Irisin與代謝性疾病

1、IrisinIrisin（鳶尾素）與代謝性疾?。S尾素）與代謝性疾病 第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院 內(nèi)分泌科內(nèi)分泌科脂肪組織脂肪組織（adipose tissue，AT） 主要由大量群集的脂肪細(xì)胞構(gòu)成，由疏松結(jié)締組主要由大量群集的脂肪細(xì)胞構(gòu)成，由疏松結(jié)締組織分隔成小葉。織分隔成小葉。 根據(jù)脂肪細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的不同，脂肪組織分為根據(jù)脂肪細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的不同，脂肪組織分為兩類：兩類：WATWAT、BATBAT。 按脂肪細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能不同分為2型： 棕色脂肪 白色脂肪 皮下脂肪-鴨梨型身材通常脂肪容易堆積在下半身，容易導(dǎo)致腰部以下的骨關(guān)節(jié)病變和皮膚病變。 內(nèi)臟脂肪-蘋果型身材 腹型肥胖腹

2、型肥胖脂肪堆積在內(nèi)臟及軀干中，尤以肚子最為明顯，最容易引起心血管方面的疾病，因?yàn)橹径逊e并包裹內(nèi)臟，易造成脂肪肝及膽結(jié)石等病變。白（黃）色脂肪組織（白（黃）色脂肪組織（WATWAT） 黃黃色（在哺乳動(dòng)物呈色（在哺乳動(dòng)物呈白白色），即通常說的脂肪組織。色），即通常說的脂肪組織。 它由大量它由大量單泡單泡脂肪細(xì)胞脂肪細(xì)胞集聚而成，細(xì)胞中央有集聚而成，細(xì)胞中央有一大脂一大脂滴滴，胞質(zhì)呈薄層，位于細(xì)胞周緣，包繞脂滴。在，胞質(zhì)呈薄層，位于細(xì)胞周緣，包繞脂滴。在HEHE切片上，切片上，脂滴被溶解成一大空泡。胞核扁圓形，被脂滴推擠到細(xì)胞脂滴被溶解成一大空泡。胞核扁圓形，被脂滴推擠到細(xì)胞一側(cè)，連同部分胞質(zhì)呈新

3、月形。一側(cè)，連同部分胞質(zhì)呈新月形。 黃色脂肪組織主要分布在皮下、網(wǎng)膜和系膜等處，約占成黃色脂肪組織主要分布在皮下、網(wǎng)膜和系膜等處，約占成人體重的人體重的1010 功能功能：是體內(nèi)：是體內(nèi)最大的貯能庫(kù)最大的貯能庫(kù)，參與能量代謝，并具有產(chǎn)，參與能量代謝，并具有產(chǎn)生熱量、維持體溫、緩沖保護(hù)和支持填充等作用。在一般生熱量、維持體溫、緩沖保護(hù)和支持填充等作用。在一般正常情況下，人體所消耗的能源物質(zhì)正常情況下，人體所消耗的能源物質(zhì)60%60%80%80%來自體內(nèi)的來自體內(nèi)的糖分，在短期糖分，在短期饑餓情況下饑餓情況下，則主要由體內(nèi)的，則主要由體內(nèi)的脂肪供能脂肪供能。 棕色脂肪組織（棕色脂肪組織（BATBA

4、T） 棕色棕色 其特點(diǎn)是組織中有豐富的毛細(xì)血管，脂肪細(xì)胞內(nèi)散在其特點(diǎn)是組織中有豐富的毛細(xì)血管，脂肪細(xì)胞內(nèi)散在許多許多小脂滴小脂滴，線粒體大而豐富，核圓形，位于細(xì)胞中央。這種，線粒體大而豐富，核圓形，位于細(xì)胞中央。這種脂肪細(xì)胞稱為脂肪細(xì)胞稱為多泡多泡脂肪細(xì)胞脂肪細(xì)胞。 棕色脂肪組織在棕色脂肪組織在成人極少或無成人極少或無，新生兒及冬眠動(dòng)物新生兒及冬眠動(dòng)物較多，在新生兒主要分布在肩胛間區(qū)、腋窩及頸后部等處。較多，在新生兒主要分布在肩胛間區(qū)、腋窩及頸后部等處。 主要功能是主要功能是：在：在寒冷寒冷的刺激下，棕色脂肪細(xì)胞內(nèi)的脂的刺激下，棕色脂肪細(xì)胞內(nèi)的脂類分解、氧化，類分解、氧化，散發(fā)大量熱能散發(fā)大量

