治療退行性疾病藥pdanda課件

1、治療退行性疾病藥pdanda1 第十三章第十三章 治療退行性疾治療退行性疾 病藥（病藥（PD and AD) 治療退行性疾病藥pdanda2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病：中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾?。褐敢唤M由慢性進行性中指一組由慢性進行性中 樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生疾病的總稱。樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生疾病的總稱。 帕金森病帕金森?。≒arkinsons disease，PD) 阿爾茨海默病阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease,AD) 亨廷頓病亨廷頓?。℉untington disease,HD) 肌萎縮側(cè)索硬化癥肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis

2、, ALS) 治療退行性疾病藥pdanda3 第一節(jié)第一節(jié) 抗帕金森病抗帕金森病 又稱震顫麻痹（又稱震顫麻痹（Parkinson disease,PD），是），是 神經(jīng)系統(tǒng)常見的慢性進行性退行性疾病。臨床主神經(jīng)系統(tǒng)常見的慢性進行性退行性疾病。臨床主 要癥狀為進行性運動徐緩、肌強直及震顫，刻板要癥狀為進行性運動徐緩、肌強直及震顫，刻板 面容，此外還有記憶障礙等癥狀。面容，此外還有記憶障礙等癥狀。 目前認為目前認為PD主要因黑質(zhì)紋狀體多巴胺變性使多主要因黑質(zhì)紋狀體多巴胺變性使多 巴胺缺乏所致，巴胺缺乏所致， 主要病變在黑質(zhì)主要病變在黑質(zhì)-紋狀體通路的多巴胺神經(jīng)元。紋狀體通路的多巴胺神經(jīng)元。 治療退

3、行性疾病藥pdanda4 這一通路上存在兩種神經(jīng)元這一通路上存在兩種神經(jīng)元 多巴胺神經(jīng)元：釋放多巴胺神經(jīng)元：釋放DA，對脊髓抑制，對脊髓抑制 膽堿能神經(jīng)元：釋放膽堿能神經(jīng)元：釋放Ach,對脊髓興奮對脊髓興奮 治療退行性疾病藥pdanda5 治療治療PD可通過兩條途徑可通過兩條途徑 補充腦內(nèi)補充腦內(nèi)DA的作用的作用 減弱腦內(nèi)減弱腦內(nèi)Ach的作的作 用用 治療退行性疾病藥pdanda6 治療治療PD的藥物的藥物 多巴胺的前體藥：左旋多巴多巴胺的前體藥：左旋多巴 左旋多巴增效劑：卡比多巴、芐絲肼左旋多巴增效劑：卡比多巴、芐絲肼 MAO-B抑制劑：司來吉蘭抑制劑：司來吉蘭 COMT抑制劑：硝替卡朋抑制

4、劑：硝替卡朋 多巴胺受體激動藥：溴隱亭、普拉克唑多巴胺受體激動藥：溴隱亭、普拉克唑 促多巴胺釋放藥：金剛烷胺促多巴胺釋放藥：金剛烷胺 中樞中樞M受體阻斷藥：苯海索受體阻斷藥：苯海索 神經(jīng)保護藥：抗氧化藥、抗凋亡、膠質(zhì)源性神經(jīng)保護藥：抗氧化藥、抗凋亡、膠質(zhì)源性 神經(jīng)生長因子、抗炎等神經(jīng)生長因子、抗炎等 治療退行性疾病藥pdanda7 左旋多巴（左旋多巴（Levdopa，L-dopa) n體內(nèi)過程體內(nèi)過程 口服吸收，絕大部分在腸粘模被脫羧成口服吸收，絕大部分在腸粘模被脫羧成DA，部分在，部分在 肝、心、腎脫羧。而肝、心、腎脫羧。而DA不易通過不易通過BBB，進入中，進入中 樞的量樞的量1%，外周大

