新活素（腦鈉肽）：急性心肌梗死(AMI)臨床治療的新手段

1、整理課件新活素：急性心肌梗死新活素：急性心肌梗死(AMI)(AMI)臨床治療的新手段臨床治療的新手段AMI早期治療目標早期治療目標 早期診斷及心功能評價，緩解胸痛癥狀早期診斷及心功能評價，緩解胸痛癥狀 及早恢復梗死區(qū)心肌血液再灌注，減少梗死面積，預防及早恢復梗死區(qū)心肌血液再灌注，減少梗死面積，預防心肌壞死進一步擴大心肌壞死進一步擴大 預防心衰和致死性心律失常的發(fā)生預防心衰和致死性心律失常的發(fā)生 危險性評估和措施，防止冠心病惡化和心肌梗死再發(fā)生，危險性評估和措施，防止冠心病惡化和心肌梗死再發(fā)生，預防心衰發(fā)生預防心衰發(fā)生 ESC 2003 AMI GuidelineBNP在在AMI時的藥理生理作用

2、時的藥理生理作用AMI時，梗死區(qū)周邊存活的受損心肌細胞釋放時，梗死區(qū)周邊存活的受損心肌細胞釋放BNP梗死區(qū)心肌組織滑動移位，心室牽拉膨脹刺激心肌釋放梗死區(qū)心肌組織滑動移位，心室牽拉膨脹刺激心肌釋放BNP體循環(huán)激素方式，體循環(huán)激素方式，NPR-A/cGMP途徑途徑 均衡整合性動靜脈均衡整合性動靜脈血管擴張作用血管擴張作用縮血管神經激縮血管神經激素的拮抗作用素的拮抗作用腎臟排鈉腎臟排鈉利尿作用利尿作用多種炎癥介質多種炎癥介質的抑制作用的抑制作用抗急慢性抗急慢性心臟重塑心臟重塑維持循環(huán)系統(tǒng)神經激素調節(jié)穩(wěn)態(tài)維持循環(huán)系統(tǒng)神經激素調節(jié)穩(wěn)態(tài)維持水鹽平衡維持水鹽平衡自分泌自分泌/旁分泌方式旁分泌方式NPR-A

3、/cGMP, PKG-1/KATP途徑途徑 觸發(fā)心肌應激性保護信號瀑布觸發(fā)心肌應激性保護信號瀑布維持心臟組織微環(huán)境穩(wěn)態(tài)維持心臟組織微環(huán)境穩(wěn)態(tài)BNP細胞水平發(fā)揮即刻代償性心肌保護細胞水平發(fā)揮即刻代償性心肌保護線粒體線粒體 急性細胞急性細胞保護作用保護作用細胞增殖細胞增殖和分化和分化細胞核細胞核KATP細胞凋王細胞凋王蛋白蛋白磷酸化磷酸化 基因轉錄基因轉錄 激活激活ERKs/MEKERK(資料來源：資料來源：Souzal SPD, Baxter GF. Heart 2003;89:707-709)BNP 缺血心肌膜缺血心肌膜NPR-A受體受體 心肌細胞內心肌細胞內cGMP 激活激活cGMP依賴蛋白

4、激酶依賴蛋白激酶-(PKG-1) 線粒體膜上線粒體膜上KATP通道打開通道打開觸發(fā)組織應激信號瀑布觸發(fā)組織應激信號瀑布急性細胞保護效應急性細胞保護效應BNP神經激素水平維持循環(huán)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)神經激素水平維持循環(huán)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)Maisel A. Rev Cardiovasc Med. 2002;3(suppl 4):S10S17. Fonarow GC. Rev Cardiovasc Med. 2002;3(suppl 4):S18S27.縮血管神經激素過度激活縮血管神經激素過度激活代償平衡狀態(tài)代償平衡狀態(tài)擴血管激素過度作用擴血管激素過度作用內皮素內皮素1,2血管緊張素血管緊張素-II1醛固酮醛固酮1,2去

