計算機輔助藥物設計(完整版)

1、計算機輔助藥物設計完整版第1章概論一、藥物發(fā)現(xiàn)一般過程新藥得研尢有三個決立階段:先導化合物得發(fā)現(xiàn).新藥物得優(yōu)化研究臨床與開發(fā)研究。計算機輔 助藥物設計得主要任務就就是先導化合物得發(fā)現(xiàn)打優(yōu)化。二、合理藥物設計1、合理藥物設計（rational drug design）就是依據(jù)與藥物作用得靶點，即廣義上得受體,如酶、受體、 離子通道、病毒、核酸、多糖等，尋找與設計合理得藥物分子。通過對藥物與受體得結構在分子水平 甚至電子水平得全面準確了解進行基于結構得藥物設計與通過對靶點得結構、功能、與藥物作用方 式及產生生理活性得機理得認識基于機理得藥物設計。CADD通過內源性物質或外源性小分子作為 效應子作用

2、于機體得靶點，考察其形狀互補.性質互補（包扌舌氫鍵、疏水性、靜電等）.溶劑效應及運動協(xié) 調性等進行分子設計。2、方法分類（1）合理藥物設計有基于靶點結構得三維結構搜索與全新藥物設計等方法。后者分為模板立位 法、原子生長法、分子碎片法。（2）根據(jù)受體就是否已知分為宜接藥物設計與間接藥物設計。前者即通過結構測立已知受體或受 體-配體復合物得三維結構，根據(jù)受體得三維結構要求設訃新藥得結構。受體結構測追方法:同源模建 （知道氨基酸序列不知道空間結構時）.X射線衍射（叮結晶并得到晶體時）.多維核磁共振技術（在體液即 在水溶液環(huán)境中）。后者通過一些配體得結構知識（SAR3I-算機圖形顯示等）推測受體得圖像

3、、提岀假想 受體，采用建立藥效團模型或3D-QSAR與基于藥效團模型得三維結構搜索等方法，間接進行藥物設 計。三、計算化學il算化學包括分子模型、計算方法、訃算機輔助分子設計（CAMD）、化學數(shù)據(jù)庫及有機合成設 計。il算方法基本上可分為兩大類:分子力學（采用經典得物理學定律只考慮分子得核而忽略外用得 電子）與量子力學（采用薛主謁方程考慮外圉電子得影響,分為從頭計算方法與半經驗方法）。常用得計算應用有:（1）單點能計算:根搖模型中原子得空間位置給出相應原子坐標得勢能:（2）幾 何優(yōu)化:系統(tǒng)得修改原子坐標使原子得三維構象能呈最小化;（3）性質計算:預測某些物理化學性質，如 電荷、偶極矩、生成熱等

4、;（4）構象搜索:尋找能量最低得構象:（5）分子動力學模擬:模擬分子得構象變化。方法選擇主要有三個標準:模型大小;可用得參數(shù);（3川算機資源 四、計算化學中得基本概念1、坐標系統(tǒng)分為笛卡爾坐標（三維空間坐標）與內坐標（Z矩陣表示,參數(shù)為鍵長、鍵角、二而角數(shù)搖）。前者適 合于描述一系列得不同分子，多用于分子力學程序，有3N個坐標；后者常用于描述單分子系統(tǒng)內$原 子得相互關系，多用于量子力學程序，有3N-6個坐標。2、原子類型:用來標記原子屬性。3、勢能而體系能量得變化被認為能量在一個多維得面上運動，這個而被稱為勢能面。坐標上能量得一階導 數(shù)為零得點為立點（原子力為零，局部或全局最穩(wěn)定）。4、面積

5、Van der Waals面積:原子以van der Waals為半徑得球得簡單堆積。分子面積:試探分子（常為半徑1、4A得水分子）在Van der Waals面積上滾動得而積（包括試探球 與分子得接觸而積與分子空穴產生得懸空而積）?？山咏娣e:試探球在分子van derWaais表而滾動時試探球原點處所產生得面積。5、單位:鍵長多用A（埃*angstroms）,鍵能多用kcal/mol表示。五、計算機輔助藥物設計軟件及限制目前CADD存在得問題:蛋白質結構三維結構得真實性與可用性問題（細胞膜上得受體或跨膜蛋 白離開原先環(huán)境，空間排列會發(fā)生很大變化，難以得到真實得三維空間結構;大量受體結構未知

6、;很多受 體只有一級結構，獲得得三維結構有限）:受體配體相互作用得方式問題:設計得分子能否進行化學合 成:藥物體內轉運、代謝與體內毒副作用問題等。第2章分子力學分子力學就是基于原子間存在化學鍵、非鍵原子之間得范德華及靜電相互作用這一經典理論，通 過分子幾何、能量、振動光譜及其她物理性質得計算尋求分子得平衡構型及能量,確是有機分子得結 構、構象、能量及動力學模型。其計算忽略了電子得貢獻，只考慮核。計算較小僅與分子中原子數(shù)目 得平方成正比。一般分子動力學軟件提供三種位能而采樣算法：單點:只就是對位能而上某一點計算，給出該構象下得系統(tǒng)能量與梯度（反應能量下降方向上該點 在位能曲線上陡度）幾何優(yōu)化:對