5、量的，外周大量的DA可造成不良反應(yīng)?？稍斐刹涣挤磻?yīng)。 若合用外周脫羧酶抑制劑，可增加血和腦內(nèi)若合用外周脫羧酶抑制劑，可增加血和腦內(nèi)L-dopa 34倍，并減少不良反應(yīng)。倍，并減少不良反應(yīng)。 治療退行性疾病藥pdanda8 二二 藥理作用及應(yīng)用藥理作用及應(yīng)用 n抗抗PD L-dopa DA 補充腦內(nèi)補充腦內(nèi)DA n治療肝昏迷治療肝昏迷 偽遞質(zhì)學說，正常肝臟可解毒蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙偽遞質(zhì)學說，正常肝臟可解毒蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙 胺、酪胺，肝功能障礙時，血中苯乙胺、酪胺，胺、酪胺，肝功能障礙時，血中苯乙胺、酪胺， 進入中樞經(jīng)羥化酶生成偽遞質(zhì)。進入中樞經(jīng)羥化酶生成偽遞質(zhì)。 治療退行性疾病藥pdanda9

6、 三三 不良反應(yīng)不良反應(yīng) n胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng) 初期初期80%出現(xiàn)出現(xiàn) n心血管反應(yīng)心血管反應(yīng) 初期初期30%出現(xiàn)體位性低血壓出現(xiàn)體位性低血壓 n不自主異常運動不自主異常運動 為嚴重不良反應(yīng)為嚴重不良反應(yīng) 舞蹈癥、運動舞蹈癥、運動 過多、開過多、開-關(guān)現(xiàn)象（關(guān)現(xiàn)象（ON-OFF），突然多動不安），突然多動不安 （開），后又運動不能（關(guān)）（開），后又運動不能（關(guān)） n精神障礙精神障礙 失眠、焦慮、躁狂、抑郁等失眠、焦慮、躁狂、抑郁等 治療退行性疾病藥pdanda10 四四 藥物相互作用藥物相互作用 nVB6可增加脫羧酶的活性，增加外周副作用。可增加脫羧酶的活性，增加外周副作用。 n抗精神病藥與

7、抗精神病藥與L-dopa可產(chǎn)生對抗作用。可產(chǎn)生對抗作用。 治療退行性疾病藥pdanda11 左旋多巴增效劑：卡比多巴、芐絲肼左旋多巴增效劑：卡比多巴、芐絲肼 n為外周脫羧酶抑制劑，減少外周多巴胺過多對心為外周脫羧酶抑制劑，減少外周多巴胺過多對心 臟的毒性作用；臟的毒性作用； n能抑制能抑制L-DOPA在外周的脫羧作用，增加進入中在外周的脫羧作用，增加進入中 樞樞L-DOPA濃度而增強其中樞多巴胺含量；濃度而增強其中樞多巴胺含量； n降低降低L-DOPA用量用量3-4倍，為倍，為L-DOPA治療治療PD重要重要 輔助藥物。輔助藥物。 n與與L-DOPA劑量比例劑量比例1:4或或1:10（心寧美）

8、（心寧美） 治療退行性疾病藥pdanda12 治療退行性疾病藥pdanda13 中樞膽堿受體阻斷藥中樞膽堿受體阻斷藥安坦安坦（artane) n輕癥輕癥 治療退行性疾病藥pdanda14 第二節(jié)第二節(jié) 治療阿爾茨默病治療阿爾茨默病 發(fā)病率是退行性病變中最高。藥物治療為主。發(fā)病率是退行性病變中最高。藥物治療為主。 發(fā)病功能基礎(chǔ)：膽堿興奮傳遞障礙；發(fā)病功能基礎(chǔ)：膽堿興奮傳遞障礙； 藥物多為增加中樞膽堿能神經(jīng)功能藥物多為增加中樞膽堿能神經(jīng)功能 中樞膽堿酯酶抑制藥：中樞膽堿酯酶抑制藥：他克林，加蘭他敏，多萘哌齊他克林，加蘭他敏，多萘哌齊 治療退行性疾病藥pdanda15 其他治療其他治療AD藥物藥物