5、甲腎上腺素去甲腎上腺素2BNPANP重組人腦利鈉肽重組人腦利鈉肽(rhBNP)應激性心肌代償保護的應激性心肌代償保護的基礎和臨床藥理研究基礎和臨床藥理研究實驗室基礎研究實驗室基礎研究AMI后，后，BNP觸發(fā)應激性信觸發(fā)應激性信號瀑布，保護心肌號瀑布，保護心肌人腦利鈉肽通過開放心肌線粒體膜人腦利鈉肽通過開放心肌線粒體膜KATP通道通道限制大鼠離體心臟梗死面積限制大鼠離體心臟梗死面積(B-Type natriuretic peptide limits infarct size in rat isolated hearts via KATP channel opening)Am J Physiol

6、Heart Circ Physiol 2003;284:H1592-H1600 Savio P.D.S., Derek MY, et al英國倫敦大學醫(yī)學院英國倫敦大學醫(yī)學院Hatter研究所研究所 實驗設計：實驗設計： 對大鼠離體心臟行左冠狀動脈閉塞對大鼠離體心臟行左冠狀動脈閉塞35分鐘，之后恢復分鐘，之后恢復血流灌注血流灌注120分鐘；分鐘； 術前術前10分鐘給予腦鈉肽灌注分鐘給予腦鈉肽灌注75分鐘；分鐘； 平行設計分別使用肌膜和線粒體膜平行設計分別使用肌膜和線粒體膜KATP通道阻滯劑，通道阻滯劑，之后切片染色；之后切片染色； 觀察指標：觀察指標： 急性缺血期大鼠心室組織腦鈉肽濃度變化；急

7、性缺血期大鼠心室組織腦鈉肽濃度變化； 腦鈉肽給藥濃度與大鼠心臟組織梗死腦鈉肽給藥濃度與大鼠心臟組織梗死-缺血比值；缺血比值； 腦鈉肽對缺血心肌保護作用機理探討；腦鈉肽對缺血心肌保護作用機理探討；實驗結果實驗結果(1) (; n = 3) 對照組；對照組； (; n = 4)：缺血：缺血2分鐘；分鐘； ( ; n = 4)：缺血：缺血5分鐘；分鐘； (; n = 4)：缺血：缺血20分鐘；分鐘；* 與對照組相比與對照組相比P 0.05 (重復重復ANOVA檢驗檢驗) 急性缺血期急性缺血期(缺血缺血2-20分鐘分鐘)，心臟組織急劇釋放人腦利鈉肽，心臟組織急劇釋放人腦利鈉肽實驗結果實驗結果(2)圖：

8、腦鈉肽給藥10分鐘后心室肌細胞內cGMP濃度變化； XSD，實驗動物數(shù)n = 5-10. * 與對照組比較P 0.01 圖 不同KATP阻滯劑下，BNP對大鼠心臟梗死-缺血比值的影響 XSD; 每組實驗動物數(shù)n = 4-10尾； * 與對照比較P 0.01; P 0.01 (單側 ANOVA檢驗). 5-HD、Glibenclamide：線粒體膜KATP通道阻滯劑； HMR1098：肌膜KATP通道阻滯劑 人人腦利鈉肽通過提高缺血心肌細胞內腦利鈉肽通過提高缺血心肌細胞內cGMP濃度，開放線粒體膜上濃度，開放線粒體膜上 KATP通路，觸發(fā)細胞應激保護信號瀑布；通路，觸發(fā)細胞應激保護信號瀑布；實驗

9、結果實驗結果(3)外源性人腦利鈉肽可提高心肌抗缺血缺氧能力，降低缺血心臟的梗死風險比，外源性人腦利鈉肽可提高心肌抗缺血缺氧能力，降低缺血心臟的梗死風險比， 保護作用與劑量呈正相關保護作用與劑量呈正相關 圖圖 梗死風險比與外源性梗死風險比與外源性BNP濃度濃度 BNP劑量范圍：劑量范圍：1012-108 mol/l； X SD； 每組實驗動物數(shù)每組實驗動物數(shù)n = 8-12尾；尾； * 與對照組比較與對照組比較P 0.05; * 與對照組比較與對照組比較P 0.01 (單側單側 ANOVA檢驗檢驗).實驗結論實驗結論 受損心臟組織早期釋放腦鈉肽；受損心臟組織早期釋放腦鈉肽； 腦鈉肽對受損心肌具有

