藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化

1、藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化 第六章第六章藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化第一節(jié)第一節(jié)肝在物質(zhì)代謝中的作用藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化一、肝在物質(zhì)代謝中的中心作用一、肝在物質(zhì)代謝中的中心作用l主要在肝臟中進(jìn)行的代謝途徑：糖異生、主要在肝臟中進(jìn)行的代謝途徑：糖異生、膽汁酸生成、酮體生成、膽固醇合成、尿膽汁酸生成、酮體生成、膽固醇合成、尿素生成、某些血漿蛋白（清蛋白、凝血酶素生成、某些血漿蛋白（清蛋白、凝血酶原等）合成、核苷酸的從頭合成、激素滅原等）合成、核苷酸的從頭合成、激素滅活、維生素加工、生物轉(zhuǎn)化?；睢⒕S生素加工、生物轉(zhuǎn)化。l肝糖原能調(diào)節(jié)血糖而肌糖原不能調(diào)節(jié)的原肝糖原能調(diào)節(jié)血糖而肌

2、糖原不能調(diào)節(jié)的原因：骨骼肌中缺少因：骨骼肌中缺少6磷酸葡萄糖酶磷酸葡萄糖酶l只在肝中進(jìn)行的代謝：尿素循環(huán)、酮體生只在肝中進(jìn)行的代謝：尿素循環(huán)、酮體生成。成。藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化1 1、肝在糖代謝中的作用、肝在糖代謝中的作用l作用：作用：維持血糖濃度恒定，保障全身各維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦組織，尤其是大腦和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)。和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)。l回顧：回顧：肝內(nèi)進(jìn)行那些糖代謝途徑？肝內(nèi)進(jìn)行那些糖代謝途徑？l糖異生、糖異生、 l肝糖原的合成與分解、肝糖原的合成與分解、l糖酵解途徑糖酵解途徑 藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化不同營養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進(jìn)行糖代謝？不同營養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進(jìn)行

3、糖代謝？l飽食狀態(tài)飽食狀態(tài)肝糖原合成肝糖原合成過多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以過多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以VLDLVLDL形式輸出形式輸出l空腹?fàn)顟B(tài)空腹?fàn)顟B(tài)肝糖原分解肝糖原分解l饑餓狀態(tài)饑餓狀態(tài)以糖異生為主以糖異生為主脂肪動(dòng)員脂肪動(dòng)員酮體合成酮體合成 節(jié)省葡萄糖節(jié)省葡萄糖藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化2 2、肝在脂類代謝中的作用、肝在脂類代謝中的作用回顧：回顧：肝內(nèi)進(jìn)行的脂類代謝主要有哪些？肝內(nèi)進(jìn)行的脂類代謝主要有哪些？脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成、酮體的生成、脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成、酮體的生成、膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變、脂蛋白與載脂蛋白的膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變、脂蛋白與載脂蛋白的合成、脂蛋白的降解合成、脂蛋白的降解 作用

4、：作用：在脂類的消化、吸收、合成、分在脂類的消化、吸收、合成、分解與運(yùn)輸均具有重要作用。解與運(yùn)輸均具有重要作用。藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化肝在脂類代謝各過程中的作用肝在脂類代謝各過程中的作用l消化吸收消化吸收分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類消化吸收所必需分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類消化吸收所必需l合成合成脂肪酸、甘油三酯、酮體、脂肪酸、甘油三酯、酮體、 膽固醇膽固醇 、磷脂、磷脂 l分解分解脂肪酸的脂肪酸的氧化、氧化、 膽固醇的降解與排泄、膽固醇的降解與排泄、LDL LDL 的降解的降解l運(yùn)輸運(yùn)輸合成與分泌合成與分泌 VLDL; HDL; apo C; LCATVLDL; HDL; apo C; LCA

5、T藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化3 3、肝在蛋白質(zhì)代謝中的代謝、肝在蛋白質(zhì)代謝中的代謝l在在血漿蛋白質(zhì)血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用代謝中的作用合成與分泌血漿蛋白質(zhì)（合成與分泌血漿蛋白質(zhì)（球蛋白除外）球蛋白除外）清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）l在在氨基酸代謝氨基酸代謝中的作用中的作用氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、轉(zhuǎn)甲氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、轉(zhuǎn)甲基等（支鏈氨基酸除外）?；龋ㄖф湴被岢猓?。清除血氨及胺類，合成尿素。清除血氨及胺類，合成尿素。藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化4 4、肝在維生素代謝中的作用、肝在維生素代謝中的作用l脂溶性維生素的吸收脂溶性維生素的吸收l維生素的儲(chǔ)存維生素