5、熱能，有利于新生兒的抗寒和維，有利于新生兒的抗寒和維持冬眠動(dòng)物的體溫。而不轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)能。這一功能受交感持冬眠動(dòng)物的體溫。而不轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)能。這一功能受交感神經(jīng)調(diào)節(jié)。神經(jīng)調(diào)節(jié)。棕色脂肪組織的再認(rèn)識(shí)棕色脂肪組織的再認(rèn)識(shí) 棕色脂肪組織在成人極少或無，棕色脂肪組織在成人極少或無，過去過去一直認(rèn)為在一直認(rèn)為在成人無活性成人無活性 20042004年，年，TruongTruong用氟脫氧葡萄糖用氟脫氧葡萄糖- -正電子發(fā)射體層正電子發(fā)射體層攝影（攝影（FDG-PETFDG-PET），首次發(fā)現(xiàn)腫瘤和成人體內(nèi)存在），首次發(fā)現(xiàn)腫瘤和成人體內(nèi)存在著有著有活性的活性的BATBAT。通過使用通過使用PETPET掃描儀觀

6、察到亮的很小掃描儀觀察到亮的很小的區(qū)域，那些就是人體內(nèi)的棕色脂肪組織。它們非?；钴S的區(qū)域，那些就是人體內(nèi)的棕色脂肪組織。它們非?；钴S地消耗葡萄糖，以產(chǎn)生熱量，在地消耗葡萄糖，以產(chǎn)生熱量，在PETPET掃描儀上顯示是掃描儀上顯示是亮的亮的。 20082008年底年底ScienceScience雜志公布了該刊評(píng)出的雜志公布了該刊評(píng)出的20082008年度年度十大科學(xué)突破，其中一項(xiàng)十大科學(xué)突破，其中一項(xiàng)-棕色脂肪棕色脂肪 20122012年年 ADAADA年會(huì)上，班廷獎(jiǎng)年會(huì)上，班廷獎(jiǎng)-棕色脂肪研究棕色脂肪研究WATWAT與與BATBAT的對(duì)比的對(duì)比成分成分（脂滴）（脂滴）線粒體線粒體細(xì)胞色素細(xì)胞色素

7、血管血管特異性特異性的表達(dá)的表達(dá)基因基因功能功能受涼等刺受涼等刺激激WAT1個(gè)大的個(gè)大的很少很少無無儲(chǔ)存能量?jī)?chǔ)存能量分泌許多細(xì)胞分泌許多細(xì)胞因子因子無無BAT多個(gè)小多個(gè)小的的多多有有通過通過UCP等等產(chǎn)產(chǎn)熱熱耗能耗能增多增多2012 2012 班廷獎(jiǎng)班廷獎(jiǎng) 2012 2012 班廷獎(jiǎng)授與哈佛醫(yī)學(xué)院和波士頓班廷獎(jiǎng)授與哈佛醫(yī)學(xué)院和波士頓Dana-Dana-FarberFarber癌癥研究所的細(xì)胞生物學(xué)癌癥研究所的細(xì)胞生物學(xué)& &醫(yī)學(xué)教授醫(yī)學(xué)教授Bruce Bruce SpiegelmanSpiegelman博士博士，表彰他在脂肪調(diào)控方面的系列，表彰他在脂肪調(diào)控方面的系列研究研究 他以他以“脂肪生成

8、的轉(zhuǎn)錄控制代謝性疾病的新治脂肪生成的轉(zhuǎn)錄控制代謝性疾病的新治療療Transcriptional Control of Adipogenesis-Toward a New Generation of Therapeutics for Metabolic Disease”為題，作了精彩報(bào)告，為題，作了精彩報(bào)告，敘述了一敘述了一種新發(fā)現(xiàn)的糖代謝關(guān)鍵調(diào)節(jié)激素種新發(fā)現(xiàn)的糖代謝關(guān)鍵調(diào)節(jié)激素Irisin和和淺棕色脂肪組織（淺棕色脂肪組織（Beige fat cell）。）。脂肪組織調(diào)節(jié)因子 SpiegelmanSpiegelman博士的團(tuán)隊(duì)已發(fā)現(xiàn)多博士的團(tuán)隊(duì)已發(fā)現(xiàn)多種脂肪組織調(diào)節(jié)種脂肪組織調(diào)節(jié)因子因子，包括

9、，包括PRDM16PRDM16、PGC-1PGC-1、Fndc5Fndc5和和IrisinIrisin 等。等。 PRDM16PRDM16水平升高可使白色脂肪轉(zhuǎn)為淺棕色脂肪，可調(diào)控棕色脂肪細(xì)胞前身轉(zhuǎn)變?yōu)榧∪饨M織，也可使原始肌肉組織轉(zhuǎn)化為棕色脂肪。 PGC-1PGC-1: :在小鼠和人類，劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)PGC-1表達(dá)增加， 線粒體生物合成增加，氧化增強(qiáng)，血管形成增加，從而具有抗氧化應(yīng)激作用 。在組織培養(yǎng)中，PGC-1刺激葡萄糖的攝取和血管形成，并具有抗肌營(yíng)養(yǎng)不良和萎縮的效果。Fndc5Fndc5 新的研究提示，運(yùn)動(dòng)運(yùn)動(dòng)可產(chǎn)生一種分泌性蛋白質(zhì)分子分泌性蛋白質(zhì)分子Fndc5Fndc5，能提高具有燃燒能量

