抗感染藥物耐藥性的產(chǎn)生及對(duì)策

1、1抗感染藥物耐藥性的產(chǎn)生及對(duì)策抗感染藥物耐藥性的產(chǎn)生及對(duì)策 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 藥品評(píng)價(jià)中心藥品評(píng)價(jià)中心 孫忠實(shí)孫忠實(shí)2 有微生物就有耐藥性有微生物就有耐藥性,有抗菌藥就會(huì)出現(xiàn)耐藥性。有抗菌藥就會(huì)出現(xiàn)耐藥性。 達(dá)爾文達(dá)爾文名言名言 : :適者生存適者生存。 耐藥性分為耐藥性分為: 先天性耐藥性先天性耐藥性:又稱原發(fā)性耐藥性又稱原發(fā)性耐藥性 、遺傳性耐藥性、遺傳性耐藥性,內(nèi)源性耐藥性內(nèi)源性耐藥性 (Intrinsic resistance) ,它決定抗菌譜它決定抗菌譜,如窄譜抗菌藥或廣譜抗菌藥如窄譜抗菌藥或廣譜抗菌藥;又如肺炎又如肺炎 克雷伯菌對(duì)氨芐西林、嗜麥芽窄食單孢

2、菌對(duì)亞胺培南天然耐藥克雷伯菌對(duì)氨芐西林、嗜麥芽窄食單孢菌對(duì)亞胺培南天然耐藥; 獲得性耐藥性獲得性耐藥性:又稱繼發(fā)性耐藥性又稱繼發(fā)性耐藥性 、非遺傳性耐藥性、非遺傳性耐藥性,外源性耐藥性外源性耐藥性, （ Acquired resistance），大多是抗微生物藥物誘生），大多是抗微生物藥物誘生,如如MRSA,ESBLs,PRSP; 獲得性耐藥性獲得性耐藥性,依耐藥程度又分為依耐藥程度又分為相對(duì)耐藥相對(duì)耐藥(又稱中間耐藥又稱中間耐藥)和和絕對(duì)耐藥絕對(duì)耐藥 (又稱高度耐藥又稱高度耐藥), 假性耐藥性假性耐藥性(Pseudoresistance),體外試驗(yàn)無(wú)活性而在體內(nèi)有活性體外試驗(yàn)無(wú)活性而在體內(nèi)有

3、活性,如大腸埃如大腸埃希菌與克雷伯肺炎桿菌對(duì)氨芐希菌與克雷伯肺炎桿菌對(duì)氨芐/舒巴坦舒巴坦;銅綠假單孢菌對(duì)氨曲南可有假性耐銅綠假單孢菌對(duì)氨曲南可有假性耐藥性藥性; 交叉耐藥性交叉耐藥性(Cross resistance),耐藥性在結(jié)構(gòu)相似藥物間傳遞所致。耐藥性在結(jié)構(gòu)相似藥物間傳遞所致。矛矛 與與 盾盾一3耐藥性的特征耐藥性的特征v耐藥性可以是暫時(shí)的，也可以是持久性的。耐藥性可以是暫時(shí)的，也可以是持久性的。v耐藥性是相對(duì)的、動(dòng)態(tài)的，它因國(guó)家、地區(qū)、菌株、時(shí)間的不同而異。耐藥性是相對(duì)的、動(dòng)態(tài)的，它因國(guó)家、地區(qū)、菌株、時(shí)間的不同而異。v耐藥性可以是對(duì)一種藥物耐藥，也可以對(duì)多種藥物耐藥（稱多藥耐藥或耐藥

4、性可以是對(duì)一種藥物耐藥，也可以對(duì)多種藥物耐藥（稱多藥耐藥或多重耐藥，多重耐藥，MDR）;v耐藥性可由染色體介導(dǎo)，但更多的是由質(zhì)粒介導(dǎo)。質(zhì)粒是捕獲或播散耐耐藥性可由染色體介導(dǎo)，但更多的是由質(zhì)粒介導(dǎo)。質(zhì)粒是捕獲或播散耐藥基因的最佳載體藥基因的最佳載體;v耐藥性與劑量或應(yīng)用廣泛程度相關(guān)耐藥性與劑量或應(yīng)用廣泛程度相關(guān),但并非絕對(duì)但并非絕對(duì),如銅綠假單孢菌對(duì)頭孢如銅綠假單孢菌對(duì)頭孢吡肟或美羅培南就不易耐藥吡肟或美羅培南就不易耐藥;v耐藥性在用藥耐藥性在用藥2年內(nèi)就發(fā)生者，繼續(xù)使用仍會(huì)繼續(xù)存在、發(fā)展年內(nèi)就發(fā)生者，繼續(xù)使用仍會(huì)繼續(xù)存在、發(fā)展;反之反之,若若2年內(nèi)未發(fā)生耐藥者年內(nèi)未發(fā)生耐藥者,即使以后長(zhǎng)期大量

5、使用也不會(huì)有明顯的耐藥性出現(xiàn)即使以后長(zhǎng)期大量使用也不會(huì)有明顯的耐藥性出現(xiàn);v耐藥性具有兩面性耐藥性具有兩面性,既有對(duì)人體有利的一面既有對(duì)人體有利的一面,也有不利的一面。也有不利的一面。 Drugs 2002; 62:5575664依據(jù)耐藥程度的抗菌藥物分類依據(jù)耐藥程度的抗菌藥物分類v高耐藥可能性藥物高耐藥可能性藥物:此類藥物應(yīng)限制使用此類藥物應(yīng)限制使用,如氨芐西如氨芐西林、羧芐西林、慶大霉素、四環(huán)素、環(huán)丙沙星、亞林、羧芐西林、慶大霉素、四環(huán)素、環(huán)丙沙星、亞胺培南、萬(wàn)古霉素等胺培南、萬(wàn)古霉素等;v低低(或無(wú)或無(wú))耐藥可能性藥物耐藥可能性藥物:此類藥物可不限制使用此類藥物可不限制使用,如如哌拉西林

6、、阿米卡星、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、氟喹哌拉西林、阿米卡星、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、氟喹諾酮類諾酮類(環(huán)丙沙星除外環(huán)丙沙星除外) 、三代頭孢、三代頭孢(頭孢他定除外頭孢他定除外) 、頭孢吡肟、美羅培南等是頭孢吡肟、美羅培南等是優(yōu)先選用優(yōu)先選用的抗微生物藥物。的抗微生物藥物。5近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的典型耐藥菌近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的典型耐藥菌糖肽類抗生素糖肽類抗生素VRE耐萬(wàn)古霉素腸球菌耐萬(wàn)古霉素腸球菌1986糖肽類抗生素糖肽類抗生素GRE耐糖肽腸球菌耐糖肽腸球菌1986 -內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素MRSA耐甲氧西林金葡菌耐甲氧西林金葡菌1961被耐藥的抗菌藥被耐藥的抗菌藥縮寫縮寫耐藥菌耐藥菌年代年代-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰

7、胺類抗生素PRSP耐青霉素肺炎球菌耐青霉素肺炎球菌1967(1992)6近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的典型耐藥菌近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的典型耐藥菌三代頭孢類、單三代頭孢類、單環(huán)類環(huán)類ESBLs超廣譜酶（超廣譜酶（40多種細(xì)多種細(xì)菌）菌）1998糖肽類抗生素糖肽類抗生素G1SA耐糖肽金葡菌耐糖肽金葡菌1997全部抗結(jié)核藥全部抗結(jié)核藥MDRTb耐多藥結(jié)核桿菌耐多藥結(jié)核桿菌1992-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素MBL產(chǎn)金屬產(chǎn)金屬-內(nèi)酰胺酶的內(nèi)酰胺酶的綠膿、沙雷菌綠膿、沙雷菌1991-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素BLNAR-內(nèi)酰胺酶陰性耐內(nèi)酰胺酶陰性耐氨芐西林流感嗜血氨芐西林流感嗜血桿菌桿菌1990 2002耐萬(wàn)古霉素金葡菌耐萬(wàn)古

