兒童抗生素相關(guān)性腸炎的診治策略幻燈片

1、 抗抗 生生 素素 相相 Antibiotic Associated Diarrhea，簡(jiǎn)稱(chēng)簡(jiǎn)稱(chēng) AAD 應(yīng)用抗菌藥物后繼發(fā)的腹瀉應(yīng)用抗菌藥物后繼發(fā)的腹瀉 抗菌藥物相關(guān)性腹瀉或抗生素性腸炎抗菌藥物相關(guān)性腹瀉或抗生素性腸炎 抗抗 生生 素素 相相 臨床診斷 近期曾應(yīng)用或正在應(yīng)用抗生素，出現(xiàn)腹瀉， 可伴大便性狀改變?nèi)缢畼颖恪⒀?、粘液膿血?或見(jiàn)斑塊條索狀偽膜，可合并下列情況之一: 1.發(fā)熱38。 2.腹痛或腹部壓痛、反跳痛。 3.周?chē)准?xì)胞升高。 抗抗 生生 素素 相相 病原學(xué)診斷 臨床診斷基礎(chǔ)上，符合下述三條之一即可診斷。 1.大便涂片有菌群失調(diào)或培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)有意義的優(yōu)勢(shì)菌群。 2.如情況許可時(shí)

2、作纖維結(jié)腸鏡檢查見(jiàn)腸壁充血、水腫、出 血，或見(jiàn)到2mm-20mm灰黃(白)色斑塊偽膜。 3.細(xì)菌毒素測(cè)定證實(shí)。 說(shuō)明：1.急性腹瀉次數(shù)3次/24小時(shí)。2.應(yīng)排除慢性腸炎急性 發(fā)作或急性胃腸道感染及非感染性原因所致的腹瀉。 Antibiotic-associated diarrhea (3% to 30% of pts on antibiotics) CDAD (20% to 30% of A-AD) 兒兒 童童 A A 兒兒 科科 病病 房房 A A D 危危 險(xiǎn)險(xiǎn) 因因 素素 分分 - 1 9 2005年年1月月-2008年年1月月 因感染性疾病住院患兒因感染性疾病住院患兒 納入病例數(shù)納入病

3、例數(shù) 1924例例 年齡年齡1月月15歲歲 男男998，女，女926 危重危重296，普通，普通1628 兒兒 科科 病病 房房 A A D 危危 險(xiǎn)險(xiǎn) 因因 素素 分分 - 1 9 患病率：患病率：9.36%(180/1924) 危重患者危重患者 35.1%(104/296) 普通患者普通患者 4.70%(76/1628) 180例例AAD患者中患者中: 1月月6月月 68例例 (37.8%) 1歲歲 89例例 (49.4%) 3歲歲 15例例 (8.3%) 6歲歲 5例例 (2.8%) 15歲歲 3例例 (1.7%) 87.2% 兒兒 科科 病病 房房 A A D 危危 險(xiǎn)險(xiǎn) 因因 素素

4、分分 - 1 9 Turck et al. JPGN 2003; 37: 22-6 A A D 抗生素應(yīng)用史抗生素應(yīng)用史 發(fā)病可在抗菌藥物應(yīng)用發(fā)病可在抗菌藥物應(yīng)用410天出現(xiàn)癥狀天出現(xiàn)癥狀 13的患者在抗生素已經(jīng)停用，甚至停用的患者在抗生素已經(jīng)停用，甚至停用 12周后發(fā)病周后發(fā)病 腹瀉腹瀉 大便次數(shù)增多，大便性狀改變大便次數(shù)增多，大便性狀改變 導(dǎo)導(dǎo) 致致 A A 艱難梭菌（艱難梭菌（Clostridium Difficile) 金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌 克雷伯桿菌克雷伯桿菌 產(chǎn)氣莢膜桿菌產(chǎn)氣莢膜桿菌 白色念珠菌白色念珠菌 ？ C D 生生 革蘭氏染色陽(yáng)性芽孢桿菌革蘭氏染色陽(yáng)性芽孢桿菌 能運(yùn)

5、動(dòng)或不能運(yùn)動(dòng)，運(yùn)動(dòng)性菌株為周毛菌。能運(yùn)動(dòng)或不能運(yùn)動(dòng)，運(yùn)動(dòng)性菌株為周毛菌。 芽胞為卵圓形，位于菌體次極端芽胞為卵圓形，位于菌體次極端 在環(huán)境中廣泛存在在環(huán)境中廣泛存在 專(zhuān)性厭氧菌，常規(guī)的厭氧培養(yǎng)法不易生長(zhǎng)專(zhuān)性厭氧菌，常規(guī)的厭氧培養(yǎng)法不易生長(zhǎng) 生長(zhǎng)溫度生長(zhǎng)溫度2545，最適溫度，最適溫度3037 對(duì)氨芐西林、頭孢菌素、林可霉素、克林霉對(duì)氨芐西林、頭孢菌素、林可霉素、克林霉 素、紅霉素、四環(huán)素耐藥素、紅霉素、四環(huán)素耐藥 由艱難梭菌感染引起由艱難梭菌感染引起 占占AAD 20%-30% 導(dǎo)致結(jié)腸炎導(dǎo)致結(jié)腸炎 是醫(yī)院內(nèi)感染腹瀉的主要原因是醫(yī)院內(nèi)感染腹瀉的主要原因 嚴(yán)重者導(dǎo)致偽膜性腸炎和中毒性巨結(jié)腸嚴(yán)重者