7、單點位能而采樣,尋找梯度為零得構象，局部最小分子動力學:對勢能面增加動能，導致分子系統(tǒng)按Ncton是律運動，在勢能低點運動加快。主要用于能量最小化與構象搜索。受體結構已知，該法計算藥物與受體得結合能;受體未知通過已知配 體導出藥效團模型。、理論簡介分子力學基本思想就是通過選擇一套勢函數(shù)與從實驗中得到得一套力常數(shù)從給楚得分子體系 原子得空間坐標得初值，用分子力場描述得體系總能量對于原子坐標得梯度，通過多次迭代得數(shù)值算 法來得到合理得分子體系得結構。分子得化學鍵具有一立得鍵長、鍵角，分子要調整它得幾何形狀（構象），必須使其鍵長值與鍵角值 盡可能接近標準值，同時非鍵作用能處于最小得狀態(tài)，由這些鍵長與

8、鍵角調節(jié)構象，給岀核位置得最佳 分布,即分子得平衡構型。分子力學優(yōu)化只能就是局部優(yōu)化若為了找到全局能量最低構象，須將所有可能得初始構象分別 進行優(yōu)化,最后進行比較確楚分子體系得最優(yōu)構象。二、分子力場分子力學有能力處理大分子體系，它從經典力學得觀點來描述分子中原子得拓撲結構，就是通過 分子立場這個分子模擬得基石實現(xiàn)得。如果一個解析表達式能擬合位能而，則此解析表達式就成為分子力場，亦即一個力場得確定就就 是選擇解析函數(shù)形式與確定參數(shù)。分子力學用幾個典型結構參數(shù)與作用力來描述結構得變化,由分子 內相互作用（鍵伸縮，角彎曲,扭轉能，而外彎曲等）與分子間相互作用（靜電、氫鍵、vdW）構成。三、能量最小化

9、按就是否采用能量得導數(shù)分為兩類:非導數(shù)法（即單純型法:以逐個改變原子得位置來尋找能量最 小值，找到得并不一主就是局部最小值，主要用于調整分子得超始構象）與導數(shù)法。一階能量導數(shù)得方 向指向能量最小化得點，梯度反映該點得陡度,有最陡下降法（SD）、共魏梯度法、任意步長逼近法;二 階能量導數(shù)預測何處能量梯度方向發(fā)生變化,有牛頓拉普森法.SD:梯度就是進行搜索得方向，每次搜索之后舊得方向被新點處得梯度取代，適合優(yōu)化最初段，尤 其就是減少大呈得非鍵相互作用非常有用，適用于大分子。共巍梯度法:不僅運用當前梯度，也采用先 前得最小化歷史來確左下一步,收斂比SD快,用于大分子。NeYton.Ruphson法:

10、原則上可一步收斂, 但存儲導數(shù)得矩陣太大，不適用于大體系。四、常用得分子力場以適合生物大分子得Amber *j適合小分子得MM2為代表。力場對靜電得相互作用采用鍵得偶極方法，對于極性或電荷系統(tǒng)不能充分模擬,適用于 小非極性分子得結構與熱動力學模擬。AMBER力場:廣泛用于蛋白質與核酸,不適合用于小分子。OPLS力場:用于蛋白質與核酸，特別適用在液相系統(tǒng)中模擬物理性質。CHARMM力場:適用于生物大分子，充分考慮溶劑與溶劑、溶質打溶質、溶劑與溶質之間得相互作用。BIO+力場:CHARMM力場得補充，采用CHARMM立場得參數(shù),結果與CHARMM 樣。MMFF94力場:運用凝聚態(tài)過程，適合大分子與

11、小分子,且精確一致。Universal力場:針對整個周期表得分子力學與動態(tài)模擬力場,有過渡元素時得最佳選擇。PASS力場五、分子動力學以牛頓力學為基礎，把毎個原子瞧做符合牛頓運動楚律得粒子,在一怎時間內，連續(xù)幾分牛頓運動 方程計算原子得位苣口速度得出原子得運動軌逍。分子動力學涉及Newton運動方程得積分,需要選 取適當?shù)脮r間步長,選取得時間步長與運動得頻率有關。分子動力學模擬經過三個階段:加熱、模擬（包 括平衡期與資料收集期）、冷卻。構建分子得時候就是0K（原子運動速度為0）,緩慢加熱（使系統(tǒng)在每個步長里都接近平衡，在較短 時間達到模擬溫度下得平衡）到模擬溫度。對室溫下得模擬，梯度應小于3,