9、n谷氨酸受體拮抗劑：美金剛谷氨酸受體拮抗劑：美金剛 n神經(jīng)細胞生長因子增強劑：神經(jīng)細胞生長因子增強劑：AIT082 n代謝激活劑和神經(jīng)保護藥：吡硫醇、腦活素代謝激活劑和神經(jīng)保護藥：吡硫醇、腦活素 nM受體激動藥：米拉美林受體激動藥：米拉美林 治療退行性疾病藥pdanda16 多巴胺是一種重要的中樞神經(jīng)遞質(zhì)，多巴胺是一種重要的中樞神經(jīng)遞質(zhì)， 參與人體神經(jīng)精神調(diào)節(jié)活動。參與人體神經(jīng)精神調(diào)節(jié)活動。 四條神經(jīng)通路四條神經(jīng)通路 中腦皮質(zhì)通路中腦皮質(zhì)通路 黑質(zhì)紋狀體通路黑質(zhì)紋狀體通路 中腦邊緣通路中腦邊緣通路 結(jié)節(jié)漏斗通路結(jié)節(jié)漏斗通路 精神活動精神活動 錐體外系錐體外系 內(nèi)分泌內(nèi)分泌 治療退行性疾病藥pd

10、anda17 多巴胺神經(jīng)功能異常多巴胺神經(jīng)功能異常 亢進亢進精神失常精神失常 減弱減弱 帕金森病帕金森病 治療退行性疾病藥pdanda18 第十四章第十四章 抗精神失常藥抗精神失常藥 治療退行性疾病藥pdanda19 精神失常的常見類型精神失常的常見類型 精神分裂癥精神分裂癥 情感精神障礙情感精神障礙 抑郁癥抑郁癥 躁狂癥躁狂癥 神經(jīng)官能癥神經(jīng)官能癥 多巴胺假說：多巴胺功能增多巴胺假說：多巴胺功能增 強有關(guān)，如強有關(guān)，如DA合成和釋放增合成和釋放增 多，多，DA受體數(shù)目或親和力增受體數(shù)目或親和力增 加。加。 目前認為腦內(nèi)目前認為腦內(nèi)5-HT缺乏是共同的基礎(chǔ)，在缺乏是共同的基礎(chǔ)，在 此基礎(chǔ)上，此

11、基礎(chǔ)上，NA功能增加，功能增加， 躁狂，躁狂，NA 功能減弱，則抑郁。功能減弱，則抑郁。 治療退行性疾病藥pdanda20 抗精神失常藥抗精神失常藥 抗精神分裂癥藥抗精神分裂癥藥 吩噻嗪類：吩噻嗪類：氯丙嗪氯丙嗪 硫雜蒽類：泰爾登硫雜蒽類：泰爾登 丁酰苯類：氟哌啶醇丁酰苯類：氟哌啶醇 其他：舒必利、氯氮平其他：舒必利、氯氮平 抗躁狂癥藥抗躁狂癥藥 碳酸鋰碳酸鋰 抗抑郁癥藥抗抑郁癥藥丙咪嗪丙咪嗪 抗焦慮藥抗焦慮藥 苯二氮卓苯二氮卓 治療退行性疾病藥pdanda21 吩噻嗪類吩噻嗪類 二甲胺類：氯丙嗪二甲胺類：氯丙嗪 哌嗪類：奮乃靜、氟奮乃靜哌嗪類：奮乃靜、氟奮乃靜 哌啶類：硫利達嗪哌啶類：硫利達