10、細胞保護作用；腦鈉肽對受損心肌具有細胞保護作用； 通過特異受體提高細胞內第二信使通過特異受體提高細胞內第二信使cGMP濃度，濃度，開放線粒體膜上開放線粒體膜上KATP通道，觸發(fā)應激性信號瀑布，通道，觸發(fā)應激性信號瀑布，實現(xiàn)細胞保護作用實現(xiàn)細胞保護作用BNP可降低可降低L-NAME誘發(fā)的小鼠心肌損傷誘發(fā)的小鼠心肌損傷后心臟重塑，改善心臟功能后心臟重塑，改善心臟功能 (B-Type Natriuretic Peptide Reduces Cardiac Remodeling and Improves Cardiac Function Post Myocardial Injury Induced b

11、y L-NAME/Angiotensin II)Zhihe Li, Scott Mills, Faquang Liang, et al美國加利福尼亞美國加利福尼亞Scios公司臨床前藥理學研究中心公司臨床前藥理學研究中心美國心臟協(xié)會第八屆科學大會美國心臟協(xié)會第八屆科學大會 2004年年9月月實驗室基礎研究預防實驗室基礎研究預防AMI后心臟重塑后心臟重塑 實驗設計實驗設計 雙盲對照實驗研究；雙盲對照實驗研究； 用用N-硝基硝基-L-精氨酸甲酯精氨酸甲酯(L-NAME, 40 mg/kg/day)的的1% NaCl溶溶液連續(xù)液連續(xù)14天給予大鼠，制成人工大鼠心肌損傷；天給予大鼠，制成人工大鼠心肌損

12、傷； 再給予再給予3天的血管緊張素天的血管緊張素(Ang II, 0.5 mg/kg/day)，同時建立，同時建立外周靜脈途徑給予外周靜脈途徑給予4天重組人腦利鈉肽天重組人腦利鈉肽(400 ng/kg/min)； 觀測指標觀測指標 血漿激素血漿激素 心臟重量指數(shù)心臟重量指數(shù) 心臟功能心臟功能實驗結果實驗結果 實驗項目實驗項目人腦利鈉肽組人腦利鈉肽組(n=6)對照組對照組(n=6)P值值血漿醛固酮血漿醛固酮(g/mL)0.660.161.250.200.05心臟體重指數(shù)心臟體重指數(shù)0.00290.0010.00390.0020.05心臟功能測定心臟功能測定每博輸出量變化(mL)(+)4.740.

13、73(+)2.680.230.05射血分數(shù)變化(%)(+)20.41.2(+)13.61.10.05舒張末期心室容量變化(+)22.41.1(+)19.00.90.05每博功變化(gm)(+)531.599.1(+)223.029.40.05動脈彈性(mmHg/l)(-)42.65.1(-)65.05.70.01 BNP顯著降低心肌損傷大鼠血漿醛固酮水平，改善心臟功能，顯著降低心肌損傷大鼠血漿醛固酮水平，改善心臟功能，降低心臟體重指數(shù)降低心臟體重指數(shù) BNP拮抗血管緊張素拮抗血管緊張素誘導的膠原素誘導的膠原素、膠原素、膠原素和纖維結和纖維結合蛋白的基因表達合蛋白的基因表達(P值均值均0.05)

14、，提示可預防，提示可預防AMI后心臟重塑后心臟重塑實驗結論實驗結論 腦鈉肽對在體心肌損傷大鼠能抑制血漿腦鈉肽對在體心肌損傷大鼠能抑制血漿醛固酮，對抗血管緊張素醛固酮，對抗血管緊張素誘導的誘導的纖維化基因表達，降低心臟體重指數(shù)，纖維化基因表達，降低心臟體重指數(shù)，改善心臟功能。改善心臟功能。外源性人腦利鈉肽對心衰患者外源性人腦利鈉肽對心衰患者冠脈血流動力學和心肌耗氧量的影響冠脈血流動力學和心肌耗氧量的影響(Effects of Intravenous Nesiritide on Human Coronary Vasomotor Regulation and Myocardial Oxygen Up