8、霉素金葡菌VRSA 萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素7社會(huì)獲得性耐藥菌株社會(huì)獲得性耐藥菌株臨床病癥臨床病癥 細(xì)菌學(xué)原因細(xì)菌學(xué)原因泌尿道感染泌尿道感染 產(chǎn)產(chǎn) 內(nèi)酰胺酶大腸桿菌屬內(nèi)酰胺酶大腸桿菌屬呼吸道感染呼吸道感染 耐藥肺炎球菌、產(chǎn)耐藥肺炎球菌、產(chǎn) 內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 嗜血流感桿菌以及耐阿莫西嗜血流感桿菌以及耐阿莫西林卡他莫拉菌林卡他莫拉菌結(jié)核病結(jié)核病 多重耐藥分支結(jié)核桿菌多重耐藥分支結(jié)核桿菌淋病淋病 耐青霉素淋病奈瑟菌屬耐青霉素淋病奈瑟菌屬腹瀉腹瀉 多種耐藥沙門菌屬、志賀菌屬多種耐藥沙門菌屬、志賀菌屬以及彎曲菌屬以及彎曲菌屬Drugs 2002; 62:5575668醫(yī)院獲得性耐藥菌株醫(yī)院獲得性耐藥菌株vMRS

9、A和凝固酶陰性葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌v對(duì)萬(wàn)古霉素敏感性降低的葡萄球菌對(duì)萬(wàn)古霉素敏感性降低的葡萄球菌v耐萬(wàn)古霉素腸球菌（耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）v多重耐藥菌：假單孢菌、克雷白桿菌屬以及腸桿菌屬多重耐藥菌：假單孢菌、克雷白桿菌屬以及腸桿菌屬Drugs 2002; 62: 557566912種抗菌藥對(duì)產(chǎn)種抗菌藥對(duì)產(chǎn)ESBLs G-體外抗菌活性（體外抗菌活性（mg/L）比較）比較不斷增加的耐藥性不斷增加的耐藥性:注注:資料來(lái)自資料來(lái)自北京兩所醫(yī)院北京兩所醫(yī)院0001;1.亞胺亞胺2.美羅美羅3.頭吡頭吡4.頭他頭他5.頭哌頭哌/舒舒6.頭西頭西7.替卡替卡/克拉克拉8.哌拉哌拉/他唑他唑9.奈

10、奈10.阿米阿米11.氧氟氧氟12.環(huán)丙環(huán)丙 中國(guó)醫(yī)院感染學(xué)雜志中國(guó)醫(yī)院感染學(xué)雜志2004,14:21721910銅綠假單胞菌對(duì)常用抗菌藥的耐藥率銅綠假單胞菌對(duì)常用抗菌藥的耐藥率（%）不斷增加的耐藥性不斷增加的耐藥性:一注注:資料來(lái)自資料來(lái)自廣州二附院廣州二附院9803;1.阿米阿米2.慶慶3.環(huán)丙環(huán)丙4.氧氟氧氟5.亞胺亞胺6.氨曲氨曲7哌拉哌拉. 8.替卡替卡/克拉克拉9.頭他頭他10.頭噻頭噻11.頭曲頭曲12.頭哌頭哌13.頭哌頭哌/舒巴舒巴14.頭頭吡吡 中國(guó)醫(yī)院感染學(xué)雜志中國(guó)醫(yī)院感染學(xué)雜志2004,14:60760911不斷增加的耐藥性不斷增加的耐藥性v最新報(bào)告最新報(bào)告,在美國(guó)大約

11、在美國(guó)大約50%金葡菌為金葡菌為MRSA,也是醫(yī)院也是醫(yī)院ICU院內(nèi)感染院內(nèi)感染50%的致病菌的致病菌v表皮葡萄球菌對(duì)表皮葡萄球菌對(duì)內(nèi)酰胺類抗生素明顯耐藥內(nèi)酰胺類抗生素明顯耐藥;v腸球菌約腸球菌約30%對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥;v銅綠假單孢菌約銅綠假單孢菌約20%對(duì)對(duì)QNs耐藥耐藥,15%對(duì)亞胺培南耐藥對(duì)亞胺培南耐藥;v肺炎球菌約肺炎球菌約50%對(duì)青霉素耐藥對(duì)青霉素耐藥v金葡菌對(duì)萬(wàn)古霉素也明顯耐藥金葡菌對(duì)萬(wàn)古霉素也明顯耐藥(須須816g/mlg/ml) 。 N Engl J Med 2004;351:523526不斷增加的耐藥性不斷增加的耐藥性12不斷增加的耐藥性不斷增加的耐藥性2000年

12、西班牙年西班牙Prats等報(bào)告，等報(bào)告，19851987與與19951998從腸道感染患者分離出從腸道感染患者分離出3,797株細(xì)菌，發(fā)株細(xì)菌，發(fā)現(xiàn)喹諾酮類對(duì)幽門螺桿菌的耐藥性，由現(xiàn)喹諾酮類對(duì)幽門螺桿菌的耐藥性，由19851987的的1%增加到增加到19951998年的年的82%；四環(huán)素類由；四環(huán)素類由23%增加到增加到70%；對(duì)沙門菌氨芐西林的耐藥性由；對(duì)沙門菌氨芐西林的耐藥性由8%增增加到加到44%；氯霉素由；氯霉素由17%增加到增加到26%；復(fù)方新諾明；復(fù)方新諾明由由0.5%增加到增加到11%；四環(huán)素由；四環(huán)素由1%增加到增加到42%；對(duì)；對(duì)志賀菌、復(fù)方新諾明由志賀菌、復(fù)方新諾明由1%增

13、加到增加到67%。 Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 1140114513不斷增加的耐藥性不斷增加的耐藥性v在中國(guó)在中國(guó),耐青霉素肺炎鏈球菌耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)約約30%,耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素肺炎鏈球菌素肺炎鏈球菌(MRSP)巳高達(dá)巳高達(dá)73%,并由高耐藥基因并由高耐藥基因(erm基因基因)所所產(chǎn)生產(chǎn)生 。v19942001年年,我國(guó)我國(guó)32家醫(yī)院家醫(yī)院,重癥感染患者分離出重癥感染患者分離出10,575株株G-菌菌中中,屬屬非發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌非發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌的銅綠假單孢菌占的銅綠假單孢菌占19.7%,不動(dòng)桿不動(dòng)桿菌占菌占1

14、3%,嗜麥芽縮窄單孢菌占嗜麥芽縮窄單孢菌占3.9%,分別位于第一、第四、第分別位于第一、第四、第七位七位,與美國(guó)相似。共同特征是與美國(guó)相似。共同特征是環(huán)境菌環(huán)境菌天然耐多藥天然耐多藥均可均可引起器械相關(guān)性感染。引起器械相關(guān)性感染。v8年間所有廣譜抗菌藥對(duì)銅綠假單孢菌的耐藥率升高年間所有廣譜抗菌藥對(duì)銅綠假單孢菌的耐藥率升高20%37%,如頭孢他定敏感率由如頭孢他定敏感率由95.8%降為降為78.8%;環(huán)丙沙星由環(huán)丙沙星由75.4%降為降為63.2%;哌拉西林哌拉西林/三唑巴坦由三唑巴坦由93.0%降為降為80.7%;亞胺培南由亞胺培南由91.5%降為降為75.4%。 中國(guó)抗生素雜志中國(guó)抗生素雜志

