器官移植受體感染（可編輯）

1、器官移植受體感染 李嘉 ? 博士于1992年加拿大阿爾伯特大學(xué)獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位,并在完成兒童傳染病住院醫(yī)師培訓(xùn)。目前擔(dān)任阿爾伯特大學(xué)兒科學(xué)助理教授和加拿大阿爾伯特省dr. bonita lee 李嘉 ?公共衛(wèi)生實驗室兒童傳染病和醫(yī)加拿大阿爾伯特省公共學(xué)病毒學(xué)項目主任。研究方向包衛(wèi)生實驗室項目主任括腸道病毒、呼吸道病毒、hiv、產(chǎn)前監(jiān)護(hù)和圍產(chǎn)期感染等。實體器官移植受體cmv 、ebv 、bkv 感染臨床實踐指南bonita e. lee 李嘉銘 m.d., /0.provincial public health laboratory, albertacmv :巨細(xì)胞病毒bkv:多瘤病毒bkebv

2、 :eb 病毒ptld :移植后淋巴增值異常fishman ja nejm 2007受體狀態(tài)亞型免疫抑制合適性預(yù)防治療耐藥性病毒 患者風(fēng)險修正說明時間和范圍移植物modified from器官類型egli a el al nephrolhla配對dial transplant 2007損傷供體狀態(tài)不進(jìn)行預(yù)防性治療時各項感染發(fā)生率肺 胰腺感染類型 肝 腎 心臟心- 肺 胰- 腎54% 33-68% 47% 21-30% 35%細(xì)菌cmv 39-41% 22-29% 8-32% 9-35% 50%hsv 10-18% 3-44% 53% 1-42% 6%vzv 8-15% 5-10% 4-12%

3、1-12% 9%10-16% 1-26% 2% 1-5% 32%假絲酵母3-19% 2-4% 1-2% 3-6% 3%絲狀真菌15% 4-11% 5-10% 1-8%卡氏肺囊蟲patel r & paya cv clin micro review 1997 cmv 病危險因素供體/ 受體d/r血清學(xué)狀態(tài)d+/r-: 高危 原發(fā)感染d+/r+ d-/r+: 中危 激活或重疊感染d-/r-: 低危器官類型肺肝心-肺心 腎小腸 胰腺凈免疫抑制狀態(tài)(net state immunosuppression ),如:ala排異其他免疫調(diào)節(jié)病毒 如hhv-6為何要預(yù)防實體器官移植受體cmv 感染?在抗病毒治

4、療廣泛應(yīng)用之前,cmv 是導(dǎo)致移植受體死亡和移植物失功能的重要原因即使在目前抗病毒治療的時代,cmv 仍是實體器官移植后最常見的感染性并發(fā)癥之一cmv 感染 vs cmv 病cmv 綜合征: 疲乏,發(fā)熱,白細(xì)胞減少組織侵襲性疾病系統(tǒng)性: 肺炎, 胃腸炎, 肝炎, 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染,腎炎, 心肌炎, 胰腺炎等.cmv 感染導(dǎo)致的直接作用 vs 間接作用實體器官移植患者cmv 感染預(yù)防目前,少數(shù)幾個以安慰劑進(jìn)行對照的隨機(jī)試驗和多個非安慰劑對照的隨機(jī)試驗,進(jìn)行了cmv 感染預(yù)防性治療的研究研究結(jié)果解釋上存在的困難:研究終點的不同和定義的不同 cmv 病或cmv感染監(jiān)測手段以及監(jiān)測頻率的不同免疫抑制方

5、案的不同,不同人群感染風(fēng)險不一進(jìn)行不同器官移植感染風(fēng)險不一加拿大移植協(xié)會對于cmv 感染防治的共識器官/cmv 血清學(xué) 建議/ 普遍預(yù)防性抗病毒治療策略時的選擇配對靜脈注射更昔洛韋5mg/kg/day or 3x week 肺, 心- 肺biii d+/r-*部分中心加用cmv 特異 性球蛋白部分中心一直持續(xù)到移植后6 個月靜脈注射更昔洛韋 bii肺, 心- 肺口服纈更昔洛韋 biii r+口服更昔洛韋 bii部分中心對高危患者加 用cmv 特異性球蛋白*對這類高危人群而言,優(yōu)先選擇普遍預(yù)防性抗病毒治療策略?普遍預(yù)防性抗病毒治療策略優(yōu)于優(yōu)先治療策略preiksaitis jk et al am

6、 j transplant 2004加拿大移植協(xié)會對于cmv 感染防治的共識器官/cmv 血清學(xué) 建議/ 普遍預(yù)防性抗病毒治療策略時的配對選擇口服更昔洛韋 3g/day a1腎, 肝, 胰腺, 心臟纈更昔洛韋 900mg/day 除了肝移植,fda目前d+/r-謹(jǐn)慎反對這類人群3 個月纈更昔洛韋方案, a1 靜脈注射更昔洛韋 5mg/kg/day ? 腎 a1, 其他器官 bii腎移植人群可選擇使用口服伐昔洛韋 8g/day a1普遍預(yù)防性抗病毒治療策略明顯優(yōu)于優(yōu)先治療策略,尤其是在沒有基礎(chǔ)免疫而病毒載量迅速上升的情況下,優(yōu)先治療策略顯然存在邏輯上的困難。preiksaitis jk et a