10、功能的淺棕色脂肪數(shù)量。 Fndc5基因mRNA序列在人與小鼠之間完全相同，它與胰島素之間有85%同源性，而與胰高血糖素之間有90%同源性。 肥胖小鼠接受帶有Fndc5基因的腺病毒轉(zhuǎn)染后，增加了葡萄糖耐量和能量的動(dòng)態(tài)平衡。 FNDC5在肌肉、心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)很豐富 FNDC5是運(yùn)動(dòng)和PGC-1誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)，被切割釋放出112個(gè)氨基酸的多肽-IrisinIrisin，IrisinIrisin Fndc5Fndc5能夠裂解釋放出具有能夠裂解釋放出具有112112個(gè)氨基酸的多肽，該研究小個(gè)氨基酸的多肽，該研究小組將其命名為新發(fā)現(xiàn)的激素組將其命名為新發(fā)現(xiàn)的激素IrisinIrisin，取名自，取名自希

11、臘彩虹希臘彩虹女神女神IrisIris。 IrisinIrisin在人類和小鼠中在人類和小鼠中100%100%同源同源 在組織培養(yǎng)中，在組織培養(yǎng)中，IrisinIrisin增加了增加了300%300%的細(xì)胞呼吸。對(duì)于肥胖的細(xì)胞呼吸。對(duì)于肥胖人群，人群，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練4 4周周后循環(huán)中后循環(huán)中IrisinIrisin增加增加40%60%40%60%。 SpiegelmanSpiegelman博士指出，博士指出，IrisinIrisin可致可致白色脂肪白色脂肪“棕色變棕色變”反反應(yīng)，應(yīng)，可優(yōu)先作用于可優(yōu)先作用于beigebeige細(xì)胞，細(xì)胞，減少代謝性疾病發(fā)生。減少代謝性疾病發(fā)生。 irisin

12、irisin可使胰島素水平下降，糖水平改善可使胰島素水平下降，糖水平改善。 IrisinIrisin可作用在其他組織，如腦、肝、心臟、骨骼肌等，可作用在其他組織，如腦、肝、心臟、骨骼肌等，從而對(duì)某些疾病治療中起作用。從而對(duì)某些疾病治療中起作用。 鳶(yun)尾素 ，英文名Irisin。 2012年1月發(fā)表在自然雜志發(fā)現(xiàn)一類棕色脂肪以及轉(zhuǎn)化脂肪類型的新激素。 研究者說：Iris是彩虹女神，又被稱作信使女神，于是我們將這種激素命名為“Irisin”（鳶尾素） 研究發(fā)現(xiàn):經(jīng)過鍛煉之后的肌肉會(huì)分泌一種叫PGC-1的蛋白，該蛋白調(diào)控的下游因子之一可以通過剪切和修飾形成鳶尾素。 鳶尾素可以作用于白色脂肪細(xì)

13、胞，誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)化為棕色脂肪細(xì)胞。而棕色脂肪組織在成人體內(nèi)的含量雖然少，其產(chǎn)熱效率卻極高，被激活的棕色脂肪組織通過快速消耗葡萄糖和脂防來發(fā)熱，當(dāng)它自身儲(chǔ)存的脂肪消耗殆盡，身體其他部位儲(chǔ)存的白色脂肪就成為新燃料，呈現(xiàn)出星火燎原之勢(shì)。 來源和分子結(jié)構(gòu)Irisin的前體為纖連蛋白型結(jié)構(gòu)域含有蛋白5(FNDC5)，經(jīng)過剪切和修飾后形成irisin。Irisin肽段主要來自FNDC5的N末端纖連蛋白 結(jié)構(gòu)域N.terminal fibronectinm(FNm)domain Irisin由112個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子質(zhì)量為12 000 。 機(jī)體分布FNDC5 mRNA主要表達(dá)于骨骼中，其他含肌肉較多的組織器

14、官如心臟、舌、直腸也表達(dá)較多。 此外，脂肪、大腦、卵巢、睪丸、食管、甲狀腺、腎臟、肝臟、肺臟等也有一定含量。血漿、腦脊液、唾液、乳汁等組織體液中可檢測(cè)到irisin 。 在成年人，F(xiàn)NDC5高度表達(dá)于肌肉及富含肌肉的心包和腸組織；中度表達(dá)于心臟；低度表達(dá)于腦、腎臟、肝臟、肺臟及脂肪組織 。由于骨骼肌中FNDC5基因表達(dá)量是脂肪組織的200倍，irisin仍然主要由骨骼肌合成分泌，而脂肪組織更多時(shí)候扮演的是靶組織的角色 。Huh JY，Panagiotou G，Mougios V，et a1FNDC5 and irisin inhumans：IPredictors of circulating