15、 2004;29:193196不斷增加的耐藥性不斷增加的耐藥性149種抗菌藥對(duì)銅綠假單孢菌的敏感率種抗菌藥對(duì)銅綠假單孢菌的敏感率(6國(guó)國(guó)670個(gè)實(shí)驗(yàn)室個(gè)實(shí)驗(yàn)室,20002001)抗菌藥抗菌藥法國(guó)法國(guó)德國(guó)德國(guó)意大利意大利西班牙西班牙加拿大加拿大美國(guó)美國(guó)菌株數(shù)菌株數(shù)敏感率敏感率% %菌株數(shù)菌株數(shù)敏感率敏感率% %菌株數(shù)菌株數(shù)敏感率敏感率% %菌株數(shù)菌株數(shù)敏感率敏感率% %菌株數(shù)菌株數(shù)敏感率敏感率% %菌株數(shù)菌株數(shù)敏感率敏感率% %阿米卡星阿米卡星9 9。0720726868。1 12 2。6326329191。7 74 4。7297298080。8 82 2。8578579696。9 94 4。4

16、794798181。2 22626。4594598585。8 8頭孢吡肟頭孢吡肟8 8。5345345454。5 53 3。6606607676。6 62 2。7377376161。2 22 2。9919917070。1 10 0。8058056464。5 52424。1181187070。7 7頭孢噻肟頭孢噻肟NANANANA2 2。4024025 5。5 53 3。5385388 8。7 71 1。7687681212。7 71 1。7897892525。0 01212。7817811212。3 3頭孢他啶頭孢他啶9 9。0310317070。9 94 4。8738737979。8 85

17、5。7007005959。4 43 3。1781787373。4 47 7。6666667474。7 73232。0690697171。5 5頭孢曲松頭孢曲松NANANANA88882222。7 73 3。1651658 8。8 80 0。1541545757。1 13 3。3773771616。3 31616。5045041616。0 0環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星9 9。0570575757。3 34 4。7377376666。0 05 5。4054055757。8 83 3。1821827171。2 27 7。5295296363。0 03232。0120126161。0 0慶大霉素慶大霉素7 7。

18、9939934242。4 44 4。5815817272。1 15 5。5715715353。3 33 3。1631636565。8 87 7。5165166767。0 03535。7697696767。1 1亞胺培南亞胺培南9 9。0760766969。8 84 4。4354357070。8 85 5。4184186363。1 13 3。0390397171。4 45 5。4164167777。6 63030。9499497474。0 0哌拉哌拉/ /他唑巴坦他唑巴坦8 8。5985987171。3 34 4。6246248888。9 92 2。9169168181。9 92 2。92692

19、68080。2 25 5。1271278888。7 72525。1571578484。9 9注注:所有菌株分離自住院患者下呼吸道標(biāo)本所有菌株分離自住院患者下呼吸道標(biāo)本 Antimicrob Agent Chemother 2003;47:3089309815耐藥菌帶來(lái)的損失耐藥菌帶來(lái)的損失 美國(guó)因耐藥性而使抗感染每年美國(guó)因耐藥性而使抗感染每年多花多花400億美元，其中僅因金葡菌耐億美元，其中僅因金葡菌耐藥每年多花費(fèi)藥每年多花費(fèi)1.22億美元，院內(nèi)感染億美元，院內(nèi)感染每年多花費(fèi)每年多花費(fèi)45億美元。億美元。16細(xì)菌耐藥性的危害細(xì)菌耐藥性的危害v使患者不能得到有效的治療使患者不能得到有效的治療v使

20、患者患病時(shí)間延長(zhǎng)使患者患病時(shí)間延長(zhǎng)v使患者死亡的危險(xiǎn)性增大使患者死亡的危險(xiǎn)性增大v使感染性疾病發(fā)生流行的時(shí)間更長(zhǎng)使感染性疾病發(fā)生流行的時(shí)間更長(zhǎng)v使其他人感染的危險(xiǎn)性增加使其他人感染的危險(xiǎn)性增加v使抗感染的費(fèi)用急劇增加使抗感染的費(fèi)用急劇增加17耐藥性的機(jī)制耐藥性的機(jī)制機(jī)機(jī) 制制 舉舉 例例1.產(chǎn)生藥物失活酶產(chǎn)生藥物失活酶 內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶;鈍化酶鈍化酶;一種細(xì)菌也可產(chǎn)多種酶一種細(xì)菌也可產(chǎn)多種酶2. 靶部位發(fā)生改變靶部位發(fā)生改變 PBPs改變使青霉素類耐藥改變使青霉素類耐藥;S12蛋白改變使鏈霉蛋白改變使鏈霉 素耐藥素耐藥;DNA促旋酶或拓?fù)洚悩?gòu)酶促旋酶或拓?fù)洚悩?gòu)酶改變使喹喏改變使喹喏 酮類酮類(

21、QNs)耐藥耐藥3. 靶旁路系統(tǒng)靶旁路系統(tǒng) 新建新建PB2使甲氧西林對(duì)金葡菌耐藥使甲氧西林對(duì)金葡菌耐藥4.代謝途徑改變代謝途徑改變 如磺胺類耐藥如磺胺類耐藥,細(xì)菌自巳合成葉酸細(xì)菌自巳合成葉酸5. 膜通透性降低膜通透性降低 膜孔蛋白丟失或形成生物膜膜孔蛋白丟失或形成生物膜(Biofilm)， 如亞胺培南對(duì)綠膿桿菌耐藥如亞胺培南對(duì)綠膿桿菌耐藥6. 膜泵外排膜泵外排 目前已知有目前已知有5個(gè)家族、個(gè)家族、20多種外排泵，如轉(zhuǎn)運(yùn)抗多種外排泵，如轉(zhuǎn)運(yùn)抗 生素的生素的內(nèi)內(nèi) 膜蛋白膜蛋白MexB、MexD;控制抗生素進(jìn)出控制抗生素進(jìn)出 細(xì)胞的細(xì)胞的外膜蛋白外膜蛋白OprM;連接膜與外排蛋白的連接膜與外排蛋白

22、的膜連膜連 接蛋白接蛋白MexA等等,臨床最有臨床最有 意義的是意義的是MexAB OprM是四環(huán)素、氯霉素、是四環(huán)素、氯霉素、 QNs等最常見的耐藥等最常見的耐藥 原因原因 Drugs 2002; 62:557566 18耐藥性的機(jī)制耐藥性的機(jī)制v1, 2, 3, 4,為專一性耐藥，即對(duì)某一種或?yàn)閷Ｒ恍阅退帲磳?duì)某一種或某一類抗菌藥耐藥，目前已成功得到某一類抗菌藥耐藥，目前已成功得到控制控制v5, 6,為非專一性耐藥，即廣譜耐藥，目為非專一性耐藥，即廣譜耐藥，目前尚難以控制前尚難以控制19真菌的耐藥機(jī)制真菌的耐藥機(jī)制1.膜通透性降低膜通透性降低,外排增加外排增加,胞內(nèi)藥物減少胞內(nèi)藥物減少;外

23、排增加是依賴于多外排增加是依賴于多藥耐藥蛋白藥耐藥蛋白(MDRP)介導(dǎo)介導(dǎo), MDRP主要有兩類主要有兩類:一為一為ATP結(jié)合結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ABCT), 為能量依賴型多藥轉(zhuǎn)運(yùn)載體為能量依賴型多藥轉(zhuǎn)運(yùn)載體;另一為易化另一為易化擴(kuò)散載體超家族擴(kuò)散載體超家族(MFS),是通過(guò)化學(xué)勢(shì)能進(jìn)行被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是通過(guò)化學(xué)勢(shì)能進(jìn)行被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),屬非屬非能量依賴型多藥轉(zhuǎn)運(yùn)載體能量依賴型多藥轉(zhuǎn)運(yùn)載體;2.靶位改變靶位改變:14去甲基化酶去甲基化酶(CYP51)是唑類抗真菌藥的靶酶是唑類抗真菌藥的靶酶,其其結(jié)構(gòu)改變結(jié)構(gòu)改變(基因突變基因突變)或過(guò)度表達(dá)或過(guò)度表達(dá),或靶酶缺乏或靶酶缺乏,均導(dǎo)致此類藥物均導(dǎo)致此類藥物耐藥耐

