b型糖尿病發(fā)病機(jī)制和治療

1、b型糖尿病發(fā)病機(jī)制和治療型糖尿病發(fā)病機(jī)制和治療 2型糖尿病發(fā)病機(jī)制和治療型糖尿病發(fā)病機(jī)制和治療 ? 2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制 細(xì)胞功能衰退和胰島素抵抗 ?細(xì)胞功能衰退是 2型糖尿病發(fā)生和進(jìn)展的主驅(qū)動(dòng)力 ? 2型糖尿病的治療原則 教育、飲食、運(yùn)動(dòng)、藥物、監(jiān)測(cè) 早期、長(zhǎng)期、綜合、系統(tǒng)、個(gè)體化 2型糖尿病致病因素型糖尿病致病因素 哪些人容易患2型糖尿??？ 缺乏運(yùn)動(dòng) 年齡：中老年 遺傳易感性 肥胖者 分娩過重嬰兒 （4公斤或以上） 的母親 正常糖代謝正常糖代謝 葡萄糖葡萄糖 血糖的來龍去脈血糖的來龍去脈 血糖的來源 ?碳水化合物的消化、吸收（血糖的主要來源） ?肝糖原的分解（空腹血糖的直接來源） 血糖的去

2、路 ?氧化分解功能（血糖的主要去路） ?合成糖原（糖的存儲(chǔ)形式） ?轉(zhuǎn)化為脂肪和非必需氨基酸 ?血糖過高從尿液排出 胰島素分泌減少胰島素分泌減少 ?增加肝糖原分解成葡萄糖 ?增加糖原異生 血糖正常 血 糖 上 升 血 糖 下 降 胰島素分泌增加 ?增加肌肉和脂肪組織對(duì)葡萄 糖的攝取 ?減少肝臟生成葡萄糖 血糖正常 血糖的調(diào)節(jié) 正常情況下，血糖在一狹窄的范圍內(nèi)波動(dòng) 血糖的調(diào)節(jié)血糖的調(diào)節(jié) 正常情況下，血糖在一狹窄的范圍內(nèi)波動(dòng) 06:00 10:00 18:00 14:00 02:00 22:00 06:00 22 mmol/L (400 mg/dL) 17 mmol/L (300 mg/dL) 1

3、1 mmol/L (200 mg/dL) 5.5 mmol/L (100 mg/dL) 糖尿病 正常 Polonsky, et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239. 血糖的調(diào)節(jié) 激素 ?降糖激素 ?胰島素 ?升糖激素 ?胰高血糖素 ?腎上腺糖皮質(zhì)激素 ?腎上腺髓質(zhì)激素：腎上腺素、去甲腎上腺素 ?生長(zhǎng)激素 ?甲狀腺素 器官 ?肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng) 正常情況下，血糖在一狹窄的范圍內(nèi)波動(dòng)正常情況下，血糖在一狹窄的范圍內(nèi)波動(dòng) 2型糖尿病根本病因：型糖尿病根本病因： 胰島素抵抗和?-細(xì)胞功能不全 De Fronzo J. Diabetes 1998; 37:6

4、67687. 2型糖尿病 胰島素抵抗 ? 肝糖生成 ? 葡萄糖攝取 ?-細(xì)胞功能紊亂 胰島素分泌受損 遺傳易感性及環(huán)境因素 肥胖, 久坐的生活方式 胰島素的結(jié)構(gòu)胰島素的結(jié)構(gòu) B30 A8 A10 人胰島素 蘇氨酸 蘇氨酸 異亮氨酸 豬胰島素 丙氨酸 蘇氨酸 異亮氨酸 牛胰島素 丙氨酸 丙氨酸 纈氨酸 GLy LIe Val Glu GLn Cys Thr Ser Lle Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn 1 5 10 15 21 Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala

5、Lau Tyr Cys Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr 1 5 10 15 20 25 30 S S S S s s 胰島素的生物合成胰島素的生物合成 胰島素 結(jié)構(gòu)基因 MRNA 前胰島素原 (109個(gè)氨基酸) 翻譯 胰島素原 (86個(gè)氨基酸) 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 折疊 鋅-胰島素原 六聚體 鋅-胰島素六聚體 胰蛋白酶、羧肽酶 高爾基體 酶 C肽(31個(gè)氨基酸) 胰島素原的降糖活性遠(yuǎn)低于胰島素，但是實(shí)際測(cè)定總很難區(qū)分開。 2型糖尿病胰島素原的水平過高而真正有降糖作用的胰島素并不充足。 高爾基體 胰島素的分泌 葡萄糖 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)