12、就是為了避免人為得在高能 區(qū)產生得局部力使分子在張力較大得地方發(fā)生斷裂或扭曲。在模擬期得平衡很重要，可以避免加熱過 程中引入人為因素。分子體系冷卻可降低在較高溫度時分子得張力，冷卻過程也叫模擬退火使分子從 高能構象越過一定得能壘轉向穩(wěn)定得低能構象。分子動力學模擬溶劑得作用，可通過選擇媒介得介電常數(shù)與周期邊界條件模擬,水得介電常數(shù) 80、4。采用周期邊界條件模擬就是為了消除剛性壁邊界條件與自然邊界條件得表面效應。去頂八面 體常用于球形分子。分子力學模擬一般都應先對分子進行幾何優(yōu)化，在幾何優(yōu)化基礎上再對分子進行動力學模擬。分子動力學得作用：（1）分子動力學主要用于能量最小化與分子力學得區(qū)別:分子力

13、學不能越過一定得能壘，只就是局 部優(yōu)化;分子動力學模擬則就是全局優(yōu)化低能構象（越過能壘高度與模擬溫度有關h（2）通過分子動力學模擬，可再現(xiàn)分子得各種構象形式，用于推測藥物與受體相作用得構象。（3）分子力學適合處理分子內張力（鍵，角，二面角）或vdw力等分子處于非極性溶劑中，當考慮到極性溶劑（如體內）或溶劑效應時，使用分子動力學方法.Monte carlo方法,Langevin動力學或模擬退火法。六、Monte Cmio 方法利用隨機取樣處理問題得方法稱為Monte Carlo方法，它就是一種通過得采取隨機數(shù)與概率統(tǒng)計 進行猜測來研究問題。分子動力學不能越過得能壘-Monte Carlo構象搜尋

14、可以就是跳躍式得，其優(yōu)點 就是取樣得構象恰當，對低能構象取樣幾率大。七、LangevinLangevin模擬就是隨機動力學模擬，通過給各原子分配分子在溶劑中與其她分子相互碰撞并隨著 在溶劑中運動產生得摩擦力得值進行模擬。Langevin動力學模擬只就是對分子施加一個力模擬碰撞 后得能量損失，所以不需要指明溶劑分子，多用于長鏈分子與聚合物。特別適用于研究溶劑中得大分 子。八、構象分析描述分子結構得三個層次:分子構造，分子構型，分子構象。構彖搜尋采用適當?shù)梅椒óa生種不 同得構象，并對這些構象進行能量最小化,比較這些構象并找出其中能量最低得構象。根據(jù)產生構象得 方法不同,可分為（1）系統(tǒng)搜尋法（系統(tǒng)

15、地搜尋分子得爭購構象空間，尋找勢能而上得極小點。最基本得 搜索方法就是格點搜索.即在分子構象空間中以柔性鍵得旋轉角度小間隔為變量逐漸搜索。只適合處 理小分子體系，也不適用于環(huán)狀結構。）與非系統(tǒng)搜尋兩類。九、隨機搜尋法（1）模擬退火方法就是分子動力學-Monte Carlo Langevin動力學在模擬時采取溫度緩慢降低得方法。它首先使 體系升溫,使分子體系有足夠得能量,克服柔性分子中存在得$種旋轉能壘與順反異構能壘,搜尋全部 構象空間，在構象空間中選出一些能量相對極小得構象,然后逐步降溫，再進行分子動力學模擬,此時較 高能壘已無法越過，在極小化后去除能量較高得構彖，最后可以得到能量最小得優(yōu)勢構

16、象。Monte Cmio退火方法采用Monte Carlo方法得Metropolis采樣算法在某溫度下，體系有起始 構象，構象發(fā)生微小得隨機變化產生新得構象，相應得能量發(fā)生變化。如果能量差不大于零則接受構象 變化，新構象成為下一步得初始構象。如果能量大于零，選擇一個隨機數(shù)將其與原相比較，若能量小于 零則接受,新得構象成為下一次隨機變化得起始點;否則拒絕變化，老得構象仍就是下一次隨機變化得 起始點（過程中產生Boltzmann分布）。（與Monic Carlo得區(qū)別在于Monte Carlo模擬退火方法中溫度 也就是體系得變量。模擬退火方法可有效地尋找分子得優(yōu)勢構象，因為其取舍構象時不僅接受能量

17、下降得變化，也接 收部分部分能量上升得變化，并且該法不依賴于初始構象。（2）高溫淬火動力學就是高溫分子動力學與能量最低化相結合來判斷一系列構象得分布,往往還需要結合模擬退火。（3）遺傳算法（主要用于全局優(yōu)化）算法步驟:隨機產生初始群體，群體中個體以二進制序列標記計算適應值（個體優(yōu)劣得度量與 下一代存活概率）通過復制算子、雜交算子與變異算子產生新一代更具適應得群體。對于構象搜尋，染色體二進制序列得值表示分子可旋轉得扭角。適應值為能量得函數(shù)。（4）距離幾何法該方法核心仍為隨機技術。待別適用于導岀大量信息無法手工解析得蛋白質與核酸得結構。第3章量子力學一、量子化學理論簡介應用量子力學原理處理化學問題