24、藥;3.膜甾醇合成通路改變膜甾醇合成通路改變;4.細(xì)胞壁組成改變細(xì)胞壁組成改變:是多烯類耐曲霉菌的主要機(jī)制是多烯類耐曲霉菌的主要機(jī)制;5.形成生物膜形成生物膜: 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志2004;24:49649820DNA促旋酶與拓?fù)洚悩?gòu)促旋酶與拓?fù)洚悩?gòu)酶酶 的結(jié)構(gòu)與主要功能的結(jié)構(gòu)與主要功能Quinolones21喹諾酮類的耐藥機(jī)制喹諾酮類的耐藥機(jī)制v主要是靶酶的主要是靶酶的喹諾酮類耐藥決定區(qū)喹諾酮類耐藥決定區(qū)（QRDR）的）的gyrA和和parC的的Ser-81 phe或或Tyr和和parC的的Ser-79 Tyr基因發(fā)生突變所致，其基因發(fā)生突變所致，其中一種基因突變時(shí)為低水平耐藥

25、，二個(gè)基因同時(shí)突變則為高度中一種基因突變時(shí)為低水平耐藥，二個(gè)基因同時(shí)突變則為高度耐藥耐藥;在在G-菌中菌中DNA促旋酶是促旋酶是QNs主要作用靶位主要作用靶位;在在G+菌中拓?fù)渚型負(fù)洚悩?gòu)酶異構(gòu)酶是是QNs主要作用靶位。主要作用靶位。v革蘭陰性菌耐藥主要是革蘭陰性菌耐藥主要是DNA促旋酶突變促旋酶突變;革蘭陽(yáng)性菌耐藥主要革蘭陽(yáng)性菌耐藥主要是拓?fù)洚悩?gòu)酶是拓?fù)洚悩?gòu)酶突變突變,尤其是金葡菌肺炎鏈球菌尤其是金葡菌肺炎鏈球菌;v主動(dòng)外排：常見于多藥耐藥菌。主動(dòng)外排：常見于多藥耐藥菌。親水性的喹諾酮類親水性的喹諾酮類如環(huán)丙、司如環(huán)丙、司帕等較疏水性的加替帕等較疏水性的加替(Gati)、格帕、格帕(Grep

26、a)更易通過(guò)膜孔更易通過(guò)膜孔（Prone）外排；）外排；C7大基團(tuán)取代基如莫西大基團(tuán)取代基如莫西(Moxi)則難以外排則難以外排v新喹諾酮類的吉米新喹諾酮類的吉米(Gemi、克林、克林(Clina)、西他、西他(Sita)對(duì)對(duì)PRSP仍仍有效有效 Drugs 2002:62:135922我國(guó)臨床常見細(xì)菌耐藥性狀況我國(guó)臨床常見細(xì)菌耐藥性狀況（國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心（國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心, 中國(guó)藥品生物制品檢定所）中國(guó)藥品生物制品檢定所）v葡萄球菌的耐藥性葡萄球菌的耐藥性v1959年甲氧西林問市，年甲氧西林問市，1961年即發(fā)生年即發(fā)生MRSAv近幾年耐藥性的趨勢(shì)：近幾年耐藥性的趨勢(shì)：1998年

27、為年為34.8%，1999年為年為33.8%，2000年為年為29.7%v不同地區(qū)、不同醫(yī)院、不同病人發(fā)生率不同不同地區(qū)、不同醫(yī)院、不同病人發(fā)生率不同vMRSAv1997年發(fā)現(xiàn)年發(fā)現(xiàn)MRSA對(duì)對(duì)VCM發(fā)生耐藥發(fā)生耐藥(MIC90 8mg/L)，1998年為年為19.8%，1999年為年為19.5%，2000年為年為19%。vMRSA對(duì)慶大霉素耐藥率為對(duì)慶大霉素耐藥率為65.7%，氯霉素為，氯霉素為44%，環(huán)丙，環(huán)丙沙星為沙星為73.7%。vMRSA亦有多種耐藥菌，包括氯霉素、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)亦有多種耐藥菌，包括氯霉素、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類、四環(huán)素類以及復(fù)方新諾明，耐藥率平酯類、氨基

28、糖苷類、四環(huán)素類以及復(fù)方新諾明，耐藥率平均為均為9.7%v 中國(guó)抗生素雜志中國(guó)抗生素雜志 2002;27:12913723我國(guó)臨床常見細(xì)菌耐藥性狀況我國(guó)臨床常見細(xì)菌耐藥性狀況 （國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心（國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心, 中國(guó)藥品生物制品檢定所）中國(guó)藥品生物制品檢定所） 表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌v對(duì)青霉素耐藥率為對(duì)青霉素耐藥率為92.5%。v對(duì)環(huán)丙沙星耐藥率為對(duì)環(huán)丙沙星耐藥率為45.9%v對(duì)紅霉素耐藥率為對(duì)紅霉素耐藥率為75.8%v對(duì)慶大霉素耐藥率為對(duì)慶大霉素耐藥率為22.9%v對(duì)氯霉素耐藥率為對(duì)氯霉素耐藥率為38.2%v對(duì)四環(huán)素耐藥率為對(duì)四環(huán)素耐藥率為55.4%v對(duì)頭孢噻肟耐藥率為對(duì)頭

29、孢噻肟耐藥率為8.7%v對(duì)復(fù)方新諾明耐藥率為對(duì)復(fù)方新諾明耐藥率為73.9%v中國(guó)抗生素雜志中國(guó)抗生素雜志 2002;27:12913724我國(guó)臨床常見細(xì)菌耐藥性狀況我國(guó)臨床常見細(xì)菌耐藥性狀況 （國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心（國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心, 中國(guó)藥品生物制品檢定所）中國(guó)藥品生物制品檢定所） 金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌v對(duì)青霉素耐藥率為對(duì)青霉素耐藥率為92.9%。v對(duì)環(huán)丙沙星耐藥率為對(duì)環(huán)丙沙星耐藥率為36.4%v對(duì)紅霉素耐藥率為對(duì)紅霉素耐藥率為71.3%v對(duì)慶大霉素耐藥率為對(duì)慶大霉素耐藥率為31.5%v對(duì)氯霉素耐藥率為對(duì)氯霉素耐藥率為24.2%v對(duì)四環(huán)素耐藥率為對(duì)四環(huán)素耐藥率為47.5%v對(duì)

30、頭孢噻肟耐藥率為對(duì)頭孢噻肟耐藥率為26.5%v對(duì)復(fù)方新諾明耐藥率為對(duì)復(fù)方新諾明耐藥率為41.3%v v 中國(guó)抗生素雜志中國(guó)抗生素雜志 2002;27:12913725我國(guó)臨床常見細(xì)菌耐藥性狀況我國(guó)臨床常見細(xì)菌耐藥性狀況 （國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心（國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心, 中國(guó)藥品生物制品檢定所）中國(guó)藥品生物制品檢定所） 腸球菌腸球菌v對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥率為對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥率為11.2%22%v對(duì)環(huán)丙沙星耐藥率為對(duì)環(huán)丙沙星耐藥率為78%86.9%v對(duì)青霉素耐藥率為對(duì)青霉素耐藥率為28.9%63.6%v對(duì)四環(huán)素耐藥率為對(duì)四環(huán)素耐藥率為69.9%79.9%v對(duì)氯霉素耐藥率為對(duì)氯霉素耐藥率為46.7%57.