6、蛋白 葡萄糖 葡萄糖激酶 G-6-P 代謝 信號(hào) ATP ADP K+ATP 去極化 鈣內(nèi)流 胰島素分泌 分泌顆粒 鈣內(nèi)流 正常胰島素生物活性 碳水化合物 肝糖產(chǎn)生、糖利用、 糖原合成 脂 質(zhì) 脂解作用、 FFA 、 甘油三脂、HDL-C、 TG 蛋白質(zhì) 載脂蛋白分解、 糖異生、氨基酸、 蛋白質(zhì)合成 嘌 呤 尿酸清除率、尿酸生成 胰島素的代謝作用胰島素的代謝作用 朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué) 第一版 35. 胰島素的非代謝作用胰島素的非代謝作用 正常胰島素生物活性正常胰島素生物活性 血管舒張 NO釋放、eNOS表達(dá) 血小板抑制 血小板NO釋放、cAMP 抗炎作用 NFB、IB、MCP 、ICAM1

7、、CRP 抗栓作用 TF 抗動(dòng)脈粥樣硬化 ApoE/IRS-2/IRS-1 纖溶活性增強(qiáng) PAI-1 抗氧化 ROS 生成 保護(hù)心臟 抗心肌細(xì)胞凋亡 Dandona P, et al. Circulation, 2005, 111:1448-1454 胰島素的分泌曲線胰島素的分泌曲線 胰島素 濃度 （?U/mL) 15 30 45 60 90 120 150 180 50 100 150 200 250 非糖尿病肥胖者 2型糖尿病 正常人 1型糖尿病 0 時(shí)間（小時(shí)） 朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué) 第一版 35. 2型糖尿病致病機(jī)制型糖尿病致病機(jī)制 胰島素分泌缺陷 胰島素(分泌)缺陷 對(duì)血糖變化不能

8、作出靈敏分泌反應(yīng) 第一時(shí)相反應(yīng)減弱、消失 第二時(shí)相分泌延緩 第一階段： 相對(duì)不足。分泌量可為正?；蚋哂?正常，但對(duì)高血糖而言仍為不足 第二階段： 絕對(duì)不足，分泌量低于正常由部分 代償轉(zhuǎn)為失代償狀態(tài) 胰島素分泌 高葡萄糖水平 第 1 相 第 2 相 基值 0 5 分鐘 時(shí)間 1997 Backwell Science Ltd. ? 胰島素分泌波動(dòng)小而不規(guī)則 ? 缺乏進(jìn)餐后第一時(shí)相胰島素分泌應(yīng)答 ? 餐后胰島素第二時(shí)相分泌緩慢上升，峰值降低 ? 兩餐間不能恢復(fù)到基礎(chǔ)狀態(tài) ? 胰島素原分泌在早期增加 ? 晚期胰島素的分泌缺乏 2型糖尿病患者胰島素分泌特點(diǎn)型糖尿病患者胰島素分泌特點(diǎn) 胰島素抵抗胰島素抵

9、抗 靶組織對(duì)循環(huán)胰島素反應(yīng)的降低 葡萄糖 胰島素分泌缺陷 脂肪酸 過度釋放 葡萄糖攝取減少 葡萄糖 過度生成 碳水化合物 胰島素抵抗 胰島素 朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué) 第一版 35. Burger HG, et al. 2001. Diabetes Mellitus, Carbohydrate Metabolism, and Lipid Disorders. In Endocrinology. 4 th ed. Originally published in Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center, Minneapolis, 2

10、000. 胰島素抵抗與胰島素抵抗與? ?細(xì)胞功能紊亂細(xì)胞功能紊亂 在2型糖尿病進(jìn)程中作用 糖代謝 受 損 血漿葡萄糖 (mg/dL) 50 100 150 200 250 300 350 0 50 100 150 200 250 -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 糖尿病進(jìn)程（年） 相關(guān)功能 (%) 空腹血糖 正常 糖 尿 病 血糖失控 胰島素抵抗 餐后血糖 胰島素分泌 （細(xì)胞功能） 臨床確診 糖尿病 Leslie RDG等，糖尿病發(fā)病的分子機(jī)制 1997；131156, 胰島素 敏感性 胰島素 分 泌 大血管病變 30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 7