12、嗪 第一節(jié)第一節(jié) 抗精神失常藥抗精神失常藥 治療退行性疾病藥pdanda22 氯丙嗪氯丙嗪 體體 內(nèi)內(nèi) 過過 程程 1.脂溶性高，口服易吸收，但易受脂溶性高，口服易吸收，但易受 劑型、胃內(nèi)容物的影響，肌注極易劑型、胃內(nèi)容物的影響，肌注極易 吸收。吸收。 2.與血漿蛋白結(jié)合率約與血漿蛋白結(jié)合率約90%， 3 可通過血腦屏障可通過血腦屏障 4.肝內(nèi)代謝，腎臟排泄肝內(nèi)代謝，腎臟排泄 治療退行性疾病藥pdanda23 藥理作用藥理作用 對對DA-R，-R，M-R有阻斷作用有阻斷作用 1、對、對CNS作用作用 （1）抗精神病作用）抗精神病作用 安定鎮(zhèn)靜安定鎮(zhèn)靜 可消除精神分裂癥患者的幻覺、行為障礙，可消

13、除精神分裂癥患者的幻覺、行為障礙， 恢復(fù)理智和生活能力?；謴?fù)理智和生活能力。 機制：阻斷中腦邊緣、中腦皮層通路上的機制：阻斷中腦邊緣、中腦皮層通路上的DA-R。 （2）鎮(zhèn)吐作用）鎮(zhèn)吐作用 對除暈動性外的嘔吐均有效。對除暈動性外的嘔吐均有效。 機制：小劑量（機制：小劑量（-）CTZ的的D2-R 大劑量（大劑量（-）嘔吐中樞的）嘔吐中樞的D2-R 治療退行性疾病藥pdanda24 藥理作用藥理作用 （3）對體溫的影響）對體溫的影響 對下丘腦有很強的抑制對下丘腦有很強的抑制 作用作用 （4）增強中樞抑制藥物）增強中樞抑制藥物 2 植物神經(jīng)系統(tǒng)植物神經(jīng)系統(tǒng) （-）-R 血管舒張血管舒張 BP （-）心

14、血管運動中樞）心血管運動中樞 靜脈給藥極易產(chǎn)生低血壓靜脈給藥極易產(chǎn)生低血壓 （-）M-R 口干、便秘口干、便秘 治療退行性疾病藥pdanda25 藥理作用藥理作用 3 對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響 （-）結(jié)節(jié)漏斗部通路的）結(jié)節(jié)漏斗部通路的DA-R （-）催乳素抑制激素分泌）催乳素抑制激素分泌 催乳激素釋放增多催乳激素釋放增多 （-）促性腺激素釋放激素的分泌）促性腺激素釋放激素的分泌 （-）排卵）排卵 （-）ACTH的分泌的分泌 輕度（輕度（-）促生長激素的分泌）促生長激素的分泌 治療退行性疾病藥pdanda26 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 1 治療各型精神分裂癥治療各型精神分裂癥 是國內(nèi)精神科醫(yī)

15、是國內(nèi)精神科醫(yī) 生治療精神分裂癥的首選藥生治療精神分裂癥的首選藥 2 治療暈動癥以外的各種嘔吐治療暈動癥以外的各種嘔吐 3 與異丙嗪、哌替啶配伍成與異丙嗪、哌替啶配伍成“冬眠合劑冬眠合劑” 用于人工冬眠療法用于人工冬眠療法 治療退行性疾病藥pdanda27 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 1 神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng) （1）錐體外系癥狀）錐體外系癥狀 A震顫麻痹震顫麻痹 B 靜坐不能靜坐不能C 急急 性肌張力障礙性肌張力障礙 D遲發(fā)性運動障礙遲發(fā)性運動障礙 前三因（前三因（-） D2- R，后一由于，后一由于DA敏化所致。抗膽堿藥反而使其加敏化所致?？鼓憠A藥反而使其加 重重 （2）誘發(fā)或加重驚厥與癲癇）誘發(fā)或加重驚