6、導(dǎo)致偽膜性腸炎和中毒性巨結(jié)腸 McFarland, NEJM 1989; Bartlett, Clin Infect Dis 1992 幾幾 個(gè)個(gè) 名名 Antibiotic-associated diarrhea C. difficile is only one cause Clostridium difficile-associated diarrhea diarrhea + positive stool test Clostridium difficile colitis underlying pathologic process Pseudomembranous colitis end

7、oscopic demonstration of exudative lesions Toxic megacolon radiologic and surgical diagnosis A n n u a l C D A D r a t e s f o r h o s p i t a l N I S 1 9 8 7 2 0 0 1) 出出 院院 病病 人人 中中 發(fā)發(fā) Estimates of US hospital discharges with CDAD listed as any diagnosis 0 10 20 30 40 50 60 70 199619971998199920002

8、00120022003 Years Discharges per 100,000 McDonald, Emerg Infect Dis 2006 臨臨 床床 表表 現(xiàn)現(xiàn) 無(wú)癥狀攜帶者無(wú)癥狀攜帶者 腹瀉（輕腹瀉（輕中）中） 偽膜性腸炎偽膜性腸炎(結(jié)腸鏡檢查結(jié)腸鏡檢查) 中毒性巨結(jié)腸（放射影像學(xué)）中毒性巨結(jié)腸（放射影像學(xué)） 腸穿孔、腹膜炎腸穿孔、腹膜炎 敗血癥、中毒性腸麻痹敗血癥、中毒性腸麻痹 C D 新生兒新生兒1歲健康兒童：歲健康兒童：15%-70% 正常成人：正常成人：80% 抗生素應(yīng)用時(shí)抗生素應(yīng)用時(shí) （尤其是應(yīng)用（尤其是應(yīng)用4-5天）天） 20% 停用抗生素后停用抗生素后 多為多為4周內(nèi)，

9、最長(zhǎng)周內(nèi)，最長(zhǎng)12周周 醫(yī)醫(yī) 院院 內(nèi)內(nèi) 感感 染染 C D 胡云建. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào). 2008;30(5):618-621 長(zhǎng)期使用抗生素長(zhǎng)期使用抗生素 腸道正常菌群平衡被破壞 艱難梭菌過(guò)度生長(zhǎng) 毒素A（腸毒素） 毒素B（細(xì)胞毒素） Pathogenicity Locus tcdDtcdBtcdBtcdEtcdAtcdAtcdCcdtAcdtB Binary toxin Spigaglia P and Mastrantonio P. J Clin Microbiol. 2002 Sep;40(9):3470-5. MacCannell DR, et al. J Clin Microbi

10、ol 2006; 44: 2147- 52 C D 致致 腸毒素腸毒素: : toxin A (TcdA) 細(xì)胞毒素細(xì)胞毒素: toxin B (TcdB) Binary toxin (CDT) 編碼在不同基因編碼在不同基因: cdtA cdtB 阻斷肌動(dòng)蛋白合成而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，介導(dǎo)毒素與細(xì)胞結(jié)合阻斷肌動(dòng)蛋白合成而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，介導(dǎo)毒素與細(xì)胞結(jié)合 l對(duì)白細(xì)胞有趨化作用對(duì)白細(xì)胞有趨化作用 l腸壁炎癥腸壁炎癥 l滲出滲出 l出血出血 l壞死壞死 l動(dòng)物無(wú)顯著致病作用動(dòng)物無(wú)顯著致病作用 l是人類(lèi)的腸毒素是人類(lèi)的腸毒素 l直接破壞腸壁細(xì)胞直接破壞腸壁細(xì)胞 胡云建. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào). 2008;30

11、(5):618-621 長(zhǎng)期使用抗生素長(zhǎng)期使用抗生素 腸道正常菌群平衡被破壞 艱難梭菌過(guò)度生長(zhǎng) 毒素A（腸毒素） 毒素B（細(xì)胞毒素） 對(duì)白細(xì)胞有趨化作用，引起腸壁 炎癥、滲出、出血及壞死 直接破壞腸壁細(xì)胞， 導(dǎo)致偽膜形成 CDAD C D A C D A D 高毒力菌株高毒力菌株: 限制性?xún)?nèi)切酶分型：限制性?xún)?nèi)切酶分型：BI、PFGE分型：分型：NAPI、 PCR核糖體分型：核糖體分型：027、毒素分型：、毒素分型： (B1NAPI027毒素毒素型型) tcdC基因缺失，毒素基因缺失，毒素A A和毒素和毒素B B高表達(dá)，高表達(dá)， 產(chǎn)毒性增加產(chǎn)毒性增加1616、2323倍倍 Binary toxi

