詳解腫瘤免疫療法

1、詳解腫瘤免疫療法詳解腫瘤免疫療法腫瘤免疫療法是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域中最具前景的研究方向之一，各大藥企 紛紛尋求與其他公司合作研發(fā)腫瘤免疫相關(guān)治療方法。初步的臨床試驗(yàn)結(jié)果表 明其治療有效率非常高，scienee雜志也將腫瘤免疫療法評(píng)為2013年十大 科學(xué)突破第一位。本文首先介紹腫瘤免疫療法在腫瘤治療中的地位，然后是作用機(jī)制和具體 分類(lèi)，已經(jīng)上市或在研藥物、市場(chǎng)預(yù)測(cè)，最后列舉各公司之間的收購(gòu)合作及國(guó) 內(nèi)部分參與相關(guān)研發(fā)的公司。1. 腫瘤治療發(fā)展歷程1.1傳統(tǒng)療法包括手術(shù)切除、化療、放射線治療。其具有局限性：手術(shù)切除的方式常因 為癌細(xì)胞入侵蔓延到鄰近組織或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移而效果有限；化療受限于對(duì)體內(nèi)其他 正常組

2、織的毒性；放療輻射也同樣會(huì)對(duì)正常組織造成傷害。傳統(tǒng)療法都是對(duì)身 體有極大負(fù)擔(dān)，并且在發(fā)生惡性轉(zhuǎn)移后，無(wú)論是何種方式都是很難徹底治愈。1.2靶向療法20世紀(jì)末出現(xiàn)的靶向療法是在細(xì)胞分子水平上，針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn) 來(lái)設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)特異地選擇致癌位點(diǎn)來(lái)相結(jié)合發(fā)生作 用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)傷及腫瘤周?chē)恼＝M織細(xì)胞。包括小分 子靶向藥物和單抗。小分子靶向藥物：針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)，如細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路異 常、過(guò)度表達(dá)某些受體蛋白、抗腫瘤血管形成等，從分子水平來(lái)扭轉(zhuǎn)這些惡性 生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。單抗：誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用；作為靶向

3、治療的 載體，將化療藥物、放射性同位素、毒素等細(xì)胞毒性物質(zhì)特異性地運(yùn)送到目標(biāo) 部位，而選擇性殺傷靶細(xì)胞。但靶向藥物存在不足：主要有分子靶向藥物有效性低，某種藥物只能對(duì)特 定突變基因型腫瘤產(chǎn)生作用；腫瘤基因突變產(chǎn)生藥物耐受性導(dǎo)致長(zhǎng)期的治療效 果下降；存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)；部分腫瘤不能通過(guò)靶向藥物得到有效治療。1.3免疫療法最新的腫瘤免疫治療是通過(guò)調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境抗腫瘤 免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細(xì)胞。初步的臨床研究表明免疫療法在晚期腫瘤中效果顯著。耶魯大學(xué)等機(jī)構(gòu)研 究表明，接受百時(shí)美施貴寶免疫檢驗(yàn)點(diǎn)單抗nivolumab治療后，出現(xiàn)了令人印象深刻的長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)，有62%的患者在1

4、年后仍存活，43%的患者在2年后 仍存活。紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心在對(duì)16名晚期成人急性B淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL ）患者進(jìn)行的嵌合抗原受體修飾的 T細(xì)胞療法結(jié)果顯示，所有患者的 整體完全緩解率為88%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于補(bǔ)救性化療的完全反應(yīng)率。2. 腫瘤免疫療法作用機(jī)制免疫系統(tǒng)不僅負(fù)責(zé)防御微生物侵犯，而且能從肌體內(nèi)清除改變了的宿主成 分，機(jī)體存在著抗腫瘤免疫機(jī)制。當(dāng)免疫監(jiān)視功能由于免疫系統(tǒng)自身或腫瘤細(xì) 胞原因被削弱時(shí)，便為腫瘤的發(fā)生提供了有利條件。免疫系統(tǒng)識(shí)別與殺傷腫瘤細(xì)胞程序如下圖所示：包括腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生特異性 抗原；樹(shù)突細(xì)胞吞噬凋亡腫瘤，將腫瘤抗原呈遞給T細(xì)胞；未受抑制并且激活的T細(xì)胞通過(guò)腫瘤特異