11、0% 150% 10% 100% 100% 2型 糖尿病 糖耐量低減 血糖代謝受損 正常糖代謝 2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制 胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷 2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制中型糖尿病的發(fā)病機(jī)制中 誰(shuí)主沉??？ 胰島素 抵 抗 細(xì)胞 衰 退 細(xì)胞功能衰退細(xì)胞功能衰退 2型糖尿病發(fā)生和進(jìn)展的主驅(qū)動(dòng)力 Bagust A, Beale S. QJM 2003;96:2818. 810年內(nèi)飲食治療失敗 57年內(nèi)飲食治療 24年內(nèi)飲食治療失敗 10年內(nèi)飲食治療未失敗 60 50 40 30 20 10 0 15 10 5 0 5 10 - 細(xì) 胞 功 能 ( H O M A % B ) 診斷糖尿病的時(shí)間 (年)

12、緩慢減退階段 2%/年 快速減退階段 18%/年 多因素促使多因素促使細(xì)胞功能衰退細(xì)胞功能衰退 高血糖 (葡萄糖毒性) 蛋白糖化 胰島素抵抗 脂毒性 GLK 和其他 MODY變異 細(xì)胞凋亡? LADA 胰淀粉樣變 Moneva M and Dagogo-Jack S Current Drug Targets. 2002;3:203-221. ?-細(xì)胞 糖尿病的綜合治療糖尿病的綜合治療 藥物 飲食 運(yùn)動(dòng) 糖尿病監(jiān)測(cè) 糖尿病 糖尿病教育 早期治療；長(zhǎng)期治療；綜合治療；系統(tǒng)治療；個(gè)體化治療 胰島移植 基因治療 糖尿病的飲食治療糖尿病的飲食治療 中國(guó)居民膳食指南 飲食治療原則飲食治療原則 ?總量控制

13、?多樣化 ?多飲水，少喝酒 ?定時(shí)定量進(jìn)餐，與用藥時(shí)間匹配 ?飲食量，勞動(dòng)強(qiáng)度，藥量三者匹配 ?可分餐，以降低餐后血糖 ?貴在堅(jiān)持 ?平衡膳食 飲食處方飲食處方 一、計(jì)算您需要的能量： ? 以身高為基礎(chǔ) 理想體重（kg）身高（cm ）1000.9 或 身高（cm ）105 ? 兼顧體能消耗 根據(jù)平時(shí)的體能消耗，選擇所需能量 衡量肥胖程度衡量肥胖程度 體重指數(shù)（BMI） 體重（kg）/ 身高（cm）2 肥胖程度 B M I 正 常 18.522.9 超 重 2324.9 肥 胖 2529.9 重度肥胖 30 能 量 計(jì) 算 體型 體力勞動(dòng) 體重過重 標(biāo)準(zhǔn)體重 體重不足 10% 10% 10% 臥

14、 床 20 2025 30 輕 度 2025 30 35 中 度 30 35 40 重 度 35 40 45 每公斤理想體重所需的熱能（千卡） 谷類 乳類 水果 蔬菜 肉類 油脂 簡(jiǎn)易食物交換簡(jiǎn)易食物交換 飲食秘訣飲食秘訣 粗 糧 豆 ，菜 果 奶； 肉 魚 蛋 ，細(xì) 安 排； 食 多 樣 ，求 均 衡； 免 饑 餓 ，纖 維 增； 淡 食 益 ，高 粱 損； 選 水 果 ，餐 前 進(jìn)。 糖尿病的運(yùn)動(dòng)治療糖尿病的運(yùn)動(dòng)治療 ?降低血糖 ?提高胰島素敏感性 ?降低血脂 ?減輕體重 ?改善機(jī)體各系統(tǒng)生理功能 運(yùn)動(dòng)三步曲運(yùn)動(dòng)三步曲 序幕 （熱身期） 5-10分鐘 發(fā)展和高潮 （有氧運(yùn)動(dòng)期） 30-60

15、分鐘 尾聲 （放松期） 5-10分鐘 運(yùn)動(dòng)三法則運(yùn)動(dòng)三法則 持之以恒、量力而行、循序漸進(jìn) 能 量 消 耗 （kcal/ min ） 運(yùn)動(dòng)方式 2 2.5 輕體力家務(wù)勞動(dòng)、逛商店、散步（30-35步/分鐘） 2.5 4 散步（70-80步/分鐘）、打太極拳 4 5.5 中等家務(wù)勞動(dòng)、快走（80-100步/分鐘）、跳舞、 騎車（10公里/小時(shí)） 5.5 7 慢跑（100-120步/分鐘）、室外勞作、打羽毛球、 上樓 7 8 跑步（150步/分鐘）、騎車（18公里/小時(shí)）、游 泳、踢球、打籃球 新的治療藥物層出不窮新的治療藥物層出不窮 雙胍類 動(dòng)物胰島素 純化胰島素 人胰島素和 半合成胰島素 磺脲類