31、6%v對(duì)慶大霉素對(duì)慶大霉素(高濃度高濃度)耐藥率為耐藥率為50.5%62.4%v v中國(guó)抗生素雜志中國(guó)抗生素雜志 2002;27:12913726我國(guó)臨床常見細(xì)菌耐藥性狀況我國(guó)臨床常見細(xì)菌耐藥性狀況 （國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心（國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心, 中國(guó)藥品生物制品檢定所）中國(guó)藥品生物制品檢定所） VREv對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥率為對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥率為100%v對(duì)環(huán)丙沙星耐藥率為對(duì)環(huán)丙沙星耐藥率為56%v對(duì)青霉素耐藥率為對(duì)青霉素耐藥率為42.3%v對(duì)氨芐西林耐藥率為對(duì)氨芐西林耐藥率為46.2%v對(duì)四環(huán)素耐藥率為對(duì)四環(huán)素耐藥率為60.4%v對(duì)氯霉素耐藥率為對(duì)氯霉素耐藥率為58.1%v對(duì)慶大霉素（高濃度）

32、耐藥率為對(duì)慶大霉素（高濃度）耐藥率為33.3%中中v 中國(guó)抗生素雜志中國(guó)抗生素雜志 2002;27:12913727我國(guó)臨床常見細(xì)菌耐藥性狀況我國(guó)臨床常見細(xì)菌耐藥性狀況 （國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心（國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心, 中國(guó)藥品生物制品檢定所）中國(guó)藥品生物制品檢定所） PRSEv對(duì)青霉素耐藥率為對(duì)青霉素耐藥率為22.5%v對(duì)苯唑西林耐藥率為對(duì)苯唑西林耐藥率為17.5%v對(duì)頭孢膚辛耐藥率為對(duì)頭孢膚辛耐藥率為22.5%v對(duì)環(huán)丙沙星耐藥率為對(duì)環(huán)丙沙星耐藥率為45%v對(duì)紅霉素耐藥率為對(duì)紅霉素耐藥率為40%v對(duì)青霉素高度耐藥的對(duì)青霉素高度耐藥的PRSP常為多重常為多重耐藥菌耐藥菌vv中國(guó)抗生素雜志中國(guó)

33、抗生素雜志 2002;27:12913728我國(guó)臨床常見細(xì)菌耐藥性狀況我國(guó)臨床常見細(xì)菌耐藥性狀況 （國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心（國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心, 中國(guó)藥品生物制品檢定所）中國(guó)藥品生物制品檢定所）銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌 （1994年與年與2000年的發(fā)生率）年的發(fā)生率）v對(duì)阿米卡星分別為對(duì)阿米卡星分別為7.9%與與14%v對(duì)頭孢哌酮分別為對(duì)頭孢哌酮分別為12.9%與與22.1%v對(duì)頭孢他啶分別為對(duì)頭孢他啶分別為10.0%與與18.1%v對(duì)環(huán)丙沙星分別為對(duì)環(huán)丙沙星分別為8.9%與與21.0%v對(duì)慶大霉素分別為對(duì)慶大霉素分別為27.1%與與33.0%v對(duì)哌拉西林分別為對(duì)哌拉西林分別為14.9%

34、與與27.0%vv中國(guó)抗生素雜志中國(guó)抗生素雜志 2002;27:12913729我國(guó)臨床常見細(xì)菌耐藥性狀況我國(guó)臨床常見細(xì)菌耐藥性狀況 （國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心（國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心, 中國(guó)藥品生物制品檢定所）中國(guó)藥品生物制品檢定所） 銅綠假單孢多重耐藥菌銅綠假單孢多重耐藥菌 (1994 年與年與2000年發(fā)生率年發(fā)生率)v雙重耐藥菌分別為雙重耐藥菌分別為10.8%與與15.3%v三重耐藥菌分別為三重耐藥菌分別為4.5%與與11.6%v四重耐藥菌分別為四重耐藥菌分別為4.1%與與9.3%v中國(guó)抗生素雜志中國(guó)抗生素雜志 2002;27:12913730我國(guó)臨床常見細(xì)菌耐藥性狀況我國(guó)臨床常見細(xì)菌耐

35、藥性狀況 （國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心（國(guó)家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心, 中國(guó)藥品生物制品檢定所）中國(guó)藥品生物制品檢定所）沙門菌屬沙門菌屬v（19941997與與19982000年的發(fā)生率）年的發(fā)生率）v氨芐西林分別為氨芐西林分別為4.4%43.5%v氯霉素分別為氯霉素分別為028.3%v復(fù)方新諾明分別為復(fù)方新諾明分別為16.7%49.5%v四環(huán)素分別為四環(huán)素分別為050%v環(huán)丙沙星分別為環(huán)丙沙星分別為0.6%15.9%v頭孢噻肟分別為頭孢噻肟分別為0.6%14.6%v頭孢他啶分別為頭孢他啶分別為011.5%v頭孢曲松分別為頭孢曲松分別為001.中國(guó)抗生素雜志中國(guó)抗生素雜志 2002;27:1291373

36、119942001年中國(guó)年中國(guó)ICU G-菌耐藥性監(jiān)測(cè)研究菌耐藥性監(jiān)測(cè)研究（中國(guó)醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)）（中國(guó)醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)）注注:1.7:1.7年間年間1027910279株菌對(duì)株菌對(duì)9 9種抗菌藥的總敏種抗菌藥的總敏 2.2.全國(guó)全國(guó)3232家教學(xué)醫(yī)院家教學(xué)醫(yī)院6464次監(jiān)測(cè)次監(jiān)測(cè)32注注:1.7:1.7年間銅綠假單胞菌對(duì)年間銅綠假單胞菌對(duì)8 8種抗菌藥的敏感性種抗菌藥的敏感性 2.2.全國(guó)全國(guó)3232家教學(xué)醫(yī)院家教學(xué)醫(yī)院6464次監(jiān)測(cè)次監(jiān)測(cè)19942001年中國(guó)年中國(guó)ICU G-菌耐藥性監(jiān)測(cè)研究菌耐藥性監(jiān)測(cè)研究（中國(guó)醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)）（中國(guó)醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)）一一33注

37、注: :1.71.7年間大腸埃希菌對(duì)年間大腸埃希菌對(duì)8 8種抗菌藥的敏種抗菌藥的敏 2.2.全國(guó)全國(guó)3232家教學(xué)醫(yī)院家教學(xué)醫(yī)院6464次監(jiān)測(cè)次監(jiān)測(cè)19942001年中國(guó)年中國(guó)ICU G-菌耐藥性監(jiān)測(cè)研究菌耐藥性監(jiān)測(cè)研究（中國(guó)醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)）（中國(guó)醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)）34注注: :1.71.7年間不動(dòng)桿菌對(duì)年間不動(dòng)桿菌對(duì)8 8種抗菌藥的敏感性種抗菌藥的敏感性 2.2.全國(guó)全國(guó)3232家教學(xué)醫(yī)院家教學(xué)醫(yī)院6464次監(jiān)測(cè)次監(jiān)測(cè)19942001年中國(guó)年中國(guó)ICU G-菌耐藥性監(jiān)測(cè)研究菌耐藥性監(jiān)測(cè)研究（中國(guó)醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)）（中國(guó)醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)）35 注注:1.7:1.7年間

38、陰溝腸桿菌對(duì)年間陰溝腸桿菌對(duì)8 8種抗菌藥的敏感性種抗菌藥的敏感性 2.2.全國(guó)全國(guó)3232家教學(xué)醫(yī)院家教學(xué)醫(yī)院6464次監(jiān)測(cè)次監(jiān)測(cè)19942001年中國(guó)年中國(guó)ICU G-菌耐藥性監(jiān)測(cè)研究菌耐藥性監(jiān)測(cè)研究（中國(guó)醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)）（中國(guó)醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)）3619942001年中國(guó)年中國(guó)ICU G-菌耐藥性監(jiān)測(cè)研究菌耐藥性監(jiān)測(cè)研究（中國(guó)醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)）（中國(guó)醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)）v由表可知由表可知,歷年敏感率最高的是亞胺培南歷年敏感率最高的是亞胺培南,7年年間始終保持在間始終保持在84%89%之間之間,平均為平均為87%;其其次是頭孢哌酮次是頭孢哌酮/舒巴坦舒巴坦,敏感率為敏