15、take)Andrew D. Michaels, MD; Andrew Klein, MD; et al美國加利福尼亞大學美國加利福尼亞大學San Francisco醫(yī)療中心心臟病學分部醫(yī)療中心心臟病學分部Circulation 2003 ;107 :2697臨床藥理研究臨床藥理研究 實驗設計實驗設計 前瞻性隊列研究，前瞻性隊列研究，10例心衰患者行心導管置入和冠脈血管造影術例心衰患者行心導管置入和冠脈血管造影術 采用定量冠狀血管造影采用定量冠狀血管造影(QCA)和冠脈內多普勒絲線測定基線冠脈血和冠脈內多普勒絲線測定基線冠脈血流量流量 冠脈竇導管測定基線心肌耗氧量冠脈竇導管測定基線心肌耗氧量

16、建立外周靜脈通路，靜脈滴注腦鈉肽建立外周靜脈通路，靜脈滴注腦鈉肽30分鐘分鐘 負荷劑量負荷劑量(2g/kg) 靜脈滴注靜脈滴注(0.01g/kg/min) 觀察指標觀察指標 冠脈血流量、心肌耗氧量、冠脈循環(huán)阻力冠脈血流量、心肌耗氧量、冠脈循環(huán)阻力 給藥給藥15分和分和30分行冠脈血管造影分行冠脈血管造影(冠脈血管直徑冠脈血管直徑) 給藥給藥30分鐘進行冠脈竇血氣分析分鐘進行冠脈竇血氣分析試驗結果試驗結果(1)給藥前冠脈血流量給藥前冠脈血流量 給藥給藥5分鐘冠脈血流量分鐘冠脈血流量 腦鈉肽給藥后腦鈉肽給藥后5分鐘，多普勒記錄冠脈血流量明顯增加分鐘，多普勒記錄冠脈血流量明顯增加試驗結果試驗結果(2

17、)P=0.007P=0.007P=0.031P=0.073腦鈉肽給藥后腦鈉肽給藥后15分鐘，冠脈血管顯著擴張，血流量顯著增加分鐘，冠脈血管顯著擴張，血流量顯著增加冠脈血管直徑（冠脈血管直徑（n=10）冠脈血流量（冠脈血流量（n=10）試驗結果試驗結果(3)冠脈血管直徑（冠脈血管直徑（n=10）冠脈血流量（冠脈血流量（n=9）P=0.019P=0.046P=0.043腦鈉肽給藥后，冠脈循環(huán)阻力顯著下降，心肌耗氧量顯著降低腦鈉肽給藥后，冠脈循環(huán)阻力顯著下降，心肌耗氧量顯著降低試驗結論試驗結論 重組人腦利鈉肽作為血管擴張劑，選擇性擴重組人腦利鈉肽作為血管擴張劑，選擇性擴張冠脈血管，降低冠脈循環(huán)阻力血

18、管的阻抗和張冠脈血管，降低冠脈循環(huán)阻力血管的阻抗和外周體循環(huán)阻力外周體循環(huán)阻力 腦鈉肽給藥期間觀察到左室灌注壓降低、冠腦鈉肽給藥期間觀察到左室灌注壓降低、冠脈血流量增加、心肌耗氧量下降脈血流量增加、心肌耗氧量下降Richard James HillockHeart published online 16 Jul 2007臨床藥理研究（國外）臨床藥理研究（國外）設計設計：雙盲隨機安慰劑對照試驗。場所場所：三級醫(yī)院冠心病監(jiān)護病房。病例病例：28例急性心肌梗死延緩或未能再灌注以及中度左心功能不全的病人。介入介入：心梗后輸注BNP或安慰劑60小時。研究設計（國外）研究設計（國外）研究結果：神經體液反應