18、,形成分子軌道理論、價鍵理論打配位場理論。分子軌道理論（又稱Hancc-Fock理論）在物理模型上有三個基本近似:工:非相對近似就是電子在 原子核附近運動而不被得原子核俘獲,必須保持很高運動度。近似認為電子質量等于電子靜止得質量, 即電子質S恒為1個單位。Born-Oppenhehner近似就是在計算分子總能量（電子總能量與核排斥 能值與）時，把電子得運動與核得運動分開處理,忽略貢獻很小得電子態(tài)之間偶合項，即非絕熱項，故又 稱絕熱近似。單電子近似則認為電子波函數(shù)為n個電子所占據(jù)得軌道（單電子函數(shù)）得乘積。自洽 場:每一個電子得運動狀態(tài)不僅受核力得作用，而且還要受其她n-1個電子所產生得勢場得作

19、用，這樣 在描述與電子勢場時，必須考慮受作用得那一個電子狀態(tài)與它本身作為其她電子運動時對勢場得貢 獻要一致起來，即自洽起來。這樣得勢場,成為自洽場。1、Hartree-Fock方法固有近似性，它忽略了局部得電子-電子效應，即忽略了電子相關。因此常采 取組態(tài)相互作用彌補這一缺點。組態(tài)指電子在其可能達到得各軌道上得排布方式得描述。通過用不 同組態(tài)得波函數(shù)進行混合來表示分子得波函數(shù)稱為組態(tài)相互作用。利用組態(tài)相互作用給岀基態(tài)與激 發(fā)態(tài)得能雖可以預測電子得吸收頻率、紫外可見光譜，用RHF得組態(tài)相互作用而不就是用UHF研究 鍵得斷裂。2、另一個考虎電子相關能得方法就是MOIkr-Plesset微擾法（IP

20、）（NIP2最常用）。3、密度泛函(DFT)方法訃算電子相關能。傳統(tǒng)得ab initio HF SCF方法難以考虎電子相關作用, 而MP等方法難以處理即使就是稍稍較大得體系。與波函數(shù)方法相比DFT使得量子力學方法可以 直接用于大分子得計算，比如生物大分子。二、從頭計算法從頭il算法(ab inifio)就是解全電子體系得非相對論得量子力學方程，全部嚴格訃算分子積分，不 做任何近似處理。體系得Hmilkm算符顯全部電子(包括內層電子)得貢獻。求解Hartrcc-Fock方程 就是一個試探與迭代得過程，全部計算達到進一步迭代時軌道能量(或總能量)不再變化(超過某閾值) 為止,于就是就稱這些軌道與它

21、們所產生得位能場自洽，并務全部過程稱為自洽場(SCF)方法。 Roothaan把分子軌道(MO)表示為原子軌道(A0)得基函數(shù)線性組合(LCAO-MO),即用LCAO逼近 Hariree-Fock軌道，導出一組代數(shù)函數(shù)，即Hartree-Fock-Rooihaan方程或Roothaan方程。原子軌道得集合稱為基組(basis sei).極小基組就是Slater型軌道(Slater type orbitals.STO),毎個占 據(jù)軌道只用一個指數(shù)相表示，形式為STO-nGn表示毎個原子軌道得Gaussian函數(shù)個數(shù)，適當表示Slater 軌道至少需要有3個Gaussian函數(shù)。用具有不同指數(shù)來表

22、示每個占據(jù)軌道，用兩個指數(shù)時得基組稱為 雙E基組(由一個收縮指數(shù)與一個發(fā)散指數(shù)線性組合給岀計算結果)。若對內層電子采用一個指數(shù)，而 對價電子采用兩個指數(shù),即為雙E混合基組(般表示為3-21G3代表有3個Gauss函數(shù)描述內層軌道, 價電子也有3個gauss函數(shù).2個收縮函數(shù)J個發(fā)散函數(shù))。在雙基組再加上極化函數(shù)，用*號表示增 加一組d型函數(shù)描述2p軌道分子中得極化情況,用*表示表示除增加d型函數(shù)外,又增加P型函數(shù)表 示1S軌逍在分子中得計劃情況,稱為雙g擴展基組。從頭il算法只就是說明它就是全電子得、非經驗得計算方法。量子化學從頭計算方法可以獲得 相當高得精度，甚至達到所謂得化學精度。三、簡化

23、得從頭計算方法2、3、4、5、1、價電子從頭計算方法(VE-AB INITIO)浮動球高斯軌道方法(FSGO)分子碎片法(MF)通常用于研究有機大分子。模擬從頭計算分子軌道方法(SAMO)基于固體物理得Slater-Xa方法 四、半經驗方法定義:引入可調參數(shù)，體系Hamilton算符只顯價電子得貢獻。一種基于Harircc-Fock-Roothaan方 程，借用經驗或半經驗參數(shù)代替分子積分。叮分為處理兀價電子與處理全部價電子兩大類。每一類中 又分為單電子法與雙電子法兩種。前者忽略了電子間得相互作用，后者則考察了電子間得排斥能。(1加價電子處理(Huckel近似):只考察n價電子，對于共軌分子就