7、l am j transplant 2004加拿大移植協(xié)會對于cmv 感染防治的共識器官/cmv 血清學(xué) 建議/ 普遍預(yù)防性 抗病毒治療策略時的配對 選擇腎, 肝, 胰腺, 心臟 口 服 更 昔 洛 韋 3g/day a1r+ 纈 更 昔 洛 韋 除 了 肝 移 植 bii伐昔洛韋 腎 移 植 ai靜 脈 注 射 更 昔 洛 韋 心 臟 移 植, 可能需要4 周療程 ai不管是普遍預(yù)防性抗病毒策略,還是優(yōu)先治療策略,都是可以接受的。一些中心可能對低危患者(如d-/r+, 且沒有接受免疫誘導(dǎo)或抗排異治療的患者)選擇進(jìn)行臨床觀察而并不急于進(jìn)行預(yù)防。preiksaitis jk et al am j

8、 transplant 2004 病毒載量動態(tài)變化和cmv 病外周血cmv 病毒載量監(jiān)測可以作為促進(jìn)cmv 激活、復(fù)制的因素和機(jī)體針對cmv免疫反應(yīng)之間平衡程度的一個監(jiān)測標(biāo)志移植前cmv 病毒載量和病毒載量上升速度是發(fā)生cmv 病的獨立危險因素emery vc et al lancet 2000cmv dna 定量pcr 的roc 曲線5000 copies/ml: s 85.7%, s 86.8%; e pppv 64.3%, npv 95.7%2000 copies/ml:ppv 50% , npv 96.6%humar a et altransplantation 19991 - spe

9、cificitysensitivityalberta 大學(xué)的cmv 感染防治指南高危人群的普遍預(yù)防性治療 纈更昔洛韋 :d+/r-, 不管移植器官類型肺, 心- 肺, 小腸d+/r- 6 m 和r+ 3 m中危人群的優(yōu)先治療方案:腎, 胰腺, 肝, 心d+/r+ (實驗室) -cmv-pcr 每周一次,2-12w應(yīng)用抗淋巴細(xì)胞抗體(ala )誘導(dǎo)或抗排異治療的d-/r+ 臨床普遍預(yù)防性治療后或cmv病治療后每周進(jìn)行一次cmv-pcr ,持續(xù)8 周優(yōu)先治療的cut-offs 值evaluation of impact of change to pcr and clinical algorithm

10、 - 2006如何確定普遍預(yù)防性治療后發(fā)生cmv病的高危人群?在危險最高的(d+/r- )肺移植受體中, 普遍性預(yù)防治療后3 個月仍有80%會發(fā)生cmv 感染;實體器官移植受體不管盡管進(jìn)行3 個月的預(yù)防性抗病毒治療,仍有 5-25% 會發(fā)生cmv 病.體液免疫?: 血清學(xué)轉(zhuǎn)換day 100 并不是cmv 病/病毒血癥的預(yù)測因子; 在移植后6個月時igg 陽性患者,移植后6-12 月時發(fā)生cmv 病的幾率在1.3%,而陰性者為10% p0.002cmv ul55 基因的基因型?:gb 基因多樣性和以下情況有一定相關(guān): 高病毒載量,cmv 病發(fā)病率, 排異的發(fā)生cmv 病處理治療更昔洛韋:5mg/

11、kg iv q12h ,持續(xù)到pcr/抗原血癥轉(zhuǎn)陰,癥狀緩解(14-21 天 ;+ -20-25% 復(fù)發(fā)率 危險因素: d /r , 侵襲器官,高病毒載量, 清除時間, 劑量/ 免疫抑制類型,移植器官類型誘導(dǎo)治療后,幾個注意點:復(fù)發(fā)風(fēng)險小可以到此為止系統(tǒng)進(jìn)行pcr/抗原血癥監(jiān)測第二次預(yù)防 ? 考慮到可能發(fā)生耐藥 耐更昔洛韋的cmv 感染機(jī)制 ? 突變ul97 ? 水平低, 無交叉耐藥ul54 ? 水平高, 具有交叉耐藥,西多弗韋 膦甲酸鈉實驗室診斷表型 ? 需一定時間和精力基因型? 快, 已知突變更敏感危險因素+ -高病毒載量, d /r , 持續(xù)應(yīng)用更昔洛韋, 更昔洛韋劑量低于治療劑量, 免