39、感率為80%,但己從但己從94年的年的86%降至降至01年的年的75%;阿米卡星為阿米卡星為75%,頭孢他定為頭孢他定為73%,頭孢吡肟為頭孢吡肟為72%,哌拉西林哌拉西林/三唑巴坦為三唑巴坦為71%,環(huán)丙沙星敏感率從環(huán)丙沙星敏感率從69%降為降為56%,其他抗菌藥的敏感率均不到其他抗菌藥的敏感率均不到50%37抗菌藥的濫用抗菌藥的濫用(美國(guó)美國(guó)) 范范 圍圍 方方 式式 濫用率濫用率人類人類(50%)院內(nèi)院內(nèi)(20%) 20%50% 社區(qū)社區(qū)(80%)農(nóng)牧業(yè)農(nóng)牧業(yè)(50%) 治療性治療性(20%) 40%80% 預(yù)防預(yù)防/促生長(zhǎng)促生長(zhǎng)(80%) 38開發(fā)新抗菌藥越來(lái)越難開發(fā)新抗菌藥越來(lái)越難

40、專家評(píng)論：專家評(píng)論：最近最近2525年來(lái)，年來(lái)，F(xiàn)DA除批準(zhǔn)利奈唑烷除批準(zhǔn)利奈唑烷(Linezolid, ZYVOX)外，基本上無(wú)新抗菌藥問世。外，基本上無(wú)新抗菌藥問世。為此為此, ,我們要萬(wàn)分珍惜目前臨床正在使用、并很有我們要萬(wàn)分珍惜目前臨床正在使用、并很有效的抗菌藥。效的抗菌藥。( (此藥此藥20002000年問市年問市, ,目前己有目前己有2%3%2%3%腸腸球菌耐藥球菌耐藥) ) 。 JAMA 2001;285:601-60539來(lái)自來(lái)自WHO的報(bào)告的報(bào)告v中國(guó)中國(guó)97%的病毒性支氣管感染患者使用了抗菌藥的病毒性支氣管感染患者使用了抗菌藥;v在初級(jí)醫(yī)療保健體系中在初級(jí)醫(yī)療保健體系中30

41、%60%患者使用了抗菌藥患者使用了抗菌藥;v私人醫(yī)師對(duì)兒科病人的私人醫(yī)師對(duì)兒科病人的41%使用了抗菌藥使用了抗菌藥;v對(duì)耐藥菌治療的所需費(fèi)用為敏感菌的對(duì)耐藥菌治療的所需費(fèi)用為敏感菌的100倍倍。40來(lái)自來(lái)自WHO的報(bào)告的報(bào)告v醫(yī)院獲得性感染顯著增加醫(yī)院獲得性感染顯著增加;v美國(guó)每年有美國(guó)每年有4萬(wàn)死亡病例是由耐藥菌所致萬(wàn)死亡病例是由耐藥菌所致;v食源性感染大幅度增加食源性感染大幅度增加;v全球每年死亡全球每年死亡5200萬(wàn)人萬(wàn)人,其中其中1/3死于感染死于感染;性疾病性疾病,占死因第一位占死因第一位;v耐藥性問題已成為耐藥性問題已成為全球性全球性問題問題;41來(lái)自來(lái)自WHO的報(bào)告的報(bào)告 為此為

42、此,在本世紀(jì)初發(fā)布了在本世紀(jì)初發(fā)布了遏制細(xì)菌遏制細(xì)菌耐藥性全球發(fā)展戰(zhàn)略耐藥性全球發(fā)展戰(zhàn)略, ,要求各國(guó)同共努要求各國(guó)同共努力遏制細(xì)菌耐藥性的傳播和蔓延。力遏制細(xì)菌耐藥性的傳播和蔓延。、42耐藥性的嚴(yán)重性與復(fù)雜性耐藥性的嚴(yán)重性與復(fù)雜性v耐藥的速度越來(lái)越快耐藥的速度越來(lái)越快v耐藥的程度越來(lái)越重耐藥的程度越來(lái)越重v耐藥的細(xì)菌越來(lái)越多耐藥的細(xì)菌越來(lái)越多v耐藥的幾率越來(lái)越高耐藥的幾率越來(lái)越高總之，耐藥性已成為一個(gè)總之，耐藥性已成為一個(gè)全球性全球性問問題，人類正在為過(guò)度使用抗菌藥而付題，人類正在為過(guò)度使用抗菌藥而付出巨大代價(jià)出巨大代價(jià)43人類面臨感染的新挑戰(zhàn)人類面臨感染的新挑戰(zhàn)v自自1929年亞歷山大年亞

43、歷山大弗萊明發(fā)現(xiàn)弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素青霉素以來(lái)，人類和細(xì)以來(lái)，人類和細(xì)菌就展開了一場(chǎng)殊死的競(jìng)賽。菌就展開了一場(chǎng)殊死的競(jìng)賽。v大半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，這場(chǎng)競(jìng)賽總的說(shuō)，人類（抗菌藥物）大半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，這場(chǎng)競(jìng)賽總的說(shuō)，人類（抗菌藥物）始終保持著微弱的領(lǐng)先地位。始終保持著微弱的領(lǐng)先地位。v80年代人們認(rèn)為已征服了所有傳染病，實(shí)際上這只不過(guò)年代人們認(rèn)為已征服了所有傳染病，實(shí)際上這只不過(guò)是一個(gè)幻想。是一個(gè)幻想。v1998年年WHO報(bào)告感染死亡人數(shù)占全部死亡人數(shù)第二位報(bào)告感染死亡人數(shù)占全部死亡人數(shù)第二位,其中發(fā)展國(guó)家又占其中發(fā)展國(guó)家又占1/2一44人類面臨感染的新挑戰(zhàn)人類面臨感染的新挑戰(zhàn)v一個(gè)細(xì)菌在一個(gè)細(xì)菌在24小時(shí)內(nèi)

44、可將耐藥基因留下小時(shí)內(nèi)可將耐藥基因留下 1,677,722個(gè)個(gè)后代，還橫向傳給其他細(xì)菌。后代，還橫向傳給其他細(xì)菌。v抗菌藥物加快了細(xì)菌抗藥基因蔓延的速度。抗菌藥物加快了細(xì)菌抗藥基因蔓延的速度。v 1998年在美國(guó)前年在美國(guó)前10位死亡原因中，前位死亡原因中，前5位均為感染位均為感染病：肺炎、病：肺炎、AIDS、慢性肝病、慢性阻塞性肺病、腫、慢性肝病、慢性阻塞性肺病、腫瘤瘤v近年來(lái)，因感染的死亡率增加了近年來(lái)，因感染的死亡率增加了58%，在，在ICU中，中，耐藥菌感染約占耐藥菌感染約占28%。v 在美國(guó)，在美國(guó)，90%金葡菌對(duì)金葡菌對(duì) 內(nèi)酰胺類抗生素耐藥。內(nèi)酰胺類抗生素耐藥。人類面臨感染的新挑戰(zhàn)

45、人類面臨感染的新挑戰(zhàn)45新興感染癥新興感染癥(emerging infections disease,EID) 人類面臨的又一次戰(zhàn)爭(zhēng) 過(guò)去過(guò)去20年，出現(xiàn)了年，出現(xiàn)了40種新的感染病種新的感染?。ú《静《?2種，種，細(xì)菌細(xì)菌9種，寄生蟲種，寄生蟲9種種），如），如1977年的埃博拉出血熱年的埃博拉出血熱(Ebola病毒病毒)，軍團(tuán)?。ㄜ妶F(tuán)菌）。，軍團(tuán)?。ㄜ妶F(tuán)菌）。1982年的年的O157（出血性大腸炎，溶血性尿毒癥綜合征），萊姆病、（出血性大腸炎，溶血性尿毒癥綜合征），萊姆病、胃炎、胃潰瘍、胃癌（幽門螺桿菌）。胃炎、胃潰瘍、胃癌（幽門螺桿菌）。1983年的愛年的愛滋病滋病(HIV)。1988年