24、是十分成功得。其單電子法為簡 單分子軌道法(HMO),雙電子法為PPP法。(2)全價電子處理:對于非平面型分子，已不能將7t電子單獨分離出來,必須將G電子包括在內得所 有價電子都考察進去。 單電子法:包扌舌推廣得HMO法(EHMO)o EHMO從就是否要求電荷自恰與自洽得嚴格程度又 分為簡單EHMO.電荷迭代EHMO(IT-EMHO)與電荷迭代與組態(tài)相關EHMO(C-EHMO.EP MWH法)。 EHMO不能預測鍵長，計算電荷密度較高，一立條件下汁算鍵角比較準確。由于EHMO方法汁算量小, 又能在研究同系物與分子內部電荷分布、鍵性質、分子軌道能級及其對稱性，較多應用于大分子與含 重元素得化合物

25、或原子簇。 雙電子法:包扌舌外種忽略微分重疊方法(NDO)及修正得NDO方法。NDO根據(jù)雙電子積分時忽 略程度又分為全忽略微分重疊方法(CNDO),間略忽略微分重疊方法(INDO)與忽略雙原子微分重疊方 法(NDDO)半經驗方法中常用得計算方法CNDO, INDO CNDO就是最簡單得自洽方法，用于計算敞開與封閉體系基態(tài)得電子性質,就是計 算藥物電荷分布得首選方法（注:但并非精度最高得方法）。MINDO3就是將INDO許多相互作用得計 算用參數(shù)代替，汁算分子基態(tài)性質較為成功,主要用于有機大分子特別適用于含硫化合物。ZINDO/1將INDO擴展到過渡金屬.用于汁算含過渡金屬分子得能量打幾何優(yōu)化.

26、ZINDO/S可用 于預測紫外可見光譜環(huán)適用于計算幾何優(yōu)化與分子動力學?；诤雎噪p原子重疊方法有MNDO與AMI法.MNDO方法對NDDO方法所做得得修正主要就 是采用電荷多極矩作用表示雙中心電子積分，其次就是引入帶參數(shù)得函數(shù)來表示幾個重要積分,最后, 它用光譜數(shù)據(jù)對單中心雙電子積分參數(shù)化時部份地考慮了相關能。AM1就是對MNDO方法得改進，也就是最精確得方法之一，用于含有第一周期與第二周期元素得 有機分子，不適用于過渡金屬，計算同時含有氮與氧得分子結果好于MNDO. PM3仃AM1方法一樣, 只就是參數(shù)與不一樣，其對非鍵相互作用計算優(yōu)于AM1,主要用于有機分子與主族元素。五、藥物設計中量子力

27、學活性指標無論就是藥物分子還就是生物大分子，都就是具有一世結構得化學物質，它們得化學性質都就是 有其外周電子得基本結構特性所決是得。1、軌道能fi以前沿軌道能量最為重要，它們就是HOMO（最高占有軌道能）與LUMO（最低空軌到 能）o HOMO能可作為分子給電子能力得量度，而LUMO能則可作為分子接收電子能力得量度-Ehomo 分子得電離勢相關，作為分子給電子能力得量度，其值越小，該軌道中得電子越穩(wěn)左，分子給電子能力 越小,Ellmo與分子得電子親與能直接相關，其值越小，電子進入該軌逍后體系能量降低越多，該分子接 收電子得能力越強。Euomo-Elcmo之差就是非常重要得穩(wěn)立性指標,其差越大穩(wěn)

28、運性越好，在化學反 應中得活性越差，該值近似等于分子得最低激發(fā)能，所以有時也將其作為化學反應得最低活化能（但這 種想法忽略了分子在激發(fā)態(tài)時得重組，常出現(xiàn)錯誤）。2、電荷密度得大小可以反映原子發(fā)生反應得傾向性,電子密度越大得位置與親電試劑得反應 性越大，而電子密度越小得位置則于親與試劑得反應性越大。3、鍵級（bond order,P）即鍵得數(shù)目,表示兩個相鄰原子間成鍵得強度。4、離域能亦稱共覘能，就是指通過電子得共軌作用發(fā)生超共軌而使體系趨于穩(wěn),活化能降低得 能量。離域能越大,反應則越易于進行。超離域度（SJ就是以軌逍能級系數(shù)得倒數(shù)加權得電子密度，就 是離域能得度量參數(shù)。5、原子自極化率（旳其值

29、越大則表明她在攻擊物質面前越容易調節(jié)自己得電荷，因而活性也較尢 常成為反應活性點。6、前沿電子密度如也稱福井函數(shù)，前沿軌道得電子密度fr就是比較分子內部不同位置得化學反 應活性得量度。注:前沿軌道電荷只能用來描述同一分子內不同原子得活性。7、靜電勢指一個單位正電荷從無限遠處帶到某一點所要做得功，比單個原子得靜電荷密度更反 映實際。夭、QM/MM量子力學與分子力學相結合在研究受體與藥物相互作用時，有時要涉及到化學鍵得生成與斷裂,近年來發(fā)展了雖子力學與經 驗力學相結合得方法一M/MM模型。方法中最重要得一步就是根據(jù)研究得目得劃分體系,通常將 體系化分為如下幾個區(qū)域:量子力學區(qū)域，分子力學區(qū)域與邊界