19、研究結果：神經體液反應研究結果：超聲心動圖研究結果：超聲心動圖 在1-5天內，沒有觀察到兩組的左室的LVEF，RWMSi或舒張期測量值有差異。 在第30天至第90天期間，LVEDV有增加的趨勢（Nesiritide組未出現(xiàn)）。Nesiritide組的LVESV趨于下降（安慰劑組未發(fā)現(xiàn)），RWMSi的下降趨勢更大（1.35 0.06 vs. 1.49 0.07 即BNP組異常程度較低，P = 0.12），同時Nesiritide組的LVEF在此之后的隨訪間期上升更多。 第5天的LVEF與隨后的90天LVEF變化有關聯(lián)（r= -0.50，安慰劑組；r=-0.89，Nesiritide組，回歸斜率有

20、顯著差異; P 0.001）。這就是說，那些射血分數(shù)受損最嚴重的患者在心肌梗死后早期其測量值在第90天增量最大，以及這種情況在Nesiritide組更能顯著表現(xiàn)出來。研究結果：超聲心動圖研究結果：超聲心動圖研究結論研究結論 試驗結果表明：心梗后早期輸注rhBNP對隨后心室重構的潛在益處，同時這些結果能更全面地評估其對腎功能和心血管作用的潛在短期和長期效應。 中華心血管病雜志2006年1月第34卷第1期Chin J Cardiol, January 2006, Vol. 34 No. 1臨床藥理研究（國內）臨床藥理研究（國內）研究目的研究目的 比較重組人腦利鈉肽比較重組人腦利鈉肽(rhBNP)與

21、硝酸甘油治療與硝酸甘油治療急性心肌梗死伴心力衰竭急性心肌梗死伴心力衰竭(AMI-HF)患者的患者的急性血流動力學效應及安全性，以及急性血流動力學效應及安全性，以及對循環(huán)內分泌激素水平的影響對循環(huán)內分泌激素水平的影響資料和方法資料和方法(1) 研究對象研究對象 急性前壁急性前壁AMI伴心功能不全者伴心功能不全者 發(fā)病發(fā)病12-24小時內小時內 Killip-級，或者級，或者PCWP18mmHg 隨機分組隨機分組 rhBNP治療組治療組 21例例(男男16例，女例，女5例例)，平均年齡，平均年齡62.48.3歲歲 NIT治療組治療組 21例（男例（男14例，女例，女7例）平均年齡例）平均年齡68.

22、77.7歲歲 剔除標準剔除標準資料和方法資料和方法(2) 檢測指標檢測指標心率心率(HR)、心臟指數(shù)、心臟指數(shù)(CI)、收縮壓、收縮壓(SP)有創(chuàng)性血流動力學指標有創(chuàng)性血流動力學指標 (Swan-Ganz漂浮導管漂浮導管) 中心靜脈壓中心靜脈壓(CVP) 右心室內壓右心室內壓 肺動脈壓肺動脈壓 肺動脈楔壓肺動脈楔壓(PCWP)30小時內總尿量和血清生化指標小時內總尿量和血清生化指標(血鉀、血鈉、血肌酐血鉀、血鈉、血肌酐)給藥前、給藥給藥前、給藥6h、24h、停藥后、停藥后6h的循環(huán)內分泌激素水平變化的循環(huán)內分泌激素水平變化 去甲腎上腺素去甲腎上腺素(NE) 腎上腺素腎上腺素(E) 腎素腎素(P

23、RA) 血管緊張素血管緊張素(Ang )(Ang ) 醛固酮醛固酮(Ald)(Ald)治療治療1周內主要不良心臟周內主要不良心臟(MACE)事件事件資料和方法資料和方法(3)給藥劑量和方法給藥劑量和方法負荷劑量負荷劑量1.5g/kg0.0075 g/kg/min0.015-0.030 g/kg/min初始劑量初始劑量10g/min 最大劑量最大劑量100g/minNIT治療組治療組 維持患者維持患者SBP85mmHgSBP85mmHg，或者，或者MAP65mmHgMAP65mmHg 2424小時小時 3030小時小時 平均劑量平均劑量65g/min9090秒秒 3 3小時小時 2424小時小時