46、年HEV(E型肝炎型肝炎)。1989年年HCV(C型肝炎型肝炎)。1990年突發(fā)性發(fā)疹年突發(fā)性發(fā)疹(HHV7)，1992年年O139(新型霍亂新型霍亂)。1996年年HGV（庚型肝炎），（庚型肝炎），克雅克雅病毒病毒（海綿狀腦?。＃ê＞d狀腦?。?997年年TTV（肝炎？）（肝炎？）1999年年Nipah病毒（腦炎）。病毒（腦炎）。2002年年SRAS病毒。病毒。46再興感染癥再興感染癥(Reemerging infections diseases, RID)v機(jī)制：病原體變異或耐藥菌的增加機(jī)制：病原體變異或耐藥菌的增加v疾?。航Y(jié)核病、流行性感冒疾?。航Y(jié)核病、流行性感冒(1997.H5N1)

47、、百日、百日咳、碳疽病、登革熱、黃熱病、狂犬病、多種咳、碳疽病、登革熱、黃熱病、狂犬病、多種病毒感染、瘧疾、霍亂病毒感染、瘧疾、霍亂 、VRE、PRSP、ESBL、MRTb（多藥耐性結(jié)核藥）、（多藥耐性結(jié)核藥）、MRSA（約占臨床分離的金葡菌（約占臨床分離的金葡菌60%)、GRE（耐糖肽（耐糖肽腸球菌）腸球菌）v原有標(biāo)準(zhǔn)治療方案對(duì)原有標(biāo)準(zhǔn)治療方案對(duì)再興感染癥再興感染癥基本無(wú)效基本無(wú)效47防治耐藥菌的對(duì)策防治耐藥菌的對(duì)策1.根據(jù)藥效學(xué)制訂方案：根據(jù)藥效學(xué)制訂方案：2.嚴(yán)格控制預(yù)防使用和農(nóng)業(yè)、飼料的使用：嚴(yán)格控制預(yù)防使用和農(nóng)業(yè)、飼料的使用： 美國(guó)每年家禽、家畜使用抗菌藥約美國(guó)每年家禽、家畜使用抗菌

48、藥約6000噸，噸，其中非治療目其中非治療目的的56005600噸，用于治療為噸，用于治療為450450噸噸; ;此外，人類使用約此外，人類使用約650650噸，即噸，即95% 95% 用于動(dòng)物。用于動(dòng)物。 有有84%84%對(duì)至少一種藥物耐藥，對(duì)至少一種藥物耐藥，53%53%至少對(duì)至少對(duì)3 3種以上藥種以上藥物耐藥。物耐藥。 N Engl J Med 2001; 345:12021203 3.采取限用策略：采取限用策略：如如輪作制輪作制，恢復(fù)細(xì)菌對(duì)藥物的敏感性，可以，恢復(fù)細(xì)菌對(duì)藥物的敏感性，可以限用某幾種（美國(guó)限用某幾種（美國(guó)Queen醫(yī)院規(guī)定，凡使用醫(yī)院規(guī)定，凡使用CER者均須征得醫(yī)者均須征

49、得醫(yī)院藥學(xué)和治療委員會(huì)同意，用量不但顯著下降，耐藥率下降院藥學(xué)和治療委員會(huì)同意，用量不但顯著下降，耐藥率下降45%）。美國(guó)科學(xué)家聯(lián)合會(huì)最近提出，限制與禁止飼料使用）。美國(guó)科學(xué)家聯(lián)合會(huì)最近提出，限制與禁止飼料使用3代頭孢菌素和喹諾酮類藥物，僅限獸醫(yī)使用代頭孢菌素和喹諾酮類藥物，僅限獸醫(yī)使用4.大力倡導(dǎo)序貫療法和大力倡導(dǎo)序貫療法和OPAT療法：療法：注射用耐藥率高。注射用耐藥率高。485.加強(qiáng)監(jiān)控，掌握致病菌變化以及耐藥情況。衛(wèi)生部對(duì)三加強(qiáng)監(jiān)控，掌握致病菌變化以及耐藥情況。衛(wèi)生部對(duì)三甲醫(yī)院指令性要求甲醫(yī)院指令性要求:抗菌藥使用率抗菌藥使用率50%50%6.實(shí)施以教育為基礎(chǔ)的抗菌藥物管理計(jì)劃實(shí)施以教

50、育為基礎(chǔ)的抗菌藥物管理計(jì)劃 (1)及時(shí)提供信息與建議及時(shí)提供信息與建議 (2)崗前培訓(xùn)崗前培訓(xùn),繼續(xù)教育繼續(xù)教育,學(xué)分考核學(xué)分考核 (3)克服在私利驅(qū)動(dòng)下使用，規(guī)范處方克服在私利驅(qū)動(dòng)下使用，規(guī)范處方 (4)實(shí)行公眾教育，認(rèn)識(shí)耐藥菌的增加是實(shí)行公眾教育，認(rèn)識(shí)耐藥菌的增加是 人類的災(zāi)害人類的災(zāi)害 (4)建立相應(yīng)法規(guī)，適當(dāng)限制使用建立相應(yīng)法規(guī)，適當(dāng)限制使用7. 防止交叉感染防止交叉感染,一經(jīng)發(fā)現(xiàn)一經(jīng)發(fā)現(xiàn)MRSA,VRE等耐藥菌等耐藥菌,即對(duì)患者即對(duì)患者進(jìn)行隔離進(jìn)行隔離防治耐藥菌的對(duì)策防治耐藥菌的對(duì)策49減少耐藥性的有效方法減少耐藥性的有效方法v準(zhǔn)確進(jìn)行診斷準(zhǔn)確進(jìn)行診斷v正確選用抗菌藥正確選用抗菌藥v

51、選擇最佳給藥途徑選擇最佳給藥途徑v劑量給予適當(dāng)劑量給予適當(dāng)v決定最佳間隔時(shí)間決定最佳間隔時(shí)間v確定適宜療程確定適宜療程v盡量不用或少用抗菌藥盡量不用或少用抗菌藥50抗菌藥用量與產(chǎn)抗菌藥用量與產(chǎn)ESBLs細(xì)菌分離率細(xì)菌分離率v方法方法:統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)分析9802年每年使用復(fù)方年每年使用復(fù)方.內(nèi)酰胺酶制內(nèi)酰胺酶制劑與產(chǎn)劑與產(chǎn)ESBLsESBLs的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌分離率的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌分離率間的相關(guān)性間的相關(guān)性v結(jié)果結(jié)果:5:5年來(lái)年來(lái)復(fù)方復(fù)方.內(nèi)酰胺酶制劑總用量由內(nèi)酰胺酶制劑總用量由16.54kg/16.54kg/年增至年增至156.868kg/156.868kg/年年, ,增加了

52、增加了8.58.5倍倍, ,培養(yǎng)標(biāo)本由培養(yǎng)標(biāo)本由10,89710,897份增至份增至18,56718,567份份, ,增加了增加了70.4%, 70.4%, r=0.884,p0.05,r=0.884,p0.05,年平均每份送檢標(biāo)本中此類藥物年平均每份送檢標(biāo)本中此類藥物用量與產(chǎn)用量與產(chǎn)ESBLsESBLs細(xì)菌分離率相關(guān)系數(shù)細(xì)菌分離率相關(guān)系數(shù)r=0.889,p0.05,r=0.889,p810,或或AUC/MIC之比之比50100時(shí)有效率時(shí)有效率90% ，。即濃度越高殺菌力越強(qiáng)，。即濃度越高殺菌力越強(qiáng)，如喹如喹諾酮類、氨基糖苷類、阿奇霉素諾酮類、氨基糖苷類、阿奇霉素。達(dá)到方法是大劑量每日。達(dá)到方