15、concentrations in seYum andplasma and IImRNA expression and circulating concentrationsin response to weight loss and exerciseJMetabolism，2012，61(12)：1725-1738DOI：101016jmetabo1201209002 irisin由骨骼肌合成分泌、通過血液循環(huán)到達(dá)白色脂肪細(xì)胞的循環(huán)，irisin能夠激發(fā)脂肪組織FNDC5 mRNA自身合成分泌irisin，后者會(huì)反饋促進(jìn)骨骼肌產(chǎn)生irisin釋放入血，形成“irisinirisin正反饋正反饋

16、”，疊加促進(jìn)白色脂肪棕色化的進(jìn)程 Moreno-Navarrete JM，Ortega F，Serrano M，et a1Irisin is expressedand produced by human muscle and adipose tissue in association with obesity andinsulin resistanceJJ Clin EndoerinolMetab，2013，98(4)：E769-E778DOI：101210jc20122749 受體Bostrm等推測(cè)irisin受體是一種細(xì)胞膜受體膜受體，受體被激活后將信號(hào)在胞內(nèi)傳遞到達(dá)線粒體UCP1，引起耗

17、能產(chǎn)熱。 Irisin在體內(nèi)可形成二聚體，而二聚體形式有利于irisin作為配體與其受體結(jié)合并激活受體。Irisin二聚體的發(fā)現(xiàn)表明存在 irisin受體的可能性很大 。 誘導(dǎo)因素:如運(yùn)動(dòng)、饑餓、寒冷、高溫、n-3脂肪酸等生理、物理、生化因素可引起FNDC5irisin表達(dá)及分泌增多。 某些病理因素如肥胖、胰島素抵抗等可導(dǎo)致FNDC5irisin分泌發(fā)生變化。 質(zhì)譜分析結(jié)果表明，F(xiàn)NDC5在切除N端信號(hào)肽后，在112號(hào)谷氨酸處被蛋白水解酶裂解，形成一段約110個(gè)氨基酸的多肽片段，即Irisin。 Irisin的序列在種屬間高度保守，人和小鼠的Irisin氨基酸序列完全相同 。Irisin與代謝

18、性疾病相關(guān)的生物學(xué)功能 1.1.介導(dǎo)白色脂肪細(xì)胞棕色化介導(dǎo)白色脂肪細(xì)胞棕色化 哺乳動(dòng)物體內(nèi)的脂肪組織主要分為白色脂肪組織和棕色脂肪組織，兩者的重要區(qū)別在于棕色脂肪細(xì)胞有較高含量的線粒體和UCP1、鋅指蛋白16(PR domain containing16，PRDM16，棕色脂肪基因標(biāo)志物)的高表達(dá)。 研究證實(shí)，含有較高棕色脂肪組織的小鼠表現(xiàn)出更低的血漿游離脂肪酸水平、更輕的體質(zhì)量、更高的胰島素敏感性，更能抵御糖尿病及其他代謝性疾病的發(fā)生 。 不同于貯存能量的白色脂肪組織，棕色脂肪組織能夠更快地根據(jù)體質(zhì)量增加量而提高機(jī)體能量消耗以對(duì)抗肥胖。Irisin介導(dǎo)白色脂肪細(xì)胞棕色化后，加快脂肪動(dòng)員、促進(jìn)

19、其燃燒，增加能量釋放、滿足人體運(yùn)動(dòng)帶來的能量負(fù)荷的同時(shí)減少體脂量，從而發(fā)揮減重作用； 更重要的是其促進(jìn)了葡萄糖吸收、脂肪酸合成，改善了糖脂代謝，并能提高棕色脂肪樣細(xì)胞占比，從而啟動(dòng)良性的代謝循環(huán)。 2.2.促進(jìn)脂肪組織耗能產(chǎn)熱促進(jìn)脂肪組織耗能產(chǎn)熱 促進(jìn)脂肪組織耗能產(chǎn)熱是irisin的主要功能之一。Irisin通過上調(diào)白色和棕色脂肪組織中UCP1mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)，增加氧增加氧耗和能耗，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)熱增加耗和能耗，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)熱增加。Irisin對(duì)UCP1的作用呈劑量一反應(yīng)關(guān)系。 體外研究發(fā)現(xiàn)FNDC5irisin可抑制脂肪細(xì)胞的分化，并可促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞分化和增長(zhǎng) 。 3.3.緩解胰島素抵抗緩解

