過30%F Graves病發(fā)病在20歲以前,病史超過10年年2021/3/1738 Davis等, 342例 v未治療組的死胎、早產(chǎn)和甲狀腺危象的發(fā)病率較治療組增加v經(jīng)治療控制甲亢上述疾病的發(fā)生率降低 Momotani v未接受治療的甲亢妊娠的胎兒的畸形發(fā)生率為6%v經(jīng)抗甲狀腺藥物治療組的發(fā)生率則為1.7%v甲

16、狀腺功能正常組的發(fā)生率為0.2%2021/3/1739 Mistsuda等,230例 vGraves病婦女所生嬰兒先天畸形的發(fā)生率為2.6%,與正常人群無區(qū)別 。v新生兒甲亢發(fā)生與母親的甲狀腺自身抗體有關(guān) FTSH受體刺激抗體（TSAb）能夠引起胎兒甲狀腺功能亢進 FTSH受體阻斷抗體(TSBAb)能夠引起胎兒甲狀腺功能減退F當TSAb超過300%和TBII超過30%都可以預(yù)測新生兒發(fā)生甲亢 2021/3/1740 妊娠期GD的診斷標準v血FT3,FT4升高,TSH降低;v同時伴有眼征、彌漫型甲腫、甲狀腺區(qū)震顫或血管雜音、血刺激性TSH受體抗體陽性。2021/3/1741 v正常妊娠 F腺垂體

17、生理性肥大和分泌胎盤激素,可有高代謝癥群表現(xiàn),如心率可增至100次/分F甲狀腺稍增大F基礎(chǔ)代謝率在妊娠3個月后較前增加20%-30%F雌激素水平增高,血中甲狀腺素結(jié)合球蛋白(TBG)相應(yīng)增高妊娠期GD的鑒別診斷2021/3/1742妊娠期GD的鑒別診斷 vhCG相關(guān)性甲亢F發(fā)生在妊娠T1期,妊娠婦女中患病率為1.5%F表現(xiàn)為長期嚴重的惡心、嘔吐,體重減少5%以上、脫水和酮癥F甲狀腺無陽性體征F診斷標準:出現(xiàn)癥狀;血清hCG水平增高,并且增高的水平與病情的程度相關(guān);血清TSH水平減低或被抑制、大部分血清FT4增高、少數(shù)患者血清FT3增高。 2021/3/1743 抗甲狀腺藥物治療v治療開始初期每

18、2周檢查甲狀腺功能,以后延長至2-4周檢查一次v目前常用:丙基硫氧嘧啶（PTU）、他巴唑（MMI）vPTU的胎盤透過率較低,治療妊娠期甲亢應(yīng)當優(yōu)先選擇PTU,MMI則作為第二線藥物2021/3/1744 抗甲狀腺藥物治療vPTU 100毫克,每8小時一次,或者MMI 10毫克,一日兩次v由于合并左旋甲狀腺素后,ATD控制甲亢的劑量需要增加,所以禁止合并使用左甲狀腺素 v治療數(shù)周后,臨床癥狀和甲狀腺功能出現(xiàn)改善,ATD的劑量應(yīng)當減半 v目前主張維持治療達妊娠32周,避免復(fù)發(fā)。如果復(fù)發(fā)可以再次用ATD治療 2021/3/1745 抗甲狀腺藥物治療v使用FT4作為指標,因為孕婦血清FT4水平與臍帶血的FT4水平顯著相關(guān) vFT3指標缺乏這種相關(guān) v開始治療的前2個月,TSH水平不能作為監(jiān)測指標 vTSH水平達到正常是甲亢得到有效控制的指標。這時,ATD應(yīng)當減量或者停藥2021/3/1746 其他治療v受體阻斷劑v碘劑 v手術(shù)治療 v131I 2021/3/1747 抗甲狀腺藥物與哺乳v哺乳期治療甲亢,P