第3章臨床藥物代謝動力學

1、 第第3章章 臨床藥物代謝動力學臨床藥物代謝動力學主要內容l 藥物的體內過程l 藥物代謝動力學參數(shù)l 臨床給藥方案的擬定與調整第一節(jié) 藥物的體內過程臨床藥物代謝動力學臨床藥物代謝動力學 臨床藥物代謝動力學（Clinical parma-cokinetics）簡稱為臨床藥代動力學或臨床藥動學,它是以藥動學的基本原理和基本規(guī)律為理論基礎,研究藥物在人體（主要是患者）內吸收（absorption, A）、分布（distri-bution, D）、代謝（metabolism, M）和排泄（excretion,E）的ADME體內過程動態(tài)變化規(guī)律,并運用數(shù)字圖解或方程計算來表達其規(guī)律。 藥物的體內過程藥物

2、的體內過程一、藥物的轉運機制與轉運體一、藥物的轉運機制與轉運體 被動轉運被動轉運 濾過 簡單擴散 載體轉運載體轉運 主動轉運 易化擴散一、藥物的轉運機制與轉運體一、藥物的轉運機制與轉運體 藥物轉運體（藥物轉運體（transporter） 攝取性轉運體:OATP、OAT、OCT、PEPT、CNT、MCT 外排性轉運體:P-GP、MRP、BCRP、LRP 藥物轉運體藥物轉運體 轉運體在藥物體內轉運過程的作用轉運體在藥物體內轉運過程的作用 吸收:例如在胃腸道P-GP介導的外排; 分布:屏障組織中存在的外排轉運體; 代謝:ABC轉運超家族及OATP在肝膽 外排藥物中的作用; 排泄:例如外排轉運體阻止藥

3、物重吸收。藥物轉運體（舉例）藥物轉運體（舉例） P-糖蛋白（糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp ） 多藥耐藥基因1（multidrug resistance 1, MDR1,現(xiàn)稱ABCB1）的產物,廣泛分布于全身組織器官。 P-糖蛋白的作用是將藥物（包括其他化學物質）從細胞內轉運到細胞外,降低細胞內的藥物濃度。P-糖蛋白在藥物吸收、分布、代謝等過程介導了重要的外排作用 。P-糖蛋白在糖蛋白在ADME過程介導的外排作用過程介導的外排作用引自:Lemahieu W, Maes B. Current Enzyme Inhibition, 2007; 3: 217-241. 二、藥物的吸

4、收二、藥物的吸收 藥物從給藥部位進入血液循環(huán)的過程稱為吸收。 臨床上的給藥途徑除局部用藥外,一般包括血管內（動脈、靜脈）給藥途徑和血管外（口腔、胃腸道、肌內、皮下、肺和直腸）給藥途徑。 后者涉及吸收。藥物在胃腸道的吸收藥物在胃腸道的吸收影響藥物自胃腸道吸收的因素影響藥物自胃腸道吸收的因素 藥物方面因素 機體方面因素: 胃排空及腸蠕動功能 血流量 首關消除（first-pass elimination）其他途徑的吸收其他途徑的吸收 注射部位的吸收 呼吸道的吸收 皮膚和黏膜吸收三、藥物的分布三、藥物的分布 藥物從血液循環(huán)向機體各組織轉運的過程稱為分布。 影響藥物分布的因素 組織血流量 藥物的組織親

5、和力 血漿蛋白結合 體液的pH和藥物的理化性質 體內屏障 血腦屏障 胎盤屏障 血眼屏障 四、藥物的代謝四、藥物的代謝 藥物的代謝又稱生物轉化或藥物轉化,是指藥物在體內經(jīng)酶或其他作用而發(fā)生的化學結構改變。 藥物代謝的方式主要分為兩類: I相代謝反應:氧化、還原、水解 II相代謝反應:結合 藥物代謝酶:CYP450酶 CYP450酶是最為重要的一種混合功能氧化酶。 因該酶含有一種性質特殊的血紅蛋白,在還原狀態(tài)下可與一氧化碳結合在= 450 nm處呈明顯的吸收峰,所以又被稱為細胞色素P450（簡稱CYP）。 肝CYP酶比例影響藥物代謝的因素 遺傳因素:多態(tài)性 環(huán)境因素 :酶抑制與誘導 食物與營養(yǎng)狀態(tài)