20、胰島素抵抗 除了使白色脂肪細(xì)胞棕色化，促進(jìn)脂肪的燃燒和減少，在這個(gè)意義上減少胰島素抵抗外， irisin還可以通過其他多種途徑多種途徑來增加外周組織(脂肪、骨骼肌、肝臟組織)對(duì)胰島素的敏感性，以緩解尤其是飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗。 中等程度提高循環(huán)irisin水平也足以有效地增加能量消耗、改善飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗。 提高irisin水平可能改善肝臟脂肪變性、緩解肝臟的胰島素抵抗。過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)僅可誘導(dǎo)肝組織中成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21的表達(dá)，后者通過上調(diào)PGC-1蛋白水平，促進(jìn)肝內(nèi)脂肪酸的氧化、增加葡萄糖的攝取以及介導(dǎo)肝內(nèi)甘油三酯(IHTGIHTG)的清除。而irisin水平本

21、身與IHTG呈負(fù)相關(guān) 。Fisher FM，Kleiner S，Douris N，et a1FGF21 regulates PGClaand browning of white adipose tissuesin adaptive therrnogenesisJGenes Dev，2012，26(3)：271-281DOI：101101gad177857111 irisin水平的升高還能在一定程度上保護(hù)胰島B細(xì)胞功能。 MorenoNavarrete等發(fā)現(xiàn)，脂肪組FNDC5基因表達(dá)與腫瘤壞死因子呈負(fù)相關(guān)。鑒于，腫瘤壞死因子可增加人體和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵葝uB細(xì)胞凋亡，F(xiàn)NDC5表達(dá)后水解而得的iri

22、sin對(duì)胰島B細(xì)胞可能具有保護(hù)作用 。Wang C，Guan Y，Yang JCytokines in the progression of pancreatic Bcell dysfunctionJInt J Endocrinol，2010，2010：515136DOI：101 155201O515136 小結(jié)：小結(jié)：Irisin是一種調(diào)節(jié)糖脂代謝的新激素。它是由肌肉分泌的一種肌肉因子，其前體物質(zhì)為型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域5(FNDC5)。運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)骨骼肌表達(dá)過氧化物酶體增殖物激活受體y 輔助激活因子PGC1d，PGC1d誘導(dǎo)FNDC5表達(dá)，F(xiàn)NDC5斷裂形成分泌性肌肉因子Irisin，從而誘導(dǎo)白

23、色脂肪棕色化，導(dǎo)致能量消耗增多，體質(zhì)量減輕，改善糖耐量和胰島素抵抗。 IrisinIrisin有望成為糖尿病及肥胖癥的新一代治療靶有望成為糖尿病及肥胖癥的新一代治療靶點(diǎn)點(diǎn)IrisinIrisin與肥胖與肥胖外源性給予Irisin可顯著減輕高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠肥胖 在正常飲食BALBc小鼠及C57BIM6小鼠，靜脈注射含F(xiàn)NDC5全長(zhǎng)的腺病毒10 d后，發(fā)現(xiàn)皮下脂肪組織中解偶聯(lián)蛋白1(uncoupling protein 1，UCP1)的表達(dá)升高至13倍，免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示UCP1陽性細(xì)胞增多，脂肪細(xì)胞數(shù)量增加，但對(duì)體質(zhì)量沒有明顯作用。然而，在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖C57BL6小鼠，靜脈注射含F(xiàn)ND

24、C5全長(zhǎng)的腺病毒10d后，與對(duì)照組相比，小鼠白天及夜晚的能量消耗均顯著增加，體質(zhì)量顯著減輕 。上述實(shí)驗(yàn)提示，只有在肥胖狀態(tài)下給予外源只有在肥胖狀態(tài)下給予外源性性IrisinIrisin才具有減輕體質(zhì)量的效應(yīng)才具有減輕體質(zhì)量的效應(yīng)。 對(duì)人的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖者血中Irisin與體質(zhì)量指數(shù)、血糖等呈正相關(guān)，與年齡、胰島素、膽固醇等指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)。Huh JY，Panagiotou G，Mougios V，et a1FNDC5 and Irisin inhumans：IPredictors of circulating concentrations in selum andplasma and mRNA

25、expression and circulating concentrations inresponse to weight loss and exerciseJMetabolism，2012，61(12)：1725-1738楊梅麗 王宏濤中華內(nèi)分泌代謝雜志2015年5月第31卷第5期417Irisin與超重肥胖及相關(guān)代謝參數(shù)的研究 175名上海市4O60歲身體健康的人群。血清Irisin用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定。 結(jié)果超重肥胖者血Irisiu水平較正常體重者降低(PO05)。血Irisin水平與空腹血糖(r=0224，P005)、HbA (r=0281，P005)、總膽固醇(r=0203，PO0

26、5)、高密度脂蛋白膽固醇(r=0199，PO05)、低密度脂蛋白膽固醇(r=0195，P005)呈正相關(guān)，而與肌酐(r=一0184，PO05)呈負(fù)相關(guān)。 多元回歸分析顯示，Irisin水平與超重肥胖負(fù)相關(guān)(OR=0994，95 C09890998，P=0004)。 結(jié)論：超重肥胖者血Irisin水平較正常體重者偏低，且Irisin與超重肥胖呈負(fù)相關(guān)。irisin與非酒精性脂肪性肝病 非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）研究發(fā)現(xiàn)，與體重正常者相比，NAFLD患者和無NAFLD的肥胖者血清irisin水平明顯升高。 NAFLD患者及脂肪性肝炎患者血清irisin水平比脂肪變性者有升高趨勢(shì)， 而門脈炎性