30、區(qū)域。第4章二維定量構效關系定ft構效關系就是研究一組化合物得活性或毒性或藥代性質仃其結構之間、物理化學性質Z間 Z間或者拓撲結構之間得相關關系，用數(shù)理統(tǒng)訃與數(shù)理模型加以表征得研究方法。其意義為:在受體結 構未知得情況下，揭示化合物得結構打活性得依賴關系，建立表征這種關系得數(shù)學模型,以預測新化合 物得活性,演繹受體與藥物結合并呈活性時得立體環(huán)境及物理化學要求。QSAR數(shù)據(jù)主要由兩部分組成：活性數(shù)據(jù)又可稱為應變量，在QSAR中,應變量活性參數(shù)通常以產生標準生物效應時藥物得物質 得量劑量或物質得量濃度得負對數(shù)(logl/C)表示?；瘜W描述變*(即為自變雖)包括：(1) 理化參數(shù)描述符 疏水性參數(shù)L

31、ogR脂水分配系數(shù)。通過搖瓶法與HPLC法測左。 電性參數(shù)Hammcu cr常數(shù):表示芳香取代基得誘導與共軌效應之與;t值:取代基誘導效應之與; 偶極矩(P)；解離常數(shù)pKa；紅外、紫外、NMR、MS等光譜數(shù)據(jù)。 立體參數(shù)Taft立體參數(shù):Es=l藝雖(kx/kH)A Es越小,表示體積越大，水解速度越慢。摩爾折 射:MR=m2-ln2+2SMIV/d(cm3/nioD,數(shù)值越大代表體積越大;Van der Waals 體積:STERIMOL 多維立 體參數(shù)。(2) 分子片段描述符描述符將分子中某一特征片斷，如原子片斷、環(huán)片斷以及亞結構片斷作為描述 符代碼，就是一種拓撲學范疇得描述符。(3)

32、分子連接性指數(shù)反映了分子中各原子排列狀況、分支大小且與多種理化常數(shù)及生物活性相關。 可用質譜得質荷比作為描述符。(4)其她參數(shù)QSAR得分折方法:線性回歸分析法與模式判別法?；貧w分析:就是對一組數(shù)據(jù)進行最小二乘擬合處理并建立函數(shù)關系得過程。當有幾種性質可能對 活性有貢獻時，可用多元回歸來處理。擬合函數(shù)得統(tǒng)計評價也就是這種分析得一部分。常用得包括 Free-Wilson方法與Hanseh分析法等。線性關系得判別:因變量與自變量之間就是否存在線性關系通過對回歸系數(shù)進行I檢驗來斷 宦。進行I檢驗后，如果發(fā)現(xiàn)有得偏回歸系數(shù)不顯著，那么就要從回歸方程中刪除這些沒有明顯作用得 自變量，刪除變量時不可同時將

33、幾個不顯著得自變量一起去掉，應當先刪去t值最小得一個變量，重新 計算回歸方程，對新得回歸方程得回歸系數(shù)作檢臉，再刪去新方程中一個不顯著得自變量，如此重復，直 到回歸方程中所有得自變量都顯著為止。方程得顯著性檢驗可用復相關系數(shù)取值R斷宦。復相關系數(shù)R反映了因變量與所有自變量之間 回歸關系密切得程度，檢臉R得顯著性就就是檢驗回歸方程得顯著性。因變量與自變量總體相關并 不意味因變量與每個自變量都顯著相關，因此還需按上述方法對偏回歸系數(shù)作顯著性檢驗。雖然R就是衡量總回歸效果得重要標志，但R值得大小與回歸方程中自變量得個數(shù)n,及因變量所 取得觀察值得個數(shù)k有關。當n相對于k不很大時,會獲得較大得R值，即

34、容易產生偶然相關。進行多 元回歸時要注意n y k得比例。一般認為n至少就是k得4倍或5倍以上，就就是說1個自變雖要求 因變量有45個觀察值對應，以消除偶然相關得影響。另外，需要注意，由自變量預測因變量時，所用得 數(shù)據(jù)不應超出建立回歸方程時數(shù)據(jù)范圍，不能隨意外推。數(shù)據(jù)擬合后所得方程得好壞也可用R2與S兩種統(tǒng)計量來判斷。R2就是方程方差在數(shù)搖方差中 所占得份數(shù).R2= 1表示數(shù)據(jù)對方程完全適合，而W=0、50表示數(shù)據(jù)中只有50%得方差可用方程解釋; 補充統(tǒng)計量S就是觀察值與方程預測值得標準偏差。如果方程得S值較實際測宦得標準偏差小，表明 數(shù)據(jù)擬合得較理想?；貧w分析通常被運用于結構非常近似得化合物