24、 3030小時小時 rhBNP治療組治療組 輔助藥物及禁忌藥物輔助藥物及禁忌藥物 治療觀察治療觀察3030小時內小時內 兩組均禁用洋地黃、多巴胺、多巴酚丁胺和米力農兩組均禁用洋地黃、多巴胺、多巴酚丁胺和米力農 rhBNPrhBNP組禁用利尿劑組禁用利尿劑 NITNIT組中可視情況使用利尿劑組中可視情況使用利尿劑 期間常規(guī)藥物治療期間常規(guī)藥物治療 抗凝劑抗凝劑 抗血小板聚集劑抗血小板聚集劑 抗炎治療抗炎治療 降脂藥降脂藥 血管緊張素轉換酶抑制劑血管緊張素轉換酶抑制劑 受體阻斷劑受體阻斷劑兩組受試者在病史、心衰程度方面可比性較好兩組受試者在病史、心衰程度方面可比性較好兩組兩組AMI伴心衰患者一般資

25、料比較伴心衰患者一般資料比較兩組受試者的基礎血流動力學參數(shù)可比性較好兩組受試者的基礎血流動力學參數(shù)可比性較好兩組兩組AMI伴心衰患者一般資料比較伴心衰患者一般資料比較試驗結果血流動力學參數(shù)試驗結果血流動力學參數(shù)兩組患者兩組患者PCWP的時間曲線的時間曲線P0.05試驗結果血流動力學參數(shù)試驗結果血流動力學參數(shù)兩組患者心臟指數(shù)變化的時間曲線兩組患者心臟指數(shù)變化的時間曲線P0.05試驗結果血流動力學參數(shù)試驗結果血流動力學參數(shù)兩組患者兩組患者SBP的時間曲線的時間曲線P0.05試驗結果血流動力學參數(shù)試驗結果血流動力學參數(shù)兩組患者心率變化的時間曲線兩組患者心率變化的時間曲線P0.05試驗結果血清指標試驗

26、結果血清指標兩組患者治療前后血鉀、血鈉和血肌酐變化兩組患者治療前后血鉀、血鈉和血肌酐變化試驗結果試驗結果30小時總尿量小時總尿量 rhBNP組較組較NIT組有增多趨勢組有增多趨勢 (1870535 vs 1538420ml，P=0.06)與同組基線值比較， P0.05； P0.01 與同時間的NIT組比較，* P0.05； * P0.01試驗結果試驗結果循環(huán)激素水平變化循環(huán)激素水平變化兩組患者血漿腎上腺素濃度變化兩組患者血漿腎上腺素濃度變化(XSD)與同組基線值比較， P0.05； P0.01 與同時間的NIT組比較，* P0.05； * P0.01試驗結果試驗結果循環(huán)激素水平變化循環(huán)激素水平

27、變化兩組患者血漿去甲腎上腺素濃度變化兩組患者血漿去甲腎上腺素濃度變化(XSD)與同組基線值比較， P0.05； P0.01 與同時間的NIT組比較，* P0.05； * P0.01試驗結果試驗結果循環(huán)激素水平變化循環(huán)激素水平變化兩組患者血漿腎素濃度變化兩組患者血漿腎素濃度變化(XSD)與同組基線值比較， P0.05； P0.01 與同時間的NIT組比較，* P0.05； * P0.01試驗結果試驗結果循環(huán)激素水平變化循環(huán)激素水平變化兩組患者血管緊張素兩組患者血管緊張素濃度變化濃度變化(XSD)與同組基線值比較， P0.05； P0.01 與同時間的NIT組比較，* P0.05； * P0.01試驗結果試驗結果循環(huán)激素水平變化循環(huán)激素水平變化兩組患者醛固酮濃度變化兩組患者醛固酮濃度變化(XSD)研究結果研究結果治療治療30小時內不良反應事件小時內不良反應事件* 兩組兩組低血壓發(fā)生率相似，且為劑量依賴性的，均無臨床癥狀，