27、反應(yīng)者血清irisin水平則明顯高于無門脈炎性反應(yīng)者。血清irisin水平可能與NAFLD炎性反應(yīng)及其程度有關(guān) 。IrisinIrisin與高血脂、代謝綜合征與高血脂、代謝綜合征 血脂紊亂 研究顯示，代謝綜合征患者血清irisin水平明顯升高，與升高的循環(huán)血甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇呈正相關(guān) 。 肥胖者經(jīng)8周低能量飲食降低體重后，隨著血甘油三酯水平的下降，血irisin水平也明顯下降 。 限制能量攝入8周使體重下降后，代謝綜合征患者血漿irisin水平的下降與總膽固醇、總膽固醇高密度脂蛋白-膽固醇比值、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白的下降均呈顯著相關(guān) 。irisin與動(dòng)脈粥樣硬化 外周血iri

28、sin水平升高與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。校正年齡、性別和體重指數(shù)后，irisin水平與體脂量、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度呈正相關(guān)。頸動(dòng)脈內(nèi)膜越厚，血irisin水平越高 高血壓研究顯示，代謝綜合征患者血irisin水平明顯升高，與收縮壓、舒張壓以及空腹血糖、甘油三酯、體重指數(shù)呈顯著正相關(guān)。.Irisin與多囊卵巢綜合征 研究表明研究表明IrisinIrisin可能為治療可能為治療PCOSPCOS患者提供新的方向患者提供新的方向 認(rèn)為Irisin 水平與IR密切相關(guān)，血清Irisin水平增加可能是IR引起的代償性反應(yīng)，以改善胰島素敏感性及相關(guān)糖脂代謝紊亂，經(jīng)二甲雙胍治療，IR 狀態(tài)改善后，Irisin 水平則

29、隨之降低。 Li等研究發(fā)現(xiàn)，高雄激素指數(shù)（FAI）的PCOS患者比低FAI的PCOS 患者Irisin 水平明顯較高（203.008360）g/L 與（174.506120）g/L，P0.05，且Irisin 水平與FAI呈正相關(guān)。 PCOS患者存在肥胖、IR、高雄激素血癥等一系列的代謝紊亂，是造成不孕的直接原因，也是糖尿病、心血管疾病發(fā)病的潛在因素。早期診斷，可以預(yù)防相關(guān)代謝疾病發(fā)生。 Irisin 是一種新的脂肪細(xì)胞因子，在PCOS患者體內(nèi)顯著增加，與PCOS患者的肥胖，胰島素抵抗，高雄激素血癥，糖尿病及心血管風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。 因此，認(rèn)為PCOS患者血清Irisin水平的升高是一種代償性的保

30、護(hù)機(jī)制，以減輕代謝紊亂及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。 其機(jī)制為Irisin 能通過促進(jìn)白色脂肪組織棕色化的作用，從而增加能量消耗，減輕體重改善IR，進(jìn)而減少糖尿病及相關(guān)心血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)楊梅麗楊梅麗 王宏濤中華內(nèi)分泌代謝雜志王宏濤中華內(nèi)分泌代謝雜志2015年年5月第月第31卷第卷第5期期4172型糖尿病患者血清Irisin水平及其與臨床代謝參數(shù)的相關(guān)性 選取2015年1-9月收治的T2DM患者96例作為T2DM 組，另選取同期健康志愿者60例作為對(duì)照組，比較兩組一般臨床資料、骨骼肌量、體脂肪量、體脂百分比（BFR）、實(shí)驗(yàn)室臨床代謝指標(biāo)，采用Pearson 相關(guān)分析探討血清Irisin 與各臨床代謝參數(shù)

31、的關(guān)系，多元線性回歸分析影響血清Irisin 的獨(dú)立相關(guān)因子。 結(jié)論：T2DM T2DM 患者血清患者血清Irisin Irisin 水平降低水平降低，WHR、HOMA-IR 是其獨(dú)立負(fù)影響因子，Irisin 可能參與了T2DM 糖脂代謝紊亂及組織器官損傷的發(fā)生發(fā)展過程。Irisin與2型糖尿?。═2DM) 檢測(cè)365例2型糖尿病患者循環(huán)血irisin水平，觀察到伴有慢性腎病的2型糖尿病患者血漿irisin水平明顯下降。相關(guān)分析顯示，腎病越嚴(yán)重，irisin水平下降越明顯。年齡越大，血壓越高，irisin水平越低。 伴有繼發(fā)性腎功能不全的2型糖尿病患者，血漿irisin水平與體重指數(shù)、體脂量、