12、n 對(duì)氟喹酮高度耐藥對(duì)氟喹酮高度耐藥 Warny, Lancet 2005 C D A D 天天 毒素激活吞噬細(xì)胞毒素激活吞噬細(xì)胞 多形核白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞激活多形核白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞激活 NF-kB和有絲分裂原激活蛋白（和有絲分裂原激活蛋白（MAP）激酶信號(hào)）激酶信號(hào) 細(xì)胞因子（細(xì)胞因子（IL-8,IL-1） IL-8啟動(dòng)子啟動(dòng)子SNP與與CDAD癥狀相關(guān)癥狀相關(guān) 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：anti-CD18mAb對(duì)毒素介導(dǎo)黏膜損傷有對(duì)毒素介導(dǎo)黏膜損傷有 保護(hù)作用保護(hù)作用 C D A D: 適適 人群中人群中60%具有高水平血清具有高水平血清CD毒素毒素-IgG和結(jié)和結(jié) 腸抗腸抗CD毒素毒素-IgA

13、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示抗毒素免疫具有保護(hù)作用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示抗毒素免疫具有保護(hù)作用 機(jī)體免疫反應(yīng)是機(jī)體免疫反應(yīng)是CD感染臨床預(yù)后的關(guān)鍵因素感染臨床預(yù)后的關(guān)鍵因素 無(wú)無(wú) 癥癥 狀狀 攜攜 帶帶 者者 血血 清清 抗抗 Kyne,et al. NEMJ 2000,342:390 毒毒 素素 A 抗抗 體體 I g G Kyne,et al. Lancet 2001 C D A 本本 病病 可可 發(fā)發(fā) 生生 于于 任任 何何 年年 齡齡 特特 別別 在在 應(yīng)應(yīng) 用用 抗抗 生生 素素 過(guò)過(guò) 程程 中中 如如 果果 出出 現(xiàn)現(xiàn) 非非 特特 異異 性性 腹腹 瀉、瀉、 腹腹 脹、脹、 腹腹 痛、痛、 發(fā)發(fā) 熱、熱、

14、白白 細(xì)細(xì) 胞胞 升升 高高 等等 現(xiàn)現(xiàn) 象，象， 應(yīng)應(yīng) 高高 度度 懷懷 疑疑 C D A D 可可 能能 及及 時(shí)時(shí) 進(jìn)進(jìn) 行行 可可 明明 確確 診診 斷斷 糞糞 便便 細(xì)細(xì) 菌菌 培培 養(yǎng)，養(yǎng)， C. d i f f i c i l e 毒毒 素素 鑒鑒 定定 及及 結(jié)結(jié) 腸腸 鏡鏡 檢檢 查查 C D A D 內(nèi)鏡（偽膜性結(jié)腸炎）內(nèi)鏡（偽膜性結(jié)腸炎） 糞培養(yǎng)糞培養(yǎng)（CCFA） 細(xì)胞培養(yǎng)毒素試驗(yàn)細(xì)胞培養(yǎng)毒素試驗(yàn) 毒素測(cè)定毒素測(cè)定（EIA） 毒素基因檢測(cè)毒素基因檢測(cè) （PCR） TestSensitivity (%)Specificity (%) Endoscopy51100 Cultu

15、re89-10084-99 Cell culture cytotoxin test67-10085-100 EIA toxin test63-9975-100 C D A D C D A D 適適 用用 于于 中中 重重 度度 病病 人，人， 療療 程程 7 1 4 天，天， 2 4 天天 后后 癥癥 狀狀 可可 消消 失失 ， 療療 程程 7 1 4 天天 甲甲 硝硝 唑唑 C D A 復(fù)發(fā)率復(fù)發(fā)率 20% ( 5% to 66% ) 導(dǎo)致復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素導(dǎo)致復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素 既往復(fù)發(fā)次數(shù)既往復(fù)發(fā)次數(shù) 應(yīng)用額外的抗生素應(yīng)用額外的抗生素 一些特定菌株感染一些特定菌株感染 治療治療4 4周后毒素持續(xù)

16、陽(yáng)性周后毒素持續(xù)陽(yáng)性 復(fù)復(fù) 發(fā)發(fā) 性性 C D A D 的的 治治 療療 M o n C D A D 蒙脫石散稀釋液（1ml） 1：2 1：4 1：8 1：16 1：32 1：64 1：128 1：256 + 37孵化1h 離心取上清用ELISA 法對(duì)毒素進(jìn)行測(cè)定 含毒素的無(wú)菌 上清液（1ml） Weese JS, Cote NM, deGannes RV.Equine Vet J. 2003 Nov;35(7):638-41 1:2 1:4 1:8 1:16 1:32 1:64 1:128 1:256 對(duì)照組 稀釋度 0 1 2 3 4 5 ELISA反應(yīng)強(qiáng)度 Weese JS, Cote NM, deGannes RV.Equine Vet J. 2003 Nov;35(7):638-41 腸通透性試驗(yàn)（腸通透性試驗(yàn)（IPT）：）： 尿中乳果糖與甘露醇