6、的儲(chǔ)存是是Vit AVit A、E E、K K和和B B1212的主要儲(chǔ)存場(chǎng)所的主要儲(chǔ)存場(chǎng)所l維生素的運(yùn)輸維生素的運(yùn)輸視黃醇結(jié)合蛋白的合成，視黃醇結(jié)合蛋白的合成，Vit DVit D結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白的合成的合成l維生素的轉(zhuǎn)化維生素的轉(zhuǎn)化Vit DVit D3 3 25-(OH)-Vit D 25-(OH)-Vit D3 3水溶性維生素水溶性維生素輔酶的組成成分輔酶的組成成分藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化5 5、肝在激素代謝中的作用、肝在激素代謝中的作用l激素的滅活激素的滅活 ( (inactivation of hormone) )激素主要在肝中激素主要在肝中轉(zhuǎn)化，降解或轉(zhuǎn)化，降解或失去活性失去活性

7、的過程稱為激素的滅活。的過程稱為激素的滅活。* * 主要方式：生物轉(zhuǎn)化主要方式：生物轉(zhuǎn)化藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化二、肝臟疾患時(shí)可能出現(xiàn)的臨床現(xiàn)二、肝臟疾患時(shí)可能出現(xiàn)的臨床現(xiàn)象及其產(chǎn)生原因象及其產(chǎn)生原因l 藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化第二節(jié)第二節(jié)藥物代謝轉(zhuǎn)化作用藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化一、藥物代謝轉(zhuǎn)化的概念一、藥物代謝轉(zhuǎn)化的概念l生物轉(zhuǎn)化是指非營養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)，經(jīng)過氧化、生物轉(zhuǎn)化是指非營養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)，經(jīng)過氧化、還原、水解和結(jié)合反應(yīng)，使脂溶性較強(qiáng)的物還原、水解和結(jié)合反應(yīng)，使脂溶性較強(qiáng)的物質(zhì)獲得極性基團(tuán)，增加水溶性，而易隨膽汁質(zhì)獲得極性基團(tuán)，增加水溶性，而易隨膽汁排出體外的過程。排出體外的過程。 內(nèi)源：激

8、素、膽色素、胺等內(nèi)源：激素、膽色素、胺等l非營養(yǎng)性物質(zhì)非營養(yǎng)性物質(zhì) 外源：藥物、毒物、食品添加劑等外源：藥物、毒物、食品添加劑等l藥物的代謝轉(zhuǎn)化即藥物的生物轉(zhuǎn)化藥物的代謝轉(zhuǎn)化即藥物的生物轉(zhuǎn)化l進(jìn)行部位：肝（主要）、腸等進(jìn)行部位：肝（主要）、腸等藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化 l酶促反應(yīng)類型的特點(diǎn)酶促反應(yīng)類型的特點(diǎn)l多樣性：氧化、還原、水解、結(jié)合多樣性：氧化、還原、水解、結(jié)合l連續(xù)性：兩相反應(yīng)連續(xù)性：兩相反應(yīng) 第一相：氧化、還原、水解第一相：氧化、還原、水解 第二相：結(jié)合第二相：結(jié)合l產(chǎn)物特性（結(jié)果、作用、意義）產(chǎn)物特性（結(jié)果、作用、意義）l極性加強(qiáng)極性加強(qiáng)l雙重性：失活與激活雙重性：失活與激活藥物在

9、體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化二、藥物代謝轉(zhuǎn)化類型二、藥物代謝轉(zhuǎn)化類型l氧化反應(yīng)氧化反應(yīng)l還原反應(yīng)還原反應(yīng)l水解反應(yīng)水解反應(yīng)l結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化1、微粒體加單氧酶系、微粒體加單氧酶系l存在部位：存在部位：微粒體內(nèi)微粒體內(nèi)( (光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)) )l組成：組成：Cyt PCyt P450450，NADPH+HNADPH+H+ +，NADPH-NADPH-細(xì)胞色細(xì)胞色素素 P P450450還原酶還原酶l催化的基本反應(yīng)催化的基本反應(yīng)R RH H+ +O O2 2+NADPH+H+NADPH+H+ + R ROHOH+NADP+NADP+ +H+H2 2O Ol基本特點(diǎn)基本特點(diǎn)l能直

10、接激活氧分子，其中一個(gè)氧原子加入底物能直接激活氧分子，其中一個(gè)氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混混合功能氧化酶。合功能氧化酶。藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450l 藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化l 藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化 l產(chǎn)物：產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物羥化物或環(huán)氧化物l舉例：舉例：NH2NH2HO藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過程多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過程多芳香烴加單氧酶系加氧O 環(huán)氧化物（致癌物）水化酶水化谷胱甘肽-S-環(huán)氧化物 轉(zhuǎn)移酶GSH非酶促反應(yīng) 分子重排OH葡糖醛酸或硫酸結(jié)合物二氫二醇衍生物OHHOHH谷胱甘