32、體脂百分比和估計(jì)的腎小球?yàn)V過率呈正相關(guān) 。IrisinIrisin與妊娠期糖尿病（GDMGDM) KuzmickiKuzmicki等對(duì)妊娠晚期(孕2830周)孕婦(GDM (GDM 130例，健康孕婦140例，2組BMIBMI均超過24kgkg/m m2)的血清IrisinIrisin水平進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，GDMGDM患者較正常孕婦的血清IrisinIrisin水平低，而正常孕婦的血清IrisinIrisin水平與胰島素敏感性成正比，與胰島素和IRIR成反比。YukselYuksel等網(wǎng)認(rèn)為GDMGDM患者母血中的血清IrisinIrisin水平降低，而臍帶血中無差異。 Stengel等發(fā)現(xiàn)，在肥

33、胖合并胰島素抵抗的患者中，血漿irisin水平與空腹血糖無關(guān)，而與血漿胰島素水平、體脂率呈正相關(guān)。 另有一些研究發(fā)現(xiàn)，肥胖、T2DM患者骨骼肌、脂肪組織中FNDC5表達(dá)以及血液中irisin水平較健康人均明顯降低，如Choi等對(duì)糖耐量正常與初發(fā)T2DM患者血液中的irisin及多種代謝指標(biāo)進(jìn)行Logtic回歸分析后發(fā)現(xiàn)，irisin與T2DM呈負(fù)相關(guān). 這提示，irisin參與了血糖的調(diào)節(jié)，增加irisin水平可能會(huì)預(yù)防肥胖、T2DM的發(fā)生；而與體脂率呈正相關(guān)的irisin水平的增加可能是作為一種保護(hù)性因素，代償在肥胖人群中紊亂的脂代謝過程。但仍不能確定在不同程度的肥胖、胰島素抵抗階段或不同時(shí)

34、期的糖尿病病程中內(nèi)源性irisin的變化。潘玲玲，張惠杰，陳政，等血清潘玲玲，張惠杰，陳政，等血清irisin水平與腹型肥胖成人體水平與腹型肥胖成人體脂率相關(guān)脂率相關(guān)J中華糖尿病雜志，中華糖尿病雜志，2013，5(8)：472-476DOI：103760cmaiissn1674-5809201308005 低骨量女性血清irisin水平與年齡、血清甲狀旁腺激素和肌酐水平呈負(fù)相關(guān)， Irisin與疾病關(guān)系的研究已取得一定成果，今后實(shí)驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)和實(shí)施應(yīng)充分考慮irisin作為代謝性激素的特點(diǎn)，如溫度敏感性、應(yīng)激性、適應(yīng)性、代償性、失代償性等，盡可能避免環(huán)境溫度、受試者饑餓程度和藥物服用、采樣時(shí)間

35、、樣品保存時(shí)間、irisin抗體質(zhì)量、測(cè)定時(shí)間等因素的影響Irisin在代謝性疾病方面的運(yùn)用前景和瓶頸 1.Irisin1.Irisin有望成為預(yù)防治療代謝性疾病的新靶點(diǎn)有望成為預(yù)防治療代謝性疾病的新靶點(diǎn) 肥胖的關(guān)鍵即為白色脂肪組織比例增多；而導(dǎo)致T2DM發(fā)生、發(fā)展的主要因素即為胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞功能受損。Irisin能夠介導(dǎo)白色脂肪細(xì)胞棕色化，提高棕色脂肪(樣)細(xì)胞占比，強(qiáng)化致熱效應(yīng)、減少體質(zhì)量，并通過多種途徑增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性，對(duì)胰島B細(xì)胞也具有一定程度的保護(hù)作用。從生理功能上分析，irisin具有成為預(yù)防或治療代謝性疾病新靶點(diǎn)的可行性。 2.運(yùn)動(dòng)療法和“運(yùn)動(dòng)抵抗”問題 規(guī)律

36、、適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)是預(yù)防和管理肥胖、T2DM等的關(guān)鍵所在。 規(guī)律的體育鍛煉有助于平衡血糖、血脂代謝，預(yù)防、延緩代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展，調(diào)節(jié)血壓、改善心血管事件結(jié)局，提高生活質(zhì)量。 Bostrm等發(fā)現(xiàn)，正常情況下，運(yùn)動(dòng)可誘導(dǎo)骨骼肌表達(dá)PGC-1a，刺激FNDC5的生成、增加血漿irisin水平65；進(jìn)行l(wèi)0周耐力性訓(xùn)練后的健康成人，相比不運(yùn)動(dòng)者，其irisin水平增加了2倍 而有研究表明，能量限制(calorie restriction)療法有助于改善胰島素抵抗、降低大鼠脂肪含量，但并不伴有irisin水平的顯著提高， 從而提示運(yùn)動(dòng)運(yùn)動(dòng)可能是irisin改善代謝的唯一途徑 。Sharm a NCast