6、 年齡與性別 病理因素 藥物代謝酶基因多態(tài)性 異喹胍羥化代謝多態(tài)性 S-美芬妥英羥化代謝多態(tài)性 N-乙酰化轉移酶（NAT）及其多態(tài)性 硫嘌呤甲基轉移酶（TPMT）及其多態(tài)性 UGT酶系及其多態(tài)性 CYP酶的誘導劑與抑制劑五、藥物的排泄 藥物的排泄是指體內藥物或其代謝物排出體外的過程 。 腎是大多數(shù)藥物排泄的重要器官,經(jīng)膽汁排泄也較重要,某些藥物也可從腸、肺、乳腺、唾液腺或汗腺排出 。腎排泄 腎小球濾過 腎小管分泌 腎小管重吸收第二節(jié) 藥代動力學參數(shù)速率過程與速率常數(shù)n一級速率過程:簡單擴散過程 K為一級速率常數(shù)n零級速率過程:主動轉運和易化擴散過程 k0為零級速率常數(shù)KCdtdc0Kdtdc

7、一級動力學vs零級動力學房室模型(compartment model)n概念:按動力學特點把身體視為若干個房按動力學特點把身體視為若干個房室（室（CompartmentCompartment）。）。 接受藥物及消除藥物的速率常數(shù)相似接受藥物及消除藥物的速率常數(shù)相似的部位可視一個房室的部位可視一個房室; ;與器官、組織的血流量、膜的通透性、與器官、組織的血流量、膜的通透性、藥物與組織的親和力等相關。藥物與組織的親和力等相關。n封閉系統(tǒng)與開放系統(tǒng)封閉系統(tǒng)與開放系統(tǒng)一室模型與二室模型的比較一室模型二室模型將整個機體看作一個房室 將整個機體劃分為兩個房室（血流量多、血流速度快的組織器官構成中央室,其余

8、構成周邊室）機體組織內藥量與血漿內藥物分子瞬時取得平衡。 一室模型一室模型二室模型二室模型C,VX0K中央室XC,VCX0K10周邊室Xp,VpK12K21一室模型與二室模型的比較（靜脈注射）K代表消除速率常數(shù)一房室模型一房室模型（血管外給藥）（血管外給藥）二房室模型二房室模型（血管外給藥）（血管外給藥）C,VX0K中央室XC,VCX0K10周邊室Xp,VpK12K21一室模型與二室模型的比較KaKaKa代表吸收速率常數(shù)靜注二室一級動力學模型C(ng/ml)log Ct(h)t(h)相相ttBeAeC藥動學參數(shù)n血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）n表觀分布容積（Vd）-分布n半衰期（t1/2）

9、-消除n清除率（CL）-消除n穩(wěn)態(tài)的藥動學參數(shù)n生物利用度:F,Fr血藥濃度-時間曲線下面積（AUC） 單次血管外給藥后的藥物濃度-時間曲線t(h)C(mg/L)CmaxAUCtmaxAUC可代表被吸收到體內的總藥量 AUC的計算梯形法n梯形法KCttCCAUCniiiiin)(2111AUC的計算積分法靜脈注射一室模型 二室模型血管外給藥一室模型 二室模型KCAUC0BAAUCKVFXKKAAUCa0)11(aKGBAAUC表觀分布容積（Vd）n設想藥物是均勻地分布于各種組織與體液,且其濃度與血液中相同,在這種假設條件下藥物分布所需的容積稱為Vd 。n是一個數(shù)學概念,并不代表具體的生理空間。