5、性抗原識(shí)別并殺死腫瘤。 其中免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞（Treg cell : 通過(guò)抑制T細(xì)胞或解除抑制來(lái)調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性，避免T細(xì)胞對(duì)體內(nèi)正常細(xì)胞產(chǎn) 生殺傷作用。腫瘤免疫療法即通過(guò)加強(qiáng)免疫系統(tǒng)在以上各個(gè)步驟中對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別與 殺傷能力。w inti i bit tfxVor(Mpl* 滬_ K* *vltnalMfAf4 uuJlilkThuunninTi neri fw Mokrtg& MwiKrify 止!ted. Airoad) mUJt ll卑“山ftie TLRT iU. crUioma. m adjuTt ikn 陽(yáng)打 bi*d6tf nr reccptcr dMOareln Z meptx

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8、 iMlt iiFanLMK-3475(anti-PDl)ut咖.世憩英麻,時(shí)瘙19 1QPoma 1戶 M iff 馬/S 鹼Ceiqene!叫 16. 腫瘤免疫療法市場(chǎng)收購(gòu)與合作近兩年各大藥企紛紛進(jìn)入腫瘤免疫療法領(lǐng)域，在以下列舉的近期國(guó)外交易 中，可以看出主要集中在免疫檢驗(yàn)點(diǎn)單抗、嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞療法及單克隆T細(xì)胞受體療法。14 年 4 月 10 日，GSK 跟隨 AZ、Pfizer、JNJ 與 MD Anderson 癌癥研究 中心將合作開(kāi)發(fā)anti-CTLA-4抑制劑追趕目前領(lǐng)先的 Merck、Roche和BMS , 后三家公司專(zhuān)注在 PD-1和PD-L1上。14年3月19日，

9、MSD宣布自家的PD-1單抗（MK-3475 ）要和3家公司 的藥物合用：Pfizer 的 PF-05082566 以及 axitinib ; Incyte 的 INCB24360 ； Amgen 的 talimogenelaherparepvec。14年3月17日，BMS同意支付給Five Prime 3.5億美元獲得后者兩個(gè)免 疫檢驗(yàn)點(diǎn)單抗類(lèi)藥物，費(fèi)用包括 2000萬(wàn)美元的前期款，950萬(wàn)美元的研究費(fèi)， 并以2100萬(wàn)美元獲得后者4.9%普通股，以及3億美元的里程金，還有個(gè)位數(shù) 至兩位數(shù)的銷(xiāo)售提成。BMS獲得合作獲得藥物全球權(quán)益。14年2月17日，諾華公司最近宣布收購(gòu)美國(guó)的 CoStim醫(yī)

10、藥公司以獲得 相關(guān)技術(shù)進(jìn)一步發(fā)展其PD-1靶向療法。14年2月17日，Servier宣布將與法國(guó)公司 Cellectis合作開(kāi)發(fā)UCART19 以及另外5個(gè)同類(lèi)項(xiàng)目，這些項(xiàng)目是對(duì)抗白血病和淋巴瘤的 CAR療法。Servie 將支付1000萬(wàn)美元前期款以及每個(gè)項(xiàng)目1.4億美元里程金。14年2月13日，Pierre Fabre獲得除印度外全球所有地區(qū)獨(dú)家開(kāi)發(fā)和銷(xiāo) 售Aurigene的癌癥免疫治療候選藥AUNP-12的權(quán)益，機(jī)理是通過(guò)多肽阻斷免 疫檢驗(yàn)點(diǎn)通路。Aurigene將獲得一筆前期款和里程金。14年2月3日，MSD與ABLYNX合作開(kāi)發(fā)免疫檢驗(yàn)點(diǎn)單抗相關(guān)藥物。14年1月14日，Ju no T

11、herapeutics 與紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心等合作 開(kāi)發(fā)CAR療法。14年1月8日，AZ跟隨Genentech、GSK與Immunocore 達(dá)成合作協(xié) 議，利用mTCR技術(shù)平臺(tái)共同開(kāi)發(fā)TCR類(lèi)抗癌藥物。阿斯利康就每個(gè)項(xiàng)目需 支付$2000萬(wàn)預(yù)付款+$3億里程金+銷(xiāo)售分成。13年8月26日，AZ收購(gòu)一家專(zhuān)注于早期癌癥免疫藥物研發(fā)的公司 Amplimmune ，收購(gòu)價(jià)為2.25億美元的前期款加上2.75億美元的潛在里程金， 后者研發(fā)免疫檢驗(yàn)點(diǎn)單抗，擁有尤其出名的IMT-C平臺(tái)和一款臨床前的單抗藥物 AMP-514。13年2月14日，Jounee Therapeutics 完成4700萬(wàn)美元A輪融資開(kāi)發(fā) 免疫檢驗(yàn)點(diǎn)單抗。7. 腫瘤免疫療法國(guó)內(nèi)研發(fā)進(jìn)展目前查到的有：中信國(guó)健