35、。當化合物結構差別較大時,由于描述符類型過多 且難以產生相關性,此時有模式識別:以建立能區(qū)分活性種類得判別函數(shù)為目得。常用得方法：(1) 聚類分析 預先將為數(shù)眾多得不同取代基(稱為樣本或樣品)，按K化學結構參數(shù)(稱作變量或指 標)進行分類，使化學結構參數(shù)相近者歸為一類，不同者歸為其它類別。對樣本分類得方法為Q型聚類 方法,對變量分類得方法為R型聚類分析法。(2) 主成分分析合理地從I;個主成分中挑選出少數(shù)兒個彼此無相關性得主成分作代表，就可以獲取 由原始變撼提供得絕大部分信息。(3)非線性變換(4)因子分析主成分分析相當類似，利用相關系 數(shù)矩陣以少數(shù)幾個互不相關得主因子來代表原始變量所提供得信

36、息。(5)人工神經網(wǎng)絡QSAR應用:(1)預測同源物質得生物活性(2)避免合成過多得化合物;(3)更有目得地提高化合物得 選擇性作用;(4)預測化合物得某些成藥性質;(5)幫助了解藥物得作用機制及描述受體得圖像。2D-QSAR限制:使用前提(1)假出化合物得結構與生物活性之間存在一楚得關系，也就就是說，結 構打活性之間存在函數(shù)關系(2)根據(jù)已知化合物結構一活性數(shù)據(jù)建立得函數(shù).可以外推置新得化合物 (3)化合物得結構可用適當?shù)媒Y構描述符來表示(4)所有化合物得限速反應均相同(5)化合物與酶或受 體結合時，藥物、酶或受體所引起得構象變化不予考慮(6)與受體親與力有關得線性自由能參數(shù)得具有 加與性(

37、7)藥物在體內代謝得差異均予以忽略。定量構效關系得應用注意以下幾個方面：(1)只能應用于作用機制相同得化合物，作用機制不同得 化舍物難于應用。一般認為，結構相近得同源物，其在體內得作用機制就是相同得;(2)只能預測同源物 得生物活性，對于非同源物由于作用機制不同不能預測;(3)在預測生物活性方面并不都就是成功得。 因為所得到得楚量關系式還不能完全解釋化合物與受體或酶間得作用情況，同時現(xiàn)有得理化參數(shù)還 不足以真正描述化合物生物活性得本質;(4) 一組同源物質得生物活性變化幅度若小于一個對數(shù)單位 時，往往難于得到滿意得相關結果，這可以由相關系數(shù)r得計算方法造成得;(5)參與回歸分析得化合物 數(shù)目與

38、所得到得相關式中參數(shù)項數(shù)目之比至少為5:1,在進行回歸分折計算:中，若有偏離較大得化合物 需要除掉時，除掉得數(shù)據(jù)點不能多于原化合物總數(shù)得10%以避免摻入人為得因素而導致機會相關。對 于被除去得數(shù)據(jù)點應給以合理得解釋；(6)主量構效關系得研究不能代替藥物設計得所用工作,也不能 發(fā)現(xiàn)結構全新得先導化合物，對于一個全新得化合物也無法預測她得生物活性,這一方面可以通過三 維左量構效關系進行。非極性化合物了水混合時會形成互不相溶得兩相，即非極性分子有離開水相進入非極性相得趨 勢，即疏水性.非極性溶質打水溶劑得相互作用則稱為疏水效應。疏水常數(shù)得定義:化合物在脂水兩相中平衡濃度之比，通常將分子在水正辛醇體系

39、中得分配系數(shù) logP作為疏水性得度量,選擇水一正辛醇體系就是由于該體系與生物體系相似。Lo胃P得測定方法：(1) 搖瓶法。搖動一個裝有兩種互不相溶溶劑與一種溶質得燒瓶,待達到平衡后，分析溶質在其中一 相或兩相中得濃度。缺點:速度慢、費時、繁瑣、易受溶質得穩(wěn)宦性或純度得影響。(2) 薄層色譜法(原理就是Io胃P與色譜保留指數(shù)RM具有線性關系):(3)反相高效液相色譜法；(4) 估算方法碎片加合性法(原理就是把分子劃分為基本片段，每種特立得基本片段具有特定 得貢獻值，整個分子得logP值就是其所含得所有片段貢獻得加與。由于該法假宦分子得疏水常數(shù)具有 加與性，因而若偏離該假定則就有較大誤差。)基于