10、n代表給藥劑量或體內藥物總量與血漿藥物濃度相互關系的一個比例常數(shù)。 ttdCDV Vd的計算靜脈注射一室模型 二室模型血管外給藥一室模型 二室模型00AUCKXVd00AUCXVd00AUCKFXVd00AUCFXVdVd的應用n估算血容量及體液量。 n 反映藥物分布的廣度和藥物與組織結合的程度 正常體液值:0.6L/kg; 藥物Vd為0.10.3/kg,表明藥物不易進入組織; 藥物Vd0.6kg,表明有組織蓄積。n根據(jù)表觀分布容積調整劑量。半衰期（t1/2）n生物半衰期（biological half-lifetime）是指藥物效應下降一半所需的時間。 n血漿半衰期（plasma half-

11、life time）是指藥物的血漿濃度下降一半所需的時間。 n消除半衰期是指消除相時血漿藥物濃度降低一半所需的時間 。 調整用藥劑量和用藥間隔時間有重要作用。t1/2的計算一室模型 二室模型當藥物在體內符合一級動力學過程時,其消除半衰期與血藥濃度水平無關。 Kt693.02/1693. 02/1t清除率（CL）n指單位時間內機體清除藥物的速率,其單位有:L/h,mL/min等 。n總清除率 CL總 = CL腎 +CL腎外CL的計算n根據(jù)靜注劑量與藥-時曲線下面積的比值計算 靜脈給藥: 血管外給藥:AUCXCL0總AUCFXCL0總CL的計算n根據(jù)藥物中央室分布容積與藥物消除速率常數(shù)的乘積計算

12、一室模型: CL=KVd 二室模型: CL=K10V1 CL的計算n根據(jù)藥物的消除機制計算 藥物腎清除率藥物腎清除率（CLR）:指每分鐘有多少毫升血漿中的藥物被腎清除。 當藥物部分或全部以原形從腎排泄時,可以下式計算 CLR:CUVCLRU為尿內藥物濃度,V為每分鐘尿量,C為血漿中藥濃度穩(wěn)態(tài)及穩(wěn)態(tài)藥動學參數(shù)n定義:在恒定給藥間隔時間重復給藥時,當一個給藥間隔時間內的攝入藥量等于排出量時,血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)（steady state）。n一般給藥后45個半衰期到達穩(wěn)態(tài)。n穩(wěn)態(tài)的藥-時曲線。0100200300400012345678時間(半衰期)濃度 D =100, =t1/2 D =100, =

13、2t1/2 D =100, = 0.5t1/2 D =200, =t1/2 多次靜脈注射給藥后的藥-時曲線穩(wěn)態(tài)的主要藥動學參數(shù)n穩(wěn)態(tài)血藥濃度:Cssn最高穩(wěn)態(tài)血藥濃度:(CSS)maxn最低穩(wěn)態(tài)血藥濃度:(CSS)minn平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度:Cavn積累系數(shù):Rn負荷劑量:DL積累系數(shù)（R）n用來反映多次給藥后,藥物在機體內的積累程度 。n藥物的積累程度與藥物本身的消除速率常數(shù)或半衰期以及給藥間隔時間有關。 01min1minmax1max,11)()()()(AUCAUCeCCCCRSSKSSSS維持劑量（Dm）與負荷劑量（DL)n藥物到達穩(wěn)態(tài)后給予的藥物劑量,稱為維持劑量。n臨床上為了使藥物

14、盡快到達穩(wěn)態(tài),先給予一個劑量使藥物迅速達到穩(wěn)態(tài)水平,稱為負荷劑量。DL 的計算靜脈注射給藥:血管外給藥: 當=t1/2時 KmLeDD1)1)(1 (aKKmLeeDD兩個公式均可簡化為: DL=2Dm 生物利用度（bioavailability ）n概念:指藥物從某制劑吸收進入全身血液循環(huán)的速度和程度。n意義:評價藥物制劑質量的重要指標,也是選擇給藥途徑的依據(jù)之一。n分類 絕對生物利用度（F） 相對生物利用度（Fr)絕對生物利用度（F）nF指血管外給藥后,吸收進入血液循環(huán)的藥物量占所給予的藥物總量的比例。 靜脈注射血管外）絕對生物利用度（AUCAUCF 相對生物利用度（Fr)n指血管外途徑給