53、法是大劑量每日1次給藥。次給藥。 ISAPISAP給給Cmax/MIC定義是由定義是由MIC劃分峰濃度劃分峰濃度,也可用也可用peak/MIC、抑制商、抑制商(IQ)或抑制比率或抑制比率(IR); ISAPISAP給給AUCAUC/MIC定定義是由義是由MIC劃分為在劃分為在24h期間期間,濃度濃度-時(shí)間曲線下面積。若下標(biāo)時(shí)間曲線下面積。若下標(biāo)未注明時(shí)間周期未注明時(shí)間周期,即表示是在穩(wěn)態(tài)時(shí)的即表示是在穩(wěn)態(tài)時(shí)的24h值。值。1991年又提出年又提出抑制曲線下面積抑制曲線下面積( Area under the inhibitory curve,AUIC),即即AUC(濃度超過(guò)致病菌濃度超過(guò)致病菌M

54、IC)與與MIC的比值或的比值或AUC24/MIC如何根據(jù)藥效學(xué)制定給藥方案一(1)濃度依賴型殺菌劑：濃度依賴型殺菌劑：53 其重要參數(shù)是其重要參數(shù)是TimeMICTimeMIC, ,也可寫成也可寫成TcMICTcMIC或或T T MIC MIC , , ISAPISAP給給TimeTime MIC 定義定義是在是在24h中中,藥物藥物濃度維持在濃度維持在MICMIC以上累積的時(shí)間百分率以上累積的時(shí)間百分率。( (如時(shí)間如時(shí)間周期不是周期不是24h,24h,應(yīng)加說(shuō)明應(yīng)加說(shuō)明) ) 。主要用于預(yù)測(cè)。主要用于預(yù)測(cè)內(nèi)酰內(nèi)酰胺類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、四環(huán)素胺類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、

55、四環(huán)素類、達(dá)托霉素類、達(dá)托霉素(Daptomycin) (Daptomycin) 、喹奴斯汀、喹奴斯汀/ /達(dá)福斯達(dá)福斯汀以及惡唑烷酮類汀以及惡唑烷酮類抗菌藥的療效抗菌藥的療效, ,。具體言之，。具體言之，在感染部位藥物濃度超過(guò)在感染部位藥物濃度超過(guò)MICMIC的持續(xù)時(shí)間，即的持續(xù)時(shí)間，即TMICTMIC，通常大于，通常大于2 2次間隔給藥時(shí)間的次間隔給藥時(shí)間的505060%60%時(shí)，殺菌率最高，不同菌種要求占給藥間隔的百時(shí)，殺菌率最高，不同菌種要求占給藥間隔的百分比不同。為此需要高效、長(zhǎng)效的藥物，或每日分比不同。為此需要高效、長(zhǎng)效的藥物，或每日多次給藥，或持續(xù)滴注，以維持間隔時(shí)間的多次給藥，

56、或持續(xù)滴注，以維持間隔時(shí)間的50-50-60%60%內(nèi)藥物濃度在內(nèi)藥物濃度在MIC2-4MIC2-4倍倍, ,即使再增加濃度殺菌即使再增加濃度殺菌作用亦不增強(qiáng)。作用亦不增強(qiáng)。(2)時(shí)間依賴型（非濃度依賴型時(shí)間依賴型（非濃度依賴型）：）：54 TMIC是是預(yù)測(cè)預(yù)測(cè)內(nèi)酰胺類、糖肽類、大內(nèi)酰胺類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、四環(huán)素類、達(dá)托霉素環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、四環(huán)素類、達(dá)托霉素(Daptomycin) (Daptomycin) 、喹奴斯汀、喹奴斯汀/ /達(dá)福斯汀以及惡達(dá)福斯汀以及惡唑烷酮類抗菌藥療效的唑烷酮類抗菌藥療效的指標(biāo)指標(biāo)實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)1 1：青霉素和頭孢菌素治療肺炎球菌感染青霉素和頭孢菌素治療

57、肺炎球菌感染動(dòng)物，當(dāng)血藥濃度動(dòng)物，當(dāng)血藥濃度TMICTMIC不超過(guò)給藥間隔的不超過(guò)給藥間隔的20%20%時(shí)，死亡率為時(shí)，死亡率為100%100%，如達(dá)到，如達(dá)到40-50%40-50%或更或更高時(shí)，細(xì)菌學(xué)清除率可達(dá)高時(shí)，細(xì)菌學(xué)清除率可達(dá)90-100%90-100%。55實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)2 2：用頭孢呋肟和頭孢克洛治療中耳炎用頭孢呋肟和頭孢克洛治療中耳炎和鼻竇炎，前者療效優(yōu)于后者，原因是頭和鼻竇炎，前者療效優(yōu)于后者，原因是頭孢呋肟的孢呋肟的TMICTMIC可達(dá)給藥間隔的可達(dá)給藥間隔的35%,35%,而頭孢而頭孢克洛僅為克洛僅為20%20%。56口服口服 - -內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)青霉素敏感、內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)

58、青霉素敏感、中敏、耐藥肺炎鏈球菌的中敏、耐藥肺炎鏈球菌的TMIC藥名藥名劑量及用法劑量及用法肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌敏感敏感中敏中敏耐藥耐藥MIC90TMICMIC90TMICMIC90TMIC阿莫西林阿莫西林/棒酸棒酸500mgTID0.06100%155%243%頭孢克洛頭孢克洛500mgTID0.560%160%640%頭孢呋肟頭孢呋肟500mgBID0.1275%235%80%頭孢帕羅頭孢帕羅500mgBID0.2575%432%160%氯碳頭孢氯碳頭孢400mgBID0.550%160%160%頭孢泊肟頭孢泊肟200mgBID0.2583%221%40%頭孢克肟頭孢克肟400mg QID

59、0.559%160%640%57近期應(yīng)用的近期應(yīng)用的PD/PK參數(shù)參數(shù)AUCMICAUICMIC58抗菌藥的藥效學(xué)特性抗菌藥的藥效學(xué)特性1.抗菌作用為濃度依賴性和長(zhǎng)抗菌作用為濃度依賴性和長(zhǎng)PAE: 氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑等，氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑等，強(qiáng)調(diào)最大藥物濃度。強(qiáng)調(diào)最大藥物濃度。2.抗菌作用為時(shí)間依賴性和抗菌作用為時(shí)間依賴性和短（無(wú)）短（無(wú)）PAE：青霉素類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、青霉素類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、單環(huán)類、碳青霉烯類、克林霉素等單環(huán)類、碳青霉烯類、克林霉素等,強(qiáng)調(diào)強(qiáng)調(diào)最大接觸時(shí)間。最大接觸時(shí)間。3.抗菌作用為時(shí)間依賴性和抗菌作用為時(shí)間依賴性和長(zhǎng)長(zhǎng)PEA：

60、 阿奇霉素、四環(huán)素類、萬(wàn)古霉素阿奇霉素、四環(huán)素類、萬(wàn)古霉素,強(qiáng)調(diào)每強(qiáng)調(diào)每天最大劑量。天最大劑量。59抗菌藥的殺菌作用特性與抗菌藥的殺菌作用特性與PK/PD參數(shù)參數(shù)殺菌作用特性殺菌作用特性PK/PD參數(shù)參數(shù)抗菌藥抗菌藥濃度依賴性殺菌和濃度依賴性殺菌和強(qiáng)持續(xù)效應(yīng)強(qiáng)持續(xù)效應(yīng)AUC/MIC或或Cmax/MIC氟喹諾酮類、氨基氟喹諾酮類、氨基糖苷類、制霉菌素、糖苷類、制霉菌素、兩性霉素兩性霉素B時(shí)間依賴性殺菌和時(shí)間依賴性殺菌和弱弱中等程度持續(xù)效中等程度持續(xù)效應(yīng)應(yīng)TMIC 內(nèi)酰胺類、老的紅內(nèi)酰胺類、老的紅霉素類、伊曲康唑、霉素類、伊曲康唑、克林霉素、利奈唑克林霉素、利奈唑烷烷時(shí)間依賴性殺菌和時(shí)間依賴性殺菌