16、 甲磺丁脲 氯磺丙脲 醋磺己脲 格列本脲 格列吡嗪 格列美脲 賴脯胰島素 甘精胰島素 門冬胰島素 -糖苷酶抑制劑 阿卡波糖 米格列醇 噻唑烷二酮類 羅格列酮 匹格列酮 胰高血糖素樣肽1 （GLP1） 氯茴苯酸類 （苯甲酸衍生物） 瑞格列奈 那格列奈 二甲雙胍 1920s 1950s 1960s 1970s 1980s 1990s 2000s 谷賴胰島素 ? 葡萄糖輸出 ? 胰島素抵抗 雙胍類 ? 胰島素分泌 磺脲類/ 氯茴苯酸類 ? 碳水化合物 分解/吸收 ?-糖苷酶抑制劑 ? 胰島素抵抗 噻唑烷二酮 1Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Sup

17、pl. 1):S32 S40. 2Nattrass M 13:309 329. 2型糖尿病的口服降糖藥型糖尿病的口服降糖藥 Nature Medicine 2006，12（1），75 全球口服降糖藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)全球口服降糖藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì) 口服降糖藥的選擇 總結(jié) 雙胍類 磺脲類 格列奈類 -糖苷酶 抑制劑 格列酮類 使用 肥胖 高血脂 胰島素抵抗 胰島素缺乏 FBG250mg/dL 隨機(jī)血糖 300mg/dL 胰島素缺乏 飲食不規(guī)律 腎功能不全 餐后高血糖 肥胖 胰島素抵抗 副作用 及禁忌 乳酸酸中毒 心力衰竭 缺氧 低血糖 體重增加 低血糖 體重增加 胃腸道反應(yīng) 心血管疾病 肝臟疾病 降低

18、AIC 1.0-2.0 1.0-2.0 1.0-2.0 0.5-1.0 0.5-1.0 Caulfield MT, OBrien KD. Clin Diabetes. 2002;20:81-84. Lebovitz HE. Endocrinol Metab Clin North Am. 2001;30:909-933. Bell DSH. South Med J. 2002;95:24-29. Nathan DM. N Engl J Med. 2002;347:1342-1349. 2019/10/5 不同胰島素的藥效動(dòng)力學(xué)不同胰島素的藥效動(dòng)力學(xué) 時(shí)間（小時(shí)） 特慢效胰島素鋅懸液 4.0 3.

19、0 2.0 1.0 0 24 20 16 12 8 4 0 0 4 8 12 16 20 24 m g / k g / m i n ? mol/kg/min NPH 胰島素皮下注射 Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148. 1型糖尿病 n20 甘精胰島素 胰島素泵 持續(xù)皮下輸注 2019/10/5 各種胰島素的作用時(shí)間各種胰島素的作用時(shí)間 時(shí)間（小時(shí)） 正規(guī)胰島素，6-10 h NPH（中效低精蛋白鋅胰島素 ）, 10-20 h 門冬、賴脯、谷賴胰島素（短效速效）， 4-6 h 甘精胰島素, 24 h 2 4 6 8 10 12 14 16 18

20、 20 22 24 0 長(zhǎng)效胰島素，16-20 h Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148. 相 對(duì) 胰 島 素 作 用 *P=.011 磺脲類 ? 胰島素 vs 單獨(dú)胰島素; ?P.00011 胰島素或磺脲類 ? 胰島素 vs 傳統(tǒng)血糖控制策略; ?P=.0066 磺脲類 ?胰島素 vs 單獨(dú)用胰島素. 中位數(shù) A1C (IQR): 7.6% (6.8-8.7) 7.1% (6.2-8.0) ? 6.6% (6.0-7.6)? 第 6 年 時(shí) 達(dá) 到 A 1 C 60% NA 49%1年 50%5y 胰島移植胰島移植 適應(yīng)證 ?1型糖尿病合并終末期腎臟疾病，接受或準(zhǔn)備接受腎移植 ?對(duì)于沒有腎功能衰竭的患者，應(yīng)為經(jīng)常發(fā)生嚴(yán)重急性代謝并發(fā)癥的 情況或精神障礙不能正常使用胰島素治療的人 禁忌 ? 嚴(yán)重心臟病 ?嚴(yán)重的精神障礙，依從性差或酗酒 ?感染活動(dòng)期或患有惡性腫瘤 ?體重大于理想體重25以上 ?有內(nèi)源性胰島素分泌的證據(jù)，如2型糖尿病 ?吸煙 ?妊娠期或準(zhǔn)備妊娠 ADA(1992)Position statement on pancreas transplan