11、肽結(jié)合物OHSG藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化2、線粒體單胺氧化酶系統(tǒng)、線粒體單胺氧化酶系統(tǒng)l存在部位：存在部位：線粒體內(nèi)線粒體內(nèi)l催化的反應(yīng)：催化的反應(yīng)：催化催化胺類胺類氧化脫氨基生成相氧化脫氨基生成相應(yīng)的應(yīng)的醛醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化3. 3. 醇脫氫酶及醛脫氫酶系醇脫氫酶及醛脫氫酶系l存在部位：存在部位：胞液中胞液中l(wèi)催化的反應(yīng)：催化的反應(yīng)：l醇脫氫酶醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化催化醇醇類類氧化成氧化成醛醛。l醛脫氫酶醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化催化醛類醛

12、類生成生成酸酸。藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化 l 藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化還原反應(yīng)還原反應(yīng)l硝基還原酶類硝基還原酶類 ( (nitroreductase) )l偶氮還原酶類偶氮還原酶類 ( (azoreductase) )l還原產(chǎn)物：相應(yīng)還原產(chǎn)物：相應(yīng)胺類胺類藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化水解反應(yīng)水解反應(yīng)多種水解酶類多種水解酶類藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)l結(jié)合對(duì)象：結(jié)合對(duì)象：凡含有羥基、羧基或氨基的凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)l結(jié)合劑：結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、谷胱甘肽、甘氨酸、乙?；⒓谆任镔|(zhì)或基團(tuán)甘

13、氨酸、乙?；?、甲基等物質(zhì)或基團(tuán) 藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化1. 1. 葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)最多見的結(jié)最多見的結(jié)合反應(yīng)合反應(yīng)l葡萄糖醛酸基的直接供體葡萄糖醛酸基的直接供體尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA)(UDPGA) 2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脫氫酶脫氫酶藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)l 藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化 l催化酶：催化酶：l葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 ( (UDP-glucuronyl transferases, UGT) ) OH苯酚UDPGAOOHHHOHOHOCOOHHH苯-葡糖醛酸苷H U

14、DP藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化2、硫酸結(jié)合反應(yīng)、硫酸結(jié)合反應(yīng)l硫酸供體硫酸供體l3磷酸腺苷磷酸腺苷5磷酸硫酸磷酸硫酸( PAPS)l催化酶催化酶l硫酸轉(zhuǎn)移酶硫酸轉(zhuǎn)移酶 (sulfate transferase ) OHO PAPSOHO3SO PAP雌酮雌酮 雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化 l 藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化3、?；磻?yīng)、酰基化反應(yīng)NOCNHNH2+ CH3COCoANOCNHNHCOCH3+ HS-CoA異煙肼異煙肼 乙酰輔酶乙酰輔酶A 乙酰異煙肼乙酰異煙肼 輔酶輔酶ASO2NH2氨氨苯苯磺磺胺胺H2NSO2NH2乙乙酰酰氨氨苯苯磺磺胺胺HNCH3COSCoAH3CO

15、C CoASH藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化4、與谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)、與谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)HHOHHOH+ GSH谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶SG5 5、甘氨酸結(jié)合反應(yīng)、甘氨酸結(jié)合反應(yīng)膽酸膽酸 甘氨酸甘氨酸 甘氨膽酸甘氨膽酸環(huán)氧萘環(huán)氧萘 S-二氫萘醇谷胱甘肽二氫萘醇谷胱甘肽藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化6、甲基化反應(yīng)、甲基化反應(yīng)NCONH2甲基轉(zhuǎn)移酶NCONH2CH3 S-腺苷同型半胱氨酸+ SAM尼克酰胺尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺甲基尼克酰胺藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化第三節(jié)第三節(jié)影響藥物代謝轉(zhuǎn)化的因素藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化一、藥物相互作用一、藥物相互作用（一）藥物加速另外藥物的代謝轉(zhuǎn)化（一）藥物加速另外藥物的代謝轉(zhuǎn)化

16、藥藥物代謝的誘導(dǎo)劑物代謝的誘導(dǎo)劑l藥物代謝誘導(dǎo)劑多數(shù)是脂溶性化合物，并藥物代謝誘導(dǎo)劑多數(shù)是脂溶性化合物，并且是非專一性的。且是非專一性的。l促使藥物代謝增強(qiáng)，不是激活藥物代謝酶促使藥物代謝增強(qiáng)，不是激活藥物代謝酶的活性，而是誘導(dǎo)酶的生成。的活性，而是誘導(dǎo)酶的生成。l藥物代謝酶誘導(dǎo)作用具有重要的藥理意義，藥物代謝酶誘導(dǎo)作用具有重要的藥理意義，它可以增強(qiáng)藥物的代謝轉(zhuǎn)化。它可以增強(qiáng)藥物的代謝轉(zhuǎn)化。藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化（二）藥物代謝抑制劑（二）藥物代謝抑制劑l藥物抑制另外藥物的代謝轉(zhuǎn)化藥物抑制另外藥物的代謝轉(zhuǎn)化l非藥用化合物抑制藥物的代謝非藥用化合物抑制藥物的代謝l藥物代謝抑制劑具有重要的藥理意義，它藥物代謝抑制劑具有重要的藥理意義，它可以增強(qiáng)藥物的藥理作用?？梢栽鰪?qiáng)