37、orena CM，Cartee GDGreater insulin sensitivityin Calorie restricted rats occurs with unaltered circulating levels ofseveral important myokines and cytokinesJ Nutr Metab(Lond)，2012，9(1)：90DOI：1011861743-7075-9-90 盡管irisin能夠介導(dǎo)白色脂肪棕色化、顯著改善糖脂代謝，仍然有部分人群無法在這個(gè)層面上從仍然有部分人群無法在這個(gè)層面上從運(yùn)動(dòng)獲益。運(yùn)動(dòng)獲益。Hernandez-Alvarez等

38、發(fā)現(xiàn)T2DM患者存在“運(yùn)動(dòng)抵抗運(yùn)動(dòng)抵抗”現(xiàn)象：運(yùn)動(dòng)后并不能誘導(dǎo)骨骼肌PGC-1a表達(dá)、提高血漿irisin水平。造成該現(xiàn)象的原因可能是Myostatin-AMPKPGC-1a僅-FNDC5-PPAR-ifisin-UCP1通路異常。 “運(yùn)動(dòng)抵抗”可能是導(dǎo)致肥胖、T2DM患者irisin平均水平偏低的主要原因。而irisin減少本身進(jìn)一步延緩白色脂肪棕色化及胰島素抵抗的解除，可能還會(huì)加重“運(yùn)動(dòng)抵抗”的程度，形成惡性循環(huán)。HemdndezAlvarez MIThabit HBurns N，et a1Subjects withearlyonset type 2 diab etes show defe

39、ctive activation of the skeletal muscle PGC-1alphaMitofusin-2 regulatory pathway in response to physical activityJDiabetes Care，2010，33(3)：645-651D0I：102337dc091305 3.外源性irisin替代技術(shù)有待開發(fā) 如果患者是因?yàn)榛蛲蛔兌鴮?dǎo)致“運(yùn)動(dòng)抵抗”并造成代謝性疾病患病風(fēng)險(xiǎn)和控制難度的增加，除了設(shè)計(jì)針對(duì)基因的靶向治療之外，通過生物技術(shù)開發(fā)具有生物活性的irisin進(jìn)行外源性替代外源性替代也是醫(yī)學(xué)研究值得努力的一個(gè)方向。 作為FNDC5表

40、達(dá)后被剪切、分泌的部分，irisin的序列在所有已經(jīng)測(cè)序的哺乳類動(dòng)物種類中高度保守。相比小鼠和人胰島素、胰高血糖素和瘦素的同源性分別僅為85 、90和83 ，irisin 100 同源 。這意味著外源性生產(chǎn)、替代、發(fā)揮生理功能的可能性 Irisin完整的屬性，如血漿中的存在形式、半衰期，生物學(xué)功能、病理生理及其表達(dá)調(diào)控，受體的分布、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及作用機(jī)制、影響因素等都有待進(jìn)一步研究以了解、證實(shí)。 目前關(guān)于外源性irisin替代的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)仍止步于止步于通過靜脈注射導(dǎo)入FNDC5基因的腺病毒，使小鼠體內(nèi)表達(dá)irisin并發(fā)揮作用，尚未有研究證明直接外源性皮下注射的irisinfl使體內(nèi)的白色脂肪組織發(fā)

41、生棕色化轉(zhuǎn)變。而且給予正常飲食小鼠外源性irisin對(duì)其體重并無明顯作用，提示外源性irisin可能只有在肥胖狀態(tài)下肥胖狀態(tài)下才能發(fā)揮減輕體重的作用，或者只能緩解飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗；也說明了irisin并不是完全通過降低體重來達(dá)到緩解胰島素抵抗的目的。 而在將皮下注射皮下注射irisin運(yùn)用于臨床治療或預(yù)防預(yù)防T2DM等代謝性疾病前，調(diào)試出安全范圍內(nèi)最優(yōu)白色脂肪棕色化轉(zhuǎn)變率的注射方案注射方案也是一項(xiàng)無法回避的任務(wù)。展展 望望 肌肉因子irisin的發(fā)現(xiàn)在一定程度上解釋了運(yùn)動(dòng)的“減肥減肥”機(jī)制。而因其能夠增加能量消耗、降低體質(zhì)量、改善胰島素敏感性、穩(wěn)定糖脂代謝， 醫(yī)學(xué)工作者更多地期待于它能夠?yàn)榘邢蛑委?，甚至預(yù)防肥胖、糖尿病等代謝性疾病提供新的解決思路和治療方案，例如發(fā)展為類似胰島素的外源性irisin皮下注射來誘導(dǎo)皮下脂肪棕色化，從而起到防治肥胖、抗胰島素抵抗的作用。防治肥胖、抗胰島素抵抗的作用。 另外，從某一角