布地奈德溫敏凝膠灌腸液的研究

1、布地奈德溫敏凝膠灌腸液的研究目的:本課題組采用溫敏凝膠灌腸液作為布地奈德直腸給藥制劑的載體 , 以 具有廣譜抗菌性 1 、2 、幫助傷口愈合 3 、4 、利于止 血5、6的殼聚糖和B -甘油磷酸鈉作為溫敏凝膠材料,魔芋膠作為 生物粘附劑 , 吐溫-80 作為布地奈德助溶劑 ,研制出一種適合灌腸給藥并在遠(yuǎn)端 結(jié)腸能持久地發(fā)揮療效的布地奈德溫敏凝膠灌腸液。 本文主要報(bào)道布地奈德溫敏 凝膠灌腸液的處方篩選及優(yōu)化、流變學(xué)表征、體外釋放特征、穩(wěn)定性、體內(nèi)滯留 性的研究。方法: 制備布地奈德溫敏凝膠灌腸液 , 在單因素考察的根底上 , 以藥物釋放度 作為吐溫-80用量篩選的評(píng)價(jià)指標(biāo)，以成膠前黏度、膠凝溫度

2、、pH作為處方優(yōu)化 的評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法對(duì)處方中殼聚糖、B -甘油磷酸鈉、魔芋膠 用量進(jìn)行篩選。參照動(dòng)態(tài)透析法考察布地奈德溫敏凝膠灌腸液的體外釋放度 , 采 用高效液相儀測定釋放介質(zhì)中布地奈德含量 , 通過模擬擬合探討釋藥機(jī)制?？疾斓啬蔚聹孛裟z灌腸液優(yōu)化處方在不同溫度4C、25C、60C、強(qiáng)光 條件下的外觀形狀、成膠前黏度、pH膠凝溫度、藥物含量的穩(wěn)定性，考察布地 奈德溫敏凝膠灌腸液模擬市售包裝、儲(chǔ)存條件下外觀形狀、成膠前黏度、pH膠凝溫度、藥物含量的穩(wěn)定性。以昆明小鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象 , 隨機(jī)分為溫敏凝膠灌腸液 組和普通灌腸液組 , 禁食 24h, 不禁水 , 分別灌腸給帶有熒光標(biāo)

3、記物的溫敏凝膠灌 腸液和普通灌腸液 , 灌腸后麻醉 , 在給藥的第 0、1、2、4、6、8、10、12h 通過小 動(dòng)物成像儀系統(tǒng)觀察藥物在體內(nèi)的滯留情況。結(jié)果：最優(yōu)處方基質(zhì)配比為殼聚糖：B -甘油磷酸鈉：魔芋膠：吐溫 -80=1.4:23.78:0:0.025 。按照優(yōu)選處方制備布地奈德溫敏凝膠灌腸液 , 膠凝溫度約為35.2 C、成膠前黏度約為 493.66mPa s,pH為7.4采用動(dòng)態(tài)流變學(xué)實(shí)驗(yàn)測定優(yōu)化處方在不同條件下的流變學(xué)參數(shù) , 結(jié)果說明該 凝膠具有良好溫度響應(yīng)靈敏度 , 室溫下黏度低、流動(dòng)性好 , 便于給藥; 結(jié)腸環(huán)境中 能完成相變,黏度增大,形成具有假塑性流體性質(zhì)穩(wěn)定的凝膠。

4、體外釋放度結(jié)果表 明溫敏凝膠中布地奈德在12h釋放81.2%、經(jīng)過8h釋放70.7%,與普通布地奈德 灌腸液相比釋放度更大。溫敏凝膠在 12h 內(nèi)的釋放曲線與 Higuchi 模擬方程有最正確擬合度:0=22.976護(hù)1/2+4.5468,R2=0.99,布地奈德溫敏凝膠灌腸液 主要以擴(kuò)散機(jī)制釋藥。影響因素試驗(yàn)結(jié)果說明本制劑的性狀、pH值、膠凝溫度、 含量穩(wěn)定性好，高溫60C下溫敏凝膠灌腸液膠凝，放置室溫25C不可逆轉(zhuǎn), 光照4500LX土 500Lx、高溫60C 影響制劑的成膠前黏度、藥物含量，提示 制劑宜置于陰涼處保存。已進(jìn)行的長期穩(wěn)定試驗(yàn)結(jié)果說明 ,本制劑在室溫避光下保存 3個(gè)月,穩(wěn)定性 良好,各項(xiàng)指標(biāo)均在參考范圍內(nèi) ,為制劑制備、保存條件等提供依據(jù) ,也為后續(xù)的 加速實(shí)驗(yàn)和長期實(shí)驗(yàn)的條件提供依據(jù) , 為制定藥物有效期提供依據(jù)。體內(nèi)滯留性 實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明溫敏凝膠灌腸液在體內(nèi)可以至少停留12h,同時(shí)不僅能在給藥處觀察到熒光信號(hào)，給藥1h后,小鼠腹部液可以觀察到熒光信號(hào)，普通灌腸液在第4h 時(shí),幾乎觀察不到熒光信號(hào) ,且只能在給藥處觀察到熒光信號(hào) ,溫敏凝膠灌腸液具 有良好的延展性和滯留性。結(jié)論:綜上所述,本課題所研制的布地奈德溫敏凝膠灌腸液處方和制備工藝 適宜,溫敏性能好,具有一定的緩釋作用 ,可以有效減少藥物泄露 ,提高藥物在病灶的滯留時(shí)間。因此 ,