16、厥與癲癇 2 心血管反應(yīng)心血管反應(yīng) 體位性低血壓、低血壓休克體位性低血壓、低血壓休克 3 內(nèi)分泌內(nèi)分泌 乳腺增大、泌乳，月經(jīng)停止乳腺增大、泌乳，月經(jīng)停止 4 其它其它 治療退行性疾病藥pdanda28 硫雜蒽類硫雜蒽類 泰爾登泰爾登 特點：特點： 1 與氯丙嗪作用相似，其結(jié)構(gòu)與三環(huán)抗抑郁藥與氯丙嗪作用相似，其結(jié)構(gòu)與三環(huán)抗抑郁藥 相似故有較弱的抗抑郁作用。相似故有較弱的抗抑郁作用。 2 適用于伴焦慮或抑郁性的精神分裂癥適用于伴焦慮或抑郁性的精神分裂癥 治療退行性疾病藥pdanda29 丁酰苯類丁酰苯類 氟哌啶醇氟哌啶醇 氟哌利多氟哌利多 特點：特點： 1 結(jié)構(gòu)與氯丙嗪不同，作用相似結(jié)構(gòu)與氯丙嗪不

17、同，作用相似 2 抗精神病作用及錐體外系反應(yīng)均強抗精神病作用及錐體外系反應(yīng)均強 3 鎮(zhèn)靜、降壓作用弱鎮(zhèn)靜、降壓作用弱 4 因抗躁狂、幻覺、妄想作用顯著，常用于治療興因抗躁狂、幻覺、妄想作用顯著，常用于治療興 奮躁動、幻覺、妄想為主的精神分裂癥。奮躁動、幻覺、妄想為主的精神分裂癥。 治療退行性疾病藥pdanda30 其他類其他類 氯氮平氯氮平 特點：特點： 幾乎無錐體反應(yīng)幾乎無錐體反應(yīng) 原因原因：與其特異性拮抗中腦邊緣系統(tǒng)和中腦皮層系統(tǒng)的與其特異性拮抗中腦邊緣系統(tǒng)和中腦皮層系統(tǒng)的 D4D4亞型受體、對黑質(zhì)亞型受體、對黑質(zhì)- -紋狀體系統(tǒng)的紋狀體系統(tǒng)的D2D2和和D3D3亞型受體幾亞型受體幾 無親

18、和力有關(guān)無親和力有關(guān) ，且有較強的抗膽堿作用。，且有較強的抗膽堿作用。 治療退行性疾病藥pdanda31 第二節(jié)第二節(jié) 抗抑郁藥抗抑郁藥 n是主要用于治療情緒低落、抑郁消極的一類藥物。是主要用于治療情緒低落、抑郁消極的一類藥物。 抗抑郁藥的分類抗抑郁藥的分類 三環(huán)類抗抑郁藥：丙咪嗪等三環(huán)類抗抑郁藥：丙咪嗪等 單胺氧化酶抑制劑：嗎氯貝胺單胺氧化酶抑制劑：嗎氯貝胺 NA再攝取抑制劑：地昔帕明再攝取抑制劑：地昔帕明 選擇性選擇性5-HT再攝取抑制劑：氟西汀再攝取抑制劑：氟西汀 5-HT及及NA再攝取抑制劑：文拉法辛再攝取抑制劑：文拉法辛 治療退行性疾病藥pdanda32 三環(huán)類三環(huán)類 米帕明（米帕明（Imipramine，丙咪嗪，丙咪嗪) 體內(nèi)過程體內(nèi)過程 1 口服吸收較好，但個體差異較大口服吸收較好，但個體差異較大 2 肝內(nèi)代謝，代謝產(chǎn)物有效肝內(nèi)代謝，代謝產(chǎn)物有效 治療退行性疾病藥pdanda33 藥理作用和臨床應(yīng)用藥理作用和臨床應(yīng)用 1 抗抑郁抗抑郁 正常人：困倦、思維能力下降正常人：困倦、思維能力下降 情緒顯著增高，精神振奮情緒顯著增高，精神振奮 連續(xù)用連續(xù)用2-3W起效起效 機制機制 （-）神經(jīng)末梢對）神經(jīng)末梢對NA、5-HT再攝取再攝取 2 植物神經(jīng)系統(tǒng)植物神經(jīng)系統(tǒng) （-）M-R 口干、便秘口干、便秘 3 心血管系統(tǒng)心