40、分子性質得汁算方法(注意:含竣基等極性基團得 分子在疏水過程中包含電離、水合與形成離子對等現(xiàn)象logP得計算偏差較大。)用20個已知LOGP得緡體化合物庫名為建立只有5個參數(shù)得回歸方程，預測化合物LOGP得取 舍得原則有可能以實驗題考核)：(1)若交叉相關系數(shù)0、9,說明兩參數(shù)就是高度相關得，也就就是說回歸方程中只需其中一個就可 (2)若刪除與logP相關系數(shù)W0、05得參數(shù)導致F值下降，則不應刪除對兩個參數(shù)其它條件相似可 刪除與logP相關性小得參數(shù)(4)刪除過程中應注意復相關系數(shù)R2 -與Fisher值,以判斷參數(shù)得取舍。Hansh回歸方程(即多元線性回歸方程，又稱二維楚量構效關系)提出了

41、同源物得生物活性與各種 取代基得理化參數(shù)之間得依賴關系，采用最小二乘法經多重回歸,用與自由能相關得參數(shù)方程表示也 就就是線性自由能相關方法丄Ogl/C=k“2+k2” +k3 0 +k4Es + kS.K中C為化合物產生指楚生物效 應得物質得量濃度、n為疏水參數(shù)、0為電性參數(shù)、Es為立體參數(shù)、kl.k2.k3.k4代表權重即各因素 貢獻大小得系數(shù)。1、疏水參數(shù)處就是被取代得化合物得脂水分配系數(shù)(正辛醇-水)(logP)*j未取代得母體化合物得 脂水分配系數(shù)之差。-兀2表示藥物得親脂性與生物活性呈倒拋物線關系。隨著脂溶性增加，到達作用 部位得概率也逐漸增加，達高絳后，又由于親脂性過大，則藥物難以

42、在水相中運轉，而在脂肪組織中含量 增加，使到達作用部位得概率又下降，所以藥物需要適當?shù)檬杷?活性最大時得疏水性為最適兀值 (logPO (參見下面得HANSCH拋物線模型)2、電性參數(shù)指取代基得電性效應對分子反應性能得影響。Hammett取代常數(shù)(。)反映芳環(huán)間 位或對位上側鏈取代基得影響(共軌效應與誘導效應之與),0為正值表示為吸電子基;負值表示為推 電子基。Taft取代常數(shù)9 *)就是反映脂肪族化合物中未構成共軌體系得取代基團極性效應得量度。3、立體參數(shù)仮映所代表基團得大小及它對配體受體位相互作用接近得影響。Taft Es值為用 酸性介質中得水解速率常數(shù)反映立體因素得影響。氫得Es值為零

43、.基團越大,Es值越負。摩爾折射 (MR)反應就是液體得物質得量體積，若方程中MR項為負值，即表示空間位阻為重要影響因素，如果為 正值，說明由誘導極化產生得色散力為主要影響因素。der Waals參數(shù).用van der Waals體積(必) 與半徑仏)來表示基團得實際大小理an der Waals半徑與Taft E值用作立體參數(shù)得主要缺點就是具有 這些常數(shù)得基團數(shù)目很有限。最小立體差異(MSD)參數(shù):反映一個化學式與另一個化學式相互重疊 在一起時，以其不重合部分得差異為基礎。Kubinyi雙線性模型:該模型與Hansch得拋物線模型得不同點就是曲線得上升及下降部分均為 直線，僅在最適logPO

44、附近為拋物線，且兩直線得斜率根據(jù)數(shù)據(jù)得分布情況而變化，而不就是像拋物線 那樣上升與下降兩部分為對稱得弧線,因此對數(shù)據(jù)可更好地擬合。HANSCH-FUJITA法得注意:所有化合物必須就是同源物,即母環(huán)相同與受體具有相同得作 用機理需要化合物具有較大得物理化學性質得差異所選擇得參數(shù)之間不能有相關性化合物 得活性差異至少要大于10倍(6)建模化合物得數(shù)量至少就是回歸分析選用參數(shù)得5倍。HANSCH-FUJITA法得限制:(1)只考慮化合物與受體得作用位點，而不考慮化合物化合物與受體 結合時得構象變化(2)所有參數(shù)只能表達二維意義上得結構特征，不能表征三維特征;不能世量得解釋 三維結構與生物活性之間得

45、關系(3)只能用于先導物得優(yōu)化，不能用于先導物得發(fā)現(xiàn)。第五章基于受體得藥物設計(直接設計法)分子對接(Molecular Docking).就是將小分子化合物(配體)識別、適配與結合于生物大分子(受體) 得虛擬操作，旨在發(fā)現(xiàn)與受體結合部位相匹配得小分子化合物。就是從虛擬庫中篩選苗頭與先導化合 物得重要方法。受體與藥物分子之間通過空間匹配與能量匹配而相互識別形成分子復合物，并預測復 合物結構得操作過程。分子對接得用途：(1)研究分子間得結合模式(2)預測分子間得結合能力(3)藥物設計(先導化合物 得發(fā)現(xiàn)或者改適)(4)蛋白質工程分子對接得原理:藥物與受體分子得結合強度取決于結合得自由能變化(AG姑小,結合得自由能變 化與藥物-受體復合物得解離常數(shù)得對數(shù)成線性關系。AGtAA=-2. 303 /?ngKi,即85 IgKi 基于該公式,由分子對接得能量值即可預測配體與受體間