12、疫抑制程度, 器官類型 肺, 腎- 胰腺ebv & ptldebv 潛伏在b 細(xì)胞,可導(dǎo)致多克隆細(xì)胞增生。特異克隆的增生不良可以導(dǎo)致單克隆/ 多克隆增生,在免疫抑制情況下可進(jìn)一步進(jìn)展為ptld 。thorley-lawson da nejm 2004preiksaitis jk clin infect dis 2004實體器官移植受體發(fā)生ptld 的危險因素ebv 不配對d+/r-的原發(fā)感染受體, 由于細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞反應(yīng)延遲, 中和抗體缺乏, 發(fā)生早期ptld 移植后12個月內(nèi) 的風(fēng)險最高多臟器移植 心肺聯(lián)合移植 肺 心 肝 腎免疫抑制治療, 如: atg年齡其他病毒感染: cmv, hcv

13、來源于b細(xì)胞生發(fā)中心和后生發(fā)中心的ptld病例預(yù)后較來源與幼稚b細(xì)胞的更差ptld 病理學(xué)分類1. 早期損傷:ebv 陰性ptld刺激漿細(xì)胞增生類似感染后單核細(xì)胞增多癥移植后較晚才發(fā)生2. 多克隆ptld單克隆的機(jī)會更高3. 單克隆ptld 預(yù)后差?分類參照淋巴瘤分類b-cell neoplasms t-cell neoplasmsdiffuse large b-cell lymphoma peripheral t-cell lymphoma, immunoblastic, centroblastic, unspecified type usually large cellanaplastic

14、 anaplastic large cell lymphoma t or burkitt/burkitt-like lymphoma null cellplasma cell myeloma hepatosplenic gamma-delta t-cell plasmacytoma-like lesions lymphomamaltoma other e.g., t-nk4. hodgkin 淋巴瘤 hl 和hodgkin 淋巴瘤樣ptldjaffe et al. who classification of tumours 2001 iarc pressnalesnik ma et al. t

15、ransplant inf dis 2001病理學(xué)研究:ptld 分類細(xì)胞表型和譜系 基因序列分析或免疫組化測定譜系標(biāo)記克隆性是否感染ebv eber 原位雜交原癌基因或抑癌基因的不平衡或改變供體來源還是受體來源按照免疫標(biāo)記進(jìn)行治療cd20表達(dá) 利妥昔單抗 , ctl 的抗原表位 ebv病毒載量測定對ptld 預(yù)防和診斷的作用?總體而言:兒童實體器官移植受體的監(jiān)測研究顯示,高病毒載量是ptld 敏感但不特異的預(yù)測因子成人實體器官移植受體中, 高病毒載量特異性較高, 但缺乏敏感性注意: 即使是兒童患者,在移植后早期,也有低ebv 病毒載量甚至測不到病毒載量的ebv 相關(guān)ptld 病例報道普遍預(yù)防

16、方案: 抗病毒藥物還是免疫球蛋白?接受更昔洛韋和/ 或阿昔洛韋預(yù)防性治療的患者仍有發(fā)生ptld;更昔洛韋進(jìn)行預(yù)防治療的歷史對照或病例對照研究顯示,不管是移植后立即開始, 還是進(jìn)行淋巴細(xì)胞抗體治療時開始, 預(yù)防性抗病毒對降低ptld 發(fā)生率可能有一定好處;抗病毒藥物和免疫球蛋白比較并未顯示那種方案更優(yōu)越keay s et al. clin infect dis 1998davis cl et al. clin transplant 1995darenkov ia et al. transplantation 1997funch dp et al. am j transplant 2005gree

17、n m et al. am j transplant 2006humar a et al. transplantation 2006ptld 預(yù)防: alberta 的優(yōu)先治療方案d+/r (- 或年確認(rèn)高危人群齡小于18 月不能明確是否從母體得到抗體)其他研究:ebv 細(xì)胞特異纈更昔洛韋或更昔洛韋性t 淋巴細(xì)胞監(jiān)測能否提供預(yù)防14 周幫助進(jìn)行預(yù)測?ebv 病毒載量監(jiān)測:基線、移植后第四周到20 周,每周一次移植后6-12 月每月一次觸發(fā)點 ?ebv病毒載量并不一定可測ebv 病毒載量1000降低免疫抑制程度抗病毒治療繼續(xù)監(jiān)測病毒降低免疫抑制程度抗病毒治療對已診斷的ptld病例多學(xué)科結(jié)合處理感

18、染問題基于病毒載量進(jìn)行免疫抑制程度調(diào)節(jié)是否能影響ptld 的發(fā)生?圖3: kaplan-meier 曲線: 歷史對照和治療組發(fā)展為ptld的時間比16%, 5/30較 p 0.112%, 1/43lee tc et al am j transplant 2005ebv不配對實體器官移植受體臨床特征 n113group 1 group 2 surveillance n33 pre-surveillance n80平均年齡 sd yrs 15.5 18.3 23.3 22.2性別 n, %男性 21 63.6 52 65腎 12 23肝 12 31心 517肺 38心/ 腎 10腎/胰腺 01兒童 20 38成人 13 42ptld n, % 1 3.0* 11 13.8* p0.18doucette k. abstract wtc 2006bkv除了兒童,潛伏在供體器官的bkv 是重要來源