15、予的兩種制劑等劑量使用后,二者吸收進入血液循環(huán)的藥物量之比 AUCAUCFr參比制劑的受試制劑的）相對生物利用度（血藥峰濃度（Cmax）與達峰時間（tmax） nCmax指藥物在吸收過程中出現(xiàn)最大血藥濃度 ntmax指藥物在吸收過程中出現(xiàn)最大血藥濃度的時間 KKKKTaaln1maxmax0maxKteVFXC 在消除速率常數(shù)一定時,吸收速率越快,Cmax越高,tmax越短,血藥濃度下降的速率越快 吸收速率對血藥濃度的影響02550751000481216時間濃度 三種制劑的藥-時曲線比較最小中毒濃度MIC最小有效濃度MEC123第三節(jié) 臨床給藥方案的擬訂與調整給藥方案的調整給藥方案是指給藥途

16、徑、給藥劑量和用藥間隔時間的確定。 給藥途徑的選擇 不同給藥方案的擬訂 個體化給藥方案的調整給藥途徑的選擇 靜脈內給藥 血管外給藥 肌內給藥及皮下給藥 口服給藥 直腸給藥 靜脈注射 藥動學特點: 吸收完全,生物利用度100% 起效快、起始濃度高 血藥濃度落差較大,多次用藥時血藥濃度波動大。治療濃度范圍窄的藥物不宜使用。靜脈滴注 藥動學特點 吸收完全,生物利用度100%; 血藥濃度波動小 。 適于治療指數(shù)較小或半衰期較短的藥物。血管外給藥 藥動學特點: 血藥濃度比靜脈給藥持久 生物利用度受很多因素影響生物利用度:肌內皮下口服吸收速率:一般規(guī)律,肌內注射皮下單次給藥方案的擬訂n靜脈注射 C=C0e

17、-kt=D/Vde-kt 劑量的確定 D=CVdekt，則上式可轉化為，即由于假設2ln/2ln， 2/1212/1KtKttnt/2/122 2/1ttdndddCVCVnKteCVKteCVD單次給藥方案的擬訂n恒速靜脈滴注給藥 0KVkCdSSSSSSdCKCVTDk CL0恒速靜脈滴注給藥時,如果滴注速率k0,整個滴注時間為T TKCVDSSd單次給藥方案的擬訂n血管外給藥 )-()(tKeKteKKVFDKCaada)-()( tKeKteFKKKCVDaaad多次給藥方案的擬訂n多次靜脈注射維持劑量的確定KeVDCdSS11 )(maxKeKeVDCdSS1 )( min) 1()

18、(= minKeVCDdSS)1 ()( maxKeVC=DdSSdSSSSVDCCminmax)()(dSSSSVCCD )()( =minmaxKVDCdavKVCDdav 多次給藥方案的擬訂n多次靜脈注射維持劑量的確定多次給藥方案的擬訂n多次靜脈注射給藥間隔時間的確定KCSSminmaxSS)()(Cln= KVCDdav多次給藥方案的擬訂n多次靜脈注射負荷劑量的確定RDKeDDL1多次給藥方案的確定n多次血管外給藥KVFDCdav求D,給藥方案的調整n多次靜脈滴注給藥維持劑量滴注速率)(-)(2)()(minmaxminmaxSSSSdSSSSdCCVCCKTVDTDK 0T為滴注持續(xù)時間給藥方案的調整n多次靜脈滴注給藥給藥間隔時間負荷劑量如果負荷劑量不是首次給予,給予時的血藥濃度為Cb,那么minmax)()(log 303. 2SSSSCCKT 2/max)(KTSSdLeCVD )(2/2/maxKTbKTSSdLeCeCVD實際應用中的給藥方案 給藥間隔宜選取易于控制的時間,再調節(jié)相應的維持劑量 當t1/2 24 h,一般每日給藥一次,給藥間隔時間小于t1/2,初始劑量高于2倍的維持劑量。 治療